Bài 4 - Hóa Dược 1 - Kháng Sinh Cấu Trúc Peptid

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

KHÁNG SINH CẤU TRÚC

PEPTID

TỔNG QUAN

• Cơ chế tác động khác nhau

• Phổ kháng khuẩn hẹp, diệt khuẩn mạnh

→ VK khó đề kháng với KS nhóm này

• Cấu tạo: phần phụ là acid béo

→ thuốc khó chuyển hóa, khó hấp thu qua đường uống

• Dược động học:

– Tan tốt trong nước , độc tính cao trên thận

– Kém bền trong dd, nhiệt độ, ánh sáng, pH nên hay dùng thuốc dạng

muối

• Các loại peptid thông dụng:

+ Tác động trên thành TB: G+ đề kháng

+ Tác động trên màng TB: G- đề kháng.

PEPTID TÁC DỤNG TRÊN THÀNH TB

• Trị tốt trên gram (+) kháng methicilin (MRSA)

(S aureus , Clostridium difficile )

PEPTID TÁC DỤNG TRÊN MÀNG

TẾ BÀO CHẤT

• Được xếp vào nhóm lipopeptid

• Cấu tạo bởi một chuỗi peptid liên kết với lipid

• Bacitracin là hỗn hợp 1 số

kháng sinh kháng khuẩn

• Cấu trúc hexapeptide có 1

nhóm thiazolidin thu được từ

sự lên men B licheniformis

CH3R H

L -Leu- D -Glu-Y- L -Lys- D -Orm-X- D -Phe O

L -Asn- D -Asp- L- His

Bacitracin A Bacitracin B1Bacitracin B2Bacitracin B3

CH3

CH3

Phản ứng amino acid với ninhydrin

BACITRACIN

• Phổ: cầu khuẩn G+ ( cả Treponeme pallidum)

• DĐH: hấp thu kém, T 1/2 ngắn, Độc tính trên thần kinh cao.

→ dùng tại chỗ: mắt, miệng , tai mũi họng (dạng thuốc

mỡ, dịch pha trong NaCl bơm)

• Cơ chế tác động

– Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp thành vi khuẩn

– Do ức chế sinh tổng hợp peptidoglycan ở giai đoạn sau

(dephosphoryl hóa)

– Làm rối loạn chức năng thấm qua màng sinh chất của tế bào

vi khuẩn

BACITRACIN

Vancomycin là một phức hợp glycopeptid 3 vòng kết hợp

với 1 phân tử đường disaccharid

VANCOMYCIN

Vancomycin có được sự quan tâm đặc biệt như vậy là do cácyếu tố sau:

• Có sự tiến bộ trong trị liệu những nhiễm trùng mắc phảitrong bệnh viện do cầu khuẩn gram dương

• Sự xuất hiện cầu khuẩn gram dương đề kháng với nhữngkháng sinh đầu bảng trong điều trị tụ cầu

• Sự cải thiện tiến trình tinh khiết hóa của vancomycin vànhững kiến thức về dược động học làm cho những khángsinh này sử dụng dễ dàng hơn

VANCOMYCIN

• Một heptapeptide thẳng.

• 5 acid amin ở vị trí 2, 4, 5,

6, 7 chứa vòng thơm;

• 2 acid amin 1 và 3 là acid

amin béo: N-methyl leucin

và acid amino aspartic;

• Một disaccarid

• Ở vị trí 4 được thành từ 1

phân tử glucose và 1 phân

tử vancosamin.

• Hoạt tính chủ yếu ở phân

peptid của phân tử

• Đường vancosamin can

thiệp vào sự kết hợp với

receptor.

VANCOMYCIN – CẤU TRÚC

• Liên quan cấu trúc và

VANCOMYCIN – CƠ CHẾ TĐ

• Vancomycin có 3 cơ chế tác động riêng biệt, điềunày làm cho thuốc có một tác dụng bảo vệ đối vớiviệc phát triển sự đề kháng.

• Ưùc chế sự tổng hợp thành vi khuẩn gram dương

• Gia tăng tính thấm của màng tế bào

• Ưùc chế sự tổng hợp của acid ribonucleic

• Kết quả là vancomycin có tác động diệt khuẩn

Vancomycin kết hợp rất chặt với phân tử acyl-D-alanyl-D-alanin, trạm cuối của đơn vị cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn, do đó làm cho tế

bào bị ly giải.

VANCOMYCIN – CƠ CHẾ TĐ

• Dược động học:

– uống hấp thu kém

– trị viêm ruột do Staphyloccus,

– viêm kết tràng màng giả do C.difficile

– IV: vào dịch màng trong tim , vào dịch màng não và mô xương chọn lọc

– IM: gây hoại tử

• Tác dụng phụ

– phổ biến gây viêm tĩnh mạch

– tăng độc tính trên tai, thận khi phối hợp cùng aminosid

VANCOMYCIN

• Nhiễm trùng nặng do Streptococcus aureus hoặc

Streptococcus coagulase negative kháng methicillin

• Nhiễm trùng Streptococcus nặng ở những bệnh nhân dịứng với beta lactamin (viêm màng trong tim)

• Nhiễm trùng những mầm gram dương đa đề kháng khác

• Viêm ruột do Clostridium difficile

• Dự phòng viêm màng trong tim do vi khuẩn ở nhữngbệnh nhân dị ứng với beta lactamin hoặc ngăn ngừanhiễm trùng ở bệnh nhân bị ung thư

VANCOMYCIN – CHỈ ĐỊNH

Cấu trúc:

• Phức hợp của nhiều phân tử lipoglycopeptide gồm 5 phân tử chính

• Có 1 cấu trúc chung heptapeptide

• Khung heptapeptide mang 3 đường

• Nhánh bên của acyl-glucosamin là một acid béo cấu tạo 9-11 C

TEICOPLANIN

• Liên quan cấu trúc-tác động

• Clor gắn trên aglycol quan trọng của tác dụng khángkhuẩn

• Nhóm diphenyl ether đóng góp vào hoạt tính khángkhuẩn

• Phổ kháng khuẩn

• Phổ kháng khuẩn tương tựï vancomycin

• Diệt khuẩn đối với đa số VK gram dương

Staphylococcus Trụ khuẩn đối với Enterococcus, và

các Listeria

• Kết hợp với aminosides, imipenem và fosfomycin,

teicoplanin thể hiện tác động đồng vận in vitro trên

Staphylococcus hoặc trên Streptococcus.

TEICOPLANIN

• Về mặt sử dụng, teicoplanin có ưu điểm hơn vancomycin

• Thời gian bán hủy dài hơn;

• Hấp thu tốt hơn trong mô mềm, đặc biệt là xương;

• Có thể dùng đường tiêm bắp;

• Độc tính tai và thận kém

• Dùng trong trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương vàmô mềm, nhiễm trùng do thẩm phân màng bụng

• Dự phòng, đặc biệt trước khi phẫu thuật tim hay chỉnhhình, phòng ngừa nhiễm trùng do viêm màng trong tim ởbệnh nhân có nguy cơ

TEICOPLANIN – CHỈ ĐỊNH

PEPTID TÁC DỤNG LÊN MÀNG TẾ BÀO CHẤT

Polymycin B sulfat

Colistin

POLYMYCIN

Tính chất lý hóa

• Các polymixin sulfat (B và E) là những muối do proton

hóa 5 nhóm amin L-Dab  chất tẩy rửa cation  độc tínhcao

• Vị đắng, háo ẩm và bền ở tình trạng khô

• Vài ion hóa trị 2 (Co, Mg, Mn, Ca), acid mạnh, base mạnhbất hoạt sulfat polymixin B

• Colistin bền trong dung dịch có pH từ 5,5-8 và polymixin

B bền ở pH trung tính

• Có sự tương kỵ trong dung dịch với nhiều kháng sinh nhưbeta lactam, chloramphenicol, novobiocin, kanamycin….vàvới những thuốc khác như: cyanocobalamin, heparin,

prednison, phenobarbital…

POLYMYCIN

Hoạt tính kháng khuẩn

• Tất cả các polymixin có cùng phổ kháng khuẩn gram âm

nhưng hoạt tính thì khác nhau

dương

• Tác động trên Enterobacterie như: E coli, Klebsiella

pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp, Shigella spp,

nhưng không hoạt tính trên Proteus spp, và Serratia

marcescen.

• Hoạt tính tốt trên P aeruginosae, Acinetobacter, H

influenzae, nhưng bị bất hoạt trên Neisseria… cũng như bị Bacteroides fragilis đề kháng.

• Polymixin B là phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất

POLYMYCIN

POLYMYCIN – CƠ CHẾ TĐ

Cơ chế tác động

• Các polymyxin kết hợp với phospholipid của màng bàotương của vi khuẩn

 làm rối loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein củamàng bào tương: thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng

 các thành phần tế bào thoát ra ngoài và vi khuẩn

bị tiêu diệt

• Các polymycin là những chất diệt khuẩn

POLYMYCIN

Dược động học

• Không hấp thu qua ruột

• Thuốc có thể xâm nhập vào một số mô của cơ thể: thận, tim, não, gan và cơ, nhưng không vào được dịch não tủy

• Thời gian bán thải khoảng 6 giờ, nhưng có thể thay đổiđáng kể Khi thời gian bán thải kéo dài hơn,thuốc tích lũyvà dẫn đến gây độc

• Thải trừ qua thận dưới dạng có hoạt tính Khoảng 60 % liều uống có thể tìm thấy trong nước tiểu Khi suy thận

nên giảm liều dùng

POLYMYCIN

• Chỉ dùng khi các thuốc khác không có hiệu quả.

• Viêâm màng não do P aeruginosa và H influenzae,

• Nhiễm trùng máu do P aeruginosa, E aerogenes,

Klebsiella pneumoniae,

• Nhiễm trùng đường tiểu nặng do P aeruginosa

• Phòng và trị nhiễm trùng mắt do nhiễm P aeruginosa,

trong các nhiễm trùng tại chỗ (kết hợp với neomycin,

gramicidin và bacitracin)

• Colistin uống trong điều trị nhiễm trùng đường ruột

• Polymycin B có độc tính cao hơn colistin nên dùng tại chỗ

POLYMYCIN – CHỈ ĐỊNH

• Tác dụng phụ thường gặp là viêm thận ống - mô kẽ (biểuhiện tiểu ra albumin, hồng cầu, bạch cầu), tình trạng viêmthận sẽ mất đi khi ngừng thuốc kịp thời.

• Các tai biến thần kinh có thể xuất hiện khi dùng thuốc quáliều hoặc ở người suy thận do sự tích tụ thuốc

• Các triệu chứng thường gặp như tê đầu chi, tê vùng quanhmiệng, chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tri giác, nhược cơ

toàn thân kèm theo mất phản xạ gân xương, nặng có thểngưng hô hấp

POLYMYCIN - TDP