Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) (MDS: Myelodysplastic syndrome) là một nhóm rối loạn huyết học không đồng nhất của tế bào gốc tạo máu được phân loại bệnh máu mạn tính tiền ung thư theo WHO 2008 . Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc HCRLST là 3-4 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm; bệnh tăng dần theo tuổi, ở độ tuổi 70 tỉ lệ sẽ là 30 trường hợp trên 100.000 dân 1 2 . Tại Việt Nam theo thông kê của Viện Huyết học truyền máu Trung ương tỉ lệ mắc 4,5% và đứng thứ 6 trong tổng số các bệnh về máu . HCRLST đặc trưng bởi tình trạng giảm tế bào máu ngoại vi, trong khi đó tủy xương lại tăng sinh tế bào, điều đó chứng minh quá trình sinh máu tại tủy xương không hiệu quả gây giảm số lượng và chất lượng tế bào máu ngoại vi và một phần ba trong số đó có nguy cơ chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy. Thời gian sống của các bệnh nhân HCRLST rất khác nhau tùy thuộc vào thể bệnh, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình từ dưới 6 tháng đến 5 năm 2 . Với sự phát triển của phương pháp giải trình tự thế hệ mới, những nghiên cứu giải trình tự gen ở bệnh nhân HCRLST đã xác định được khoảng hơn 40 gen liên quan và đột biến gen xảy ra ở trên 80% bệnh nhân. Trong HCRLST các đột biến xảy ra ở các gen tham gia những con đường khác nhau như: methyl hóa, điều chỉnh histone, dịch mã, phiên mã, truyền tín hiệu, sửa chữa DNA và nhóm phức hợp 3 4–7 . Các đột biến di truyền đã giúp cho chúng ta có hiểu biết rõ ràng hơn về cơ chế sinh bệnh của HCRLST. Các tổn thương di truyền phân tử là cơ sở điều chỉnh cách tiếp cận cho chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh tốt hơn và đóng vai trò bổ sung quan trọng cho các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trong nghiên cứu. Cho đến nay, việc tính điểm tiên lượng đã được phát triển giúp phân tầng chính xác của các bệnh nhân HCRLST và từ đó đưa ra những lựa chọn điều trị hợp lý. HCRLST là một trong những nhóm bệnh ác tính gặp khó khăn nhất trong điều trị. Trong lịch sử, đã có nhiều phương pháp điều trị nhưng không đạt được hiệu quả mong đợi. Việc lựa 8,9chọn phác đồ điều trị dựa trên các thể bệnh. Ví dụ cytarabin điều trị RAEB1, hoặc điều trị RAEB2 như điều trị lơ xê mi cấp, tuy nhiên đều không có hiệu quả cao. Hiện nay, đã có sự đồng thuận giữa NCCN trong điều trị HCRLST dựa trên cơ sở phân nhóm nguy cơ IPSS-R. Đối với nhóm nguy cơ thấp và rất thấp lựa chọn điều trị là điều trị hỗ trợ, trong khi đó nhóm nguy cơ cao và rất cao là bằng các thuốc giảm methyl hóa DNA (như Azacitidine, Decitabine), hoặc hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc. Nhóm nguy cơ trung gian dựa vào tình trạng lâm sàng và các yếu tố nguy cơ có thể phân loại vào một trong hai nhóm trên để quyết định điều trị. Lenalidomide có thể sử dụng ở nhóm nguy cơ thấp có del(5q). Theo những hướng dẫn của NCCN và ELN, tại Việt Nam gần đây việc điều trị bệnh nhân HCRLST ở các trung tâm Huyết học lớn cũng đã coi điều trị hỗ trợ và đơn trị liệu bằng thuốc giảm methyl hoá DNA là các hướng chính và mới ghi nhận những hiệu quả ban đầu. Nhìn chung cho đến nay việc chẩn đoán, đặc biệt là phân tích các đột biến di truyền cũng như điều trị theo quan điểm mới của HCRLST còn gặp nhiều khó khăn và chưa có những đánh giá tổng thể tại Việt Nam. 10 11 và ELN Hiện tại, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai là hai trung tâm lớn trong tiếp nhận và điều trị nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy. Chính vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương” với 2 mục tiêu: 1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy. 2. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ điều trị hỗ trợ và phác đồ decitabine đơn trị hội chứng rối loạn sinh tủy.

TỔNG QUAN

Lịch sử phát hiện bệnh

Năm 1968, Layton và Mufti đã cung cấp một thư mục toàn diện về những tiến bộ quan trọng trong lịch sử của HCRLST cho đến thời điểm đó

Ca bệnh đầu tiên của HCRLST được cho là do Von Leube phát hiện vào năm 1900, khi ông mô tả một bệnh nhân bị thiếu máu nặng với nguyên bào khổng lồ trước khi tiến triển thành lơ xê mi Các thuật ngữ ban đầu cho tình trạng này bao gồm bệnh thiếu máu giả bất sản và thiếu máu dai dẳng, không đáp ứng với các liệu pháp điều trị thông thường Năm 1942, Chevallier và đồng nghiệp đã giới thiệu khái niệm odo-leukemia, cho thấy bệnh nhân gần như ở ngưỡng lơ xê mi Đến cuối những năm 1940, một số trường hợp giảm tế bào máu đã được công nhận là có khả năng chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy, dẫn đến thuật ngữ tiền lơ xê mi Vào những năm 1950, sự tương đồng giữa các trường hợp giảm bạch cầu và thiếu máu dai dẳng đã thúc đẩy việc mở rộng thuật ngữ thành giảm tế bào dai dẳng Nghiên cứu sau đó chỉ ra rằng không phải tất cả các trường hợp đều tiến triển thành lơ xê mi cấp, dẫn đến việc cần một thuật ngữ thay thế cho 'preleukaemia' Nhiều thuật ngữ khác đã được sử dụng trước năm 1976, và vào năm 1976, bảng phân loại lơ xê mi đầu tiên của FAB đã bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy Bản sửa đổi về chẩn đoán và phân loại cho HCRLST được giới thiệu vào năm 1982, và vào năm 2000, Tổ chức Y tế Thế giới đã đưa ra bảng phân loại HCRLST thay thế cho các định nghĩa ban đầu của FAB, với hai lần cập nhật vào năm 2008 và 2016.

Trong những năm gần đây, Việt Nam đã tiến hành nhiều nghiên cứu về HCRLST, nổi bật là các đề tài tại viện Huyết học Truyền máu Trung ương do tác giả Nguyễn Ngọc Dũng và cộng sự thực hiện, cùng với các luận văn thạc sĩ của Tô Thái Bình và Nguyễn Quang Hưng về ứng dụng bảng phân loại WHO Sự phát triển của sinh học phân tử đã mở ra cái nhìn mới về cơ chế bệnh sinh của HCRLST, tuy nhiên, các nghiên cứu tại Việt Nam vẫn chỉ dừng lại ở mức đánh giá ban đầu Việc nghiên cứu sâu hơn về di truyền sinh học phân tử hứa hẹn sẽ hỗ trợ hiệu quả trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HCRLST trong tương lai.

Đặc điểm dịch tễ

Theo báo cáo của WHO, tỉ lệ mắc bệnh HCRLST dao động từ 3-5 trường hợp trên 100.000 người, với xu hướng gia tăng theo độ tuổi, đặc biệt ở những người từ 60 tuổi trở lên, trong đó độ tuổi trung bình là 70 Ước tính năm 2015, số người mắc bệnh tại Hoa Kỳ là khoảng 60.000 - 70.000 và dự kiến sẽ tiếp tục tăng Dữ liệu từ Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ cho thấy 86% trường hợp mắc HCRLST được chẩn đoán ở người từ 60 tuổi trở lên, với độ tuổi trung bình là 76.

Tại Việt Nam, thông tin về tỉ lệ mắc bệnh HCRLST trong cộng đồng còn hạn chế Theo số liệu từ Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, HCRLST hiện đang xếp thứ 6 trong số 13 bệnh lý huyết học.

HCRLST đang gia tăng, chủ yếu do sự già hóa dân số Bên cạnh đó, việc tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ như ô nhiễm môi trường, tia xạ và hóa chất cũng góp phần làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy

Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của HCRLST vẫn chưa được giải thích một cách thỏa đáng Nhiều nghiên cứu gần đây đã thực hiện giải trình tự gen của tế bào tủy trong quần thể tế bào HCRLST và phát hiện tổn thương di truyền ở những đối tượng này Điều này đặt ra hai vấn đề quan trọng về sinh bệnh học: HCRLST có thể là một bệnh lý đơn dòng của tế bào nguồn sinh máu, và tế bào đích của HCRLST có thể thay đổi tùy theo từng bệnh nhân.

Các tế bào gốc sinh máu vạn năng có khả năng tự phân chia và biệt hóa, nhưng trong quá trình này, có thể xảy ra các đột biến gen tự phát hoặc do tiếp xúc với yếu tố gây bệnh, tạo ra các tế bào gốc mang đột biến Những tế bào này phân chia nhanh hơn, dẫn đến sự xuất hiện các dòng tế bào sinh máu bất thường Các dòng tế bào này tiếp tục tích lũy đột biến cho đến khi phát triển thành dòng tế bào mang đột biến, gây ra sự rối loạn về hình thái và chức năng của các tế bào trưởng thành Dưới tác động của vi môi trường tủy xương và phản ứng miễn dịch, các tế bào này có thể chết sớm, dẫn đến giảm số lượng tế bào trong máu Khi các đột biến tích lũy tạo ra dòng tế bào đột biến có khả năng sinh sản ồ ạt và biệt hóa kém, bệnh tiến triển thành lơ xê mi cấp, được xem là giai đoạn cuối cùng của HCRLST.

Dấu hiệu đặc trưng của sự tạo máu đơn dòng là sự hiện diện của các bất thường soma Khoảng 50% bệnh nhân HCRLST có bất thường bộ NST, trong đó bệnh nhân mắc HCRLST nguyên phát thường gặp các bất thường NST mất cân bằng như mất đoạn hoặc mất một NST, đảo đoạn và chuyển đoạn.

Khoảng 80% bệnh nhân HCRLST có đột biến gen, với hơn 100 gen được nghiên cứu và phát hiện khoảng 50 gen có tần suất xuất hiện đột biến cao Các bất thường di truyền tế bào và đặc điểm đột biến gen đã được nghiên cứu, cho thấy giá trị tiên lượng quan trọng trong HCRLST.

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

HCRLST thường xuất hiện ở người trên 60 tuổi, với tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở nam giới so với nữ giới và rất hiếm gặp ở trẻ em Biểu hiện lâm sàng thường diễn ra từ từ, không rầm rộ, với nhiều bệnh nhân nhập viện do mệt mỏi, ăn uống kém, da xanh và giảm khả năng làm việc, đây là những triệu chứng của thiếu máu Một số bệnh nhân có thể gặp triệu chứng xuất huyết như xuất huyết dưới da hoặc niêm mạc miệng, mũi, và hiếm gặp xuất huyết tạng Ngoài ra, triệu chứng nhiễm trùng như sốt thường liên quan đến mức độ giảm bạch cầu hạt, chủ yếu là nhiễm trùng đường hô hấp trên, tiêu hóa, hoặc tiết niệu, đặc biệt ở nữ giới Một số trường hợp còn có thể gặp triệu chứng như gan, lách, hoặc hạch to Tuy nhiên, cũng có nhiều bệnh nhân không có triệu chứng rõ ràng và được phát hiện tình cờ qua khám sức khỏe định kỳ và xét nghiệm máu.

1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng

1.4.2.1 Đặc điểm hình thái và tế bào học

 Tế bào máu ngoại vi

Tổng phân tích máu ngoại vi cho thấy sự thay đổi về số lượng tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu Nhiều trường hợp ghi nhận tình trạng thiếu máu đơn độc, trong khi một số khác lại biểu hiện giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc tăng bạch cầu mô-nô mà không có thiếu máu Giảm tế bào máu, tức là giảm số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, xảy ra ở khoảng một nửa bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán Huyết đồ thường cho thấy sự loạn sản ở các dòng tế bào hồng cầu, bạch cầu và có thể xuất hiện các bất thường về tiểu cầu.

Hồng cầu Thiếu máu gần như biểu hiện đồng nhất và thường liên quan tỉ lệ hồng cầu lưới thấp Thể tích trung bình hồng cầu (MCV) thường to (>

Dải phân bố hồng cầu (RDW) thường tăng lên, cho thấy sự hiện diện của sự thay đổi kích thước trong quần thể hồng cầu, với hiện tượng hồng cầu to nhỏ không đều (Anisocytosis) HBG trung bình hồng cầu (MCHC) thường ở mức bình thường, phản ánh tỷ lệ hemoglobin so với kích thước tế bào Về hình thái, kích thước tế bào chủ yếu là bình thường hoặc lớn, tuy nhiên cũng có thể gặp hồng cầu nhỏ với tỷ lệ thấp Tế bào lớn, hình bầu dục là bất thường thường gặp, bên cạnh đó cũng có thể thấy tế bào hình giọt nước Ngoài ra, có thể xuất hiện hồng cầu có chấm ưa base (Basophilic stippling), Howel-Jolly hoặc hồng cầu non trong máu ngoại vi.

Bạch cầu là một thành phần quan trọng trong hệ thống miễn dịch, và khoảng một nửa số bệnh nhân có thể gặp tình trạng giảm tổng số lượng bạch cầu, thường là do giảm giá trị bạch cầu tuyệt đối Trong máu ngoại vi, có thể quan sát thấy các bạch cầu trung tính chưa trưởng thành như tủy bào, tiền tủy bào và nguyên tủy bào, nhưng số lượng tế bào non (blast) thường chiếm dưới 20% sự biệt hóa của bạch cầu Rối loạn hình thái dòng bạch cầu có thể được phát hiện qua huyết đồ, với các bất thường về kích thước, phân đoạn hoặc hạt Đặc biệt, bạch cầu trung tính có thể xuất hiện với nhân giảm đoạn, giống như hình ảnh của rối loạn di truyền tế bào Pelger-Huët Mặc dù hình ảnh từ lam máu ngoại vi có thể gợi ý cho chẩn đoán HCRLST, nhưng không nên sử dụng xét nghiệm này để xác định chẩn đoán một cách chính xác.

Giảm tiểu cầu có thể xuất hiện ở khoảng 1/4 bệnh nhân, nhưng không phải là triệu chứng ban đầu phổ biến của HCRLST Tuy nhiên, giảm tiểu cầu đơn độc với rối loạn hình thái tối thiểu đã được ghi nhận ở những bệnh nhân có del(20q) là bất thường karyotypic duy nhất Tăng tiểu cầu ít gặp hơn, thường liên quan đến các bất thường của nhiễm sắc thể 5q và trong HCRLST/MPN, có thể đi kèm với các nguyên hồng cầu sắt vòng và tăng tiểu cầu, thường liên quan đến đột biến gen trong JAK và SF3B1 Hình thái tiểu cầu thường bình thường, nhưng cũng có thể thấy tiểu cầu nhỏ hơn hoặc lớn hơn bình thường, hoặc có sự tăng hạt hoặc giảm hạt.

Xét nghiệm chọc hút dịch tủy xương là phương pháp quan trọng trong việc chẩn đoán HCRLST, cung cấp thông tin bổ sung về mô bệnh học, hình thái mẫu tiểu cầu và tình trạng xơ hóa Những thông tin này rất hữu ích cho việc đưa ra quyết định điều trị Các đặc điểm hình thái đặc trưng của HCRLST trong xét nghiệm tủy xương cần được chú ý để hỗ trợ quá trình chẩn đoán chính xác.

Tế bào non ác tính (blast) có tỉ lệ myeloblast thường dưới 20%, nhưng có thể tăng lên Đặc điểm nhận diện nguyên bào tuỷ bao gồm tỉ lệ nhân cao, tế bào chất với hạt nhân dễ nhìn thấy, chất nhiễm sắc nhân mịn, tế bào chất thường ưa base, ít hoặc không có hạt trong tế bào chất, và không có vùng Golgi.

Tế bào dòng hạt thường cho thấy sự trưởng thành bị suy giảm, với sự thay đổi tỉ lệ giữa các tế bào đầu dòng, phản ánh sự kém biệt hóa Trong số các tế bào này, tế bào chất có thể trưởng thành nhanh hơn nhân, dẫn đến kích thước lớn, hình dạng nhân bất thường và mức độ hạt tế bào chất thay đổi, tạo ra sự mất cân xứng về tuổi giữa nhân và tế bào chất Ngoài ra, các cụm tế bào chưa trưởng thành thường tập trung ở trung tâm khoang tủy thay vì nằm cạnh bè xương, hiện tượng này được gọi là khu trú bất thường của các tế bào tiền thân chưa trưởng thành (ALIP).

Dòng hồng cầu thường gặp tình trạng tăng sản, liên quan đến việc tạo hồng cầu không hiệu quả, trong khi bất sản và giảm sản hồng cầu hiếm khi xảy ra Các bất thường hình thái ở tiền thân dòng hồng cầu bao gồm kích thước lớn, đa nhân, nhân nảy chồi và nhiều dạng bất thường khác Tế bào chất của các tiền thân này có thể xuất hiện không bào, hạt thô hoặc mịn dương tính với PAS, cũng như các nguyên hồng cầu dạng vòng.

Mẫu tiểu cầu (megakaryocyte) thường có số lượng bình thường hoặc tăng, đôi khi xuất hiện thành từng đám Các tế bào mẫu tiểu cầu khổng lồ bất thường có thể bao gồm các dạng đơn nhân lớn hoặc rất nhỏ (micromegakaryocytes hoặc megakaryocytes), cũng như các tế bào mẫu tiểu cầu với nhiều nhân phân tán (pawn ball megakaryocytes) và các mẫu tiểu cầu giảm hạt, là những bất thường phổ biến Đặc biệt, mẫu tiểu cầu đơn nhân có liên quan đến các bất thường nhiễm sắc thể del(5q).

Xơ hóa tủy xương là một hiện tượng thường gặp ở bệnh nhân HCRLST, với mức độ xơ hóa từ nhẹ đến trung bình chiếm khoảng 50% và xơ hóa rõ rệt xuất hiện ở 10 đến 15% trường hợp Hiện tượng này có thể xảy ra ở tất cả các phân loại HCRLST, nhưng phổ biến nhất là ở dạng HCRLST liên quan đến trị liệu Xơ hóa thường biểu hiện qua sự tăng số lượng và độ dày của sợi reticulin, trong khi sự lắng đọng collagen trưởng thành là hiếm gặp Để đánh giá mức độ xơ hóa, cần áp dụng các tiêu chí đồng thuận của Châu Âu.

1.4.2.2 Đặc điểm miễn dịch tế bào Đếm tế bào dòng chảy là một phương pháp quan trọng trong chẩn đoán và phân loại lơ xê mi cấp và đang được sử dụng ngày càng nhiều để đánh giá các bệnh nhân nghi ngờ mắc HCRLST Nhưng những phát hiện một nhóm các quần thể tế bào bất thường có các biểu hiện kháng nguyên đã được phát hiện bằng phương pháp đếm tế bào dòng chảy, các đặc điểm này hiện vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu để làm cơ sở bổ sung cho việc chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh Đếm tế bào dòng chảy có vai trò quan trọng trong phát hiện sự mở rộng đơn dòng của các tế bào lympho dạng hạt lớn và dự đoán đáp về ứng điều trị của HCRLST với thuốc điều hòa miễn dịch Bởi vì theo tiêu chuẩn chính xác của WHO về chẩn đoán HCRLST có một phần hình thái tế bào tủy xương được xác định thông qua đếm tế bào dòng chảy nên nó được coi là một xét nghiệm bổ sung cho chẩn đoán Việc xác định số lượng tế bào blast chính xác bằng đếm tế bào dòng chảy không nên thay thế kỹ thuật chọc hút dịch tủy xương làm xét nghiệm tủy đồ vì kỹ thuật này phụ thuộc rất nhiều vào kỹ năng của người làm và quy trình kỹ thuật khá phức tạp 23,32

1.4.2.3 Đặc điểm về di truyền

Bất thường di truyền tế bào đóng vai trò quan trọng trong hơn 50% bệnh nhân HCRLST nguyên phát và lên tới 80% ở các trường hợp thứ phát liên quan đến điều trị Việc phát hiện các bất thường này không chỉ hỗ trợ chẩn đoán và phân loại bệnh mà còn có ý nghĩa tiên lượng Nghiên cứu di truyền tế bào giúp xác định nguồn gốc của tế bào bất thường và hiểu rõ hơn về cơ chế phát sinh bệnh Nghiên cứu của Schanz J và cộng sự đã phân tích di truyền tế bào của hơn 2000 bệnh nhân HCRLST, dẫn đến việc phát triển hệ thống tính điểm tiên lượng di truyền tế bào mới, IPSS-R Tiêu chuẩn IPSS-R đánh giá các bất thường di truyền như del(5q), –7/del(7q), +8 và –Y để xác định yếu tố nguy cơ trong HCRLST Ngoài ra, còn có nhiều bất thường di truyền gây ung thư hiếm gặp khác đã được báo cáo, bao gồm -X, +13/del(13q), i(17q), +21/-21 Những tổn thương di truyền như del(5q), del(7q), và del(20q) có thể ảnh hưởng đến quá trình sinh máu bình thường, dẫn đến tình trạng giảm tế bào trong HCRLST hoặc LXMCDT.

Bất thường del(5q) là một dạng điển hình của hội chứng HCRLST, lần đầu tiên được Van den Berghe mô tả vào năm 1974 và xảy ra ở 10-20% bệnh nhân HCRLST nguyên phát Theo tổ chức WHO, HCRLST del(5q) được xác định là một thể riêng biệt với số lượng blast nhỏ hơn 5% và chỉ có một bất thường di truyền là del(5q) Hầu hết bệnh nhân mắc HCRLST del(5q) thường phụ thuộc vào truyền máu và có nguy cơ rối loạn dung nạp sắt Bất thường này liên quan đến việc mất đoạn lớn khoảng 1,5Mb trên nhiễm sắc thể, dẫn đến việc xóa bỏ hàng trăm gen, làm giảm biểu hiện của các gen quan trọng như RPS14, SPARC và CSNK1A Sự biến mất của các gen trong vùng del(5q) ảnh hưởng đến kiểu hình bệnh và góp phần vào cơ chế sinh bệnh của HCRLST del(5q).

Bất thường -7/del(7q) xuất hiện ở 5-10% bệnh nhân HCRLST nguyên phát và khoảng 50% bệnh nhân HCRLST thứ phát liên quan đến điều trị Sự hiện diện của -7/del(7q) là dấu hiệu tiên lượng xấu cho HCRLST và LXMCDT Bất thường này làm giảm hoặc mất hoạt động của nhiều gen chức năng, đặc biệt là gen CUX1, vốn đóng vai trò như một gen ức chế khối u trong tế bào dòng tủy Ngoài ra, -7/del(7q) cũng gây suy giảm hoạt động của gen MLL5, dẫn đến giảm khả năng tạo bạch cầu trung tính và hồng cầu, cũng như giảm nhạy cảm với quá trình tạo máu thông qua methyl hóa Tuy nhiên, bất thường này lại chỉ ra khả năng điều trị bằng tác nhân methyl hóa cho bệnh nhân HCRLST.

Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy

1.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu Để tách HCRLST khỏi các bệnh lý ác tính dòng tủy khác và khỏi các trạng thái tiền HCRLST, các đặc điểm chẩn đoán đã được WHO xác định vào năm 2001, 2008 và 2016 32 Một đề xuất tương tự tập trung vào các tiêu chuẩn tối thiểu chẩn đoán HCRLST đã được các nhà khoa học trình bày năm 2007 68 Các tiêu chuẩn chẩn đoán này đã được cập nhật và mở rộng cho trạng thái tiền HCRLST vào năm 2017 69 Các tiêu chuẩn tiên quyết HCRLST sau đây được đề xuất bao gồm giảm tế bào dai dẳng trên 4 tháng, loại trừ tất cả các nguyên nhân khác gây giảm tế bào 68,69 Các tiêu chuẩn chính để chẩn đoán HCRLST bao gồm loạn sản ở ít nhất 10% tất cả các tế bào trong một dòng hoặc nhiều dòng tế bào hoặc sự gia tăng của các nguyên hồng cầu sắt vòng lớn hơn 15% hoặc lớn hơn 5% và có thêm đột biến SF3B1 69 , nguyên tủy bào từ 5-19% ở tủy xương (và không tìm thấy nhưng tổn thương phân tử liên quan đến LXMCDT) hoặc 2-19% nguyên tủy bào trong máu ngoại vi và phát hiện các bất thường di truyền tế bào đặc trưng liên quan đến HCRLST (như del(5q), del(7), hoặc tổn thương NST phức tạp) 69 Khi các tiêu chuẩn chẩn đoán liên quan đến HCRLST không được đáp ứng bệnh nhân có các biểu hiện lâm sàng điển hình như thiếu máu dai dẳng và không có căn nguyên nào khác gây giảm tế bào, HCRLST vẫn có thể được coi là một chẩn đoán tạm thời khi một số tiêu chuẩn của HCRLST được đáp ứng Các tiêu chuẩn này bao gồm bất thường về hình thái, số lượng tế bào ở máu ngại vi và tủy xương; các đột biến soma liên quan đến HCRLST Hơn nữa, trong HCRLST có nhiều đột biến được phát hiện trước khi có biểu hiện lâm sàng của HCRLST Một số đặc điểm mô bệnh học thông qua xét nghiệm miễn dịch cũng hỗ trợ cho chẩn đoán HCRLST Ví dụ loạn sản dòng mẫu tiểu cầu, biểu hiện bất thường của CD34 trong tế bào nguyên mẫu tiểu cầu, sự tích tụ khu trú của các tế bào blast chỉ được phát hiện bằng xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của tủy xương Tương tự, việc đếm tế bào dòng chảy hoặc phân tích mô bệnh học sẽ xác định một loại ung thư dòng tủy khác chẳng hạn như LXMCDT giảm sinh, bệnh xơ tủy nguyên phát như một bệnh lí có từ trước 68,69

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST 23

1 Giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu không giải thích được

2 Có 1 tiêu chuẩn quyết định loạn sinh tuỷ

 10% tế bào dòng hồng cầu, tuỷ và hoặc mẫu tiểu cầu loạn sinh

3 Có bằng chứng bất thường về di truyền tế bào đặc trưng cho HCRLST

 -7 hoặc del(7q); -5 hoặc del(5q); i(17q) hoặc t(17p); -13 hoặc del(13q); del(11q)

4 Loại trừ những chẩn đoán khác được giải thích bởi xét nghiệm máu và tuỷ

5 Không có tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LXMCDT

6 Không có rối loạn huyết học khác (LXMCDL, suy tuỷ, hoặc lymphoma)

 HIV hoặc nhiễm virus khác

 Thiếu B12, folate hoặc vitamin khác

 Đang điều trị methotrexate, azathioprine hoặc hoá trị liệu

 Lạm dụng rượu (dùng nhiều trong thời gian dài)

 Những bệnh lý tự miễn (ITP, IHA, hội chứng Evans, hội chứng Felty, SLE)

 Những rối loạn di truyền (thiếu máu Fanconi, thiếu máu Diamond-Blackfan, hội chứng Shwachman-Diamond syndrome…)

Trước khi tiến hành điều trị, việc chẩn đoán phân biệt HCRLST với các nguyên nhân khác gây giảm và loạn sản tế bào là rất quan trọng Điều này bao gồm việc xem xét hội chứng rối loạn sinh tủy thứ phát, các tình trạng tiền HCRLST, cũng như các rối loạn tế bào gốc đơn dòng khác.

1.5.2.1 Chẩn đoán phân biệt với hội chứng rối loạn sinh tủy thứ phát

Bảng 1.3 Các nguyên nhân gây giảm tế bào, rối loạn sinh tủy thứ phát

Chẩn đoán phân biệt Xét nghiệm chẩn đoán

Suy tủy xương, thiếu máu bất sản hồng cầu đơn thuần

Mô học, tế bào học, parvovirus B19

Tổn thương tủy xương do nhiễm độc (rượu, chì …)

Tiền sử, các xét nghiệm kiểm tra trong phòng thí nghiệm

Thay đổi tủy xương phản ứng

(nhiễm trùng huyết, HIV, nhiễm trùng mạn tính, bệnh tự miễn dịch, v.v.)

Tế bào học, tiền sử, xét nghiệm khác tìm nguyên nhân

Tăng bạch cầu đơn bào của các nguyên nhân khác

Lịch sử, kiểm tra trong phòng thí nghiệm, kiểm tra di truyền phân tử Đái huyết sắc tố kịch phát về đêm

(PNH) Định kiểu hình miễn dịch, thiếu hụt CD55, 59

Thiếu máu nguyên bào khổng lồ Nồng độ vitamin B12/acid folic

Lơ xê mi cấp dòng tủy (đặc biệt là dòng hồng cầu, FAB-M6)

Tế bào học, xét nghiệm di truyền phân tử và di truyền, đếm tế bào học dòng chảy

Các bệnh tăng sinh tủy khác (đặc biệt là aCML, PMF)

Mô học, di truyền tế bào và xét nghiệm di truyền phân tử

1.5.2.2 Chẩn đoán phân biệt với tiền Hội chứng rối loạn sinh tủy

Bảng 1.4 Phân biệt các dạng tiền HCRLST Đặc trưng

Giảm tế bào nhẹ kéo dài hơn 6 tháng với HBG ≥ 110 g/l, BCTT ≥ 1.5 G/L và tiểu cầu ≥ 100 G/L, tất cả đều dưới giới hạn thấp hơn bình thường Ngoài ra, có thể không có giảm tế bào nhưng có loạn sản rõ rệt ở hơn 10% dòng tế bào, và không có di truyền tế bào dòng hoặc dấu ấn sinh học phân tử.

Giảm tế bào nhẹ với HBG dưới 110 g/l, BCTT dưới 1.5 G/L và tiểu cầu dưới 100 G/L, cùng với loạn sản đáng kể trong tủy xương, cần loại trừ các nguyên nhân gây HCRLST thứ phát và không có di truyền tế bào dòng hoặc dấu ấn sinh học phân tử.

HBG < 110 g/l, BCTT < 1.5 G/L, tiểu cầu < 100 G/L, và loạn sản ≥ 10% trong dòng bạch cầu hạt, hồng cầu hoặc megakaryocytic, cùng với nguyên tủy bào chiếm ≥ 5% tổng số tế bào là những chỉ số quan trọng trong chẩn đoán Các dạng đột biến thường gặp trong tình trạng này bao gồm TET2.

Quá trình tạo máu đơn dòng có thể xảy ra mà không kèm theo giảm tế bào và loạn sản Tỉ lệ mắc Hội chứng bất thường tế bào huyết (CHIP) tăng theo độ tuổi Các đột biến phổ biến liên quan đến CHIP bao gồm TET2, DNMT3A, ASXL1, PPM1D, JAK2 và TP53.

1.5.3 Phân loại Hội chứng rối loạn sinh tủy theo WHO 2016

Bản phân loại của WHO năm 2016 đã được chỉnh sửa một phần dựa trên phiên bản năm 2008, nhằm kết hợp các đặc trưng phân tử quan trọng trong chẩn đoán và điều trị Cập nhật này cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hiểu biết về sinh bệnh học, với chỉ số HCRLST đạt 32,70.

Các yếu tố quan trọng trong lưu đồ phân loại HCRLST hiện tại bao gồm số lượng dòng tế bào loạn sản, tỷ lệ tế bào blast trong máu ngoại vi và tủy xương, cũng như sự hiện diện của ít hơn 15% nguyên hồng cầu sắt vòng trong tủy xương, hoặc nhỏ hơn 5% nếu có sự xuất hiện của đột biến.

SF3B1), sự xuất hiện của thể Aure, các bất thường di truyền tế bào đặc trưng

Mặc dù đột biến gen tái diễn chiếm 80-90% các trường hợp HCRLST, WHO đã phân loại đột biến SF3B1 vào nhóm MDS-RS do mối liên hệ rõ ràng với nguyên hồng cầu sắt vòng và hồ sơ biểu hiện gen khác biệt, mang lại tiên lượng tốt Tuy nhiên, cần lưu ý rằng sự xuất hiện của đột biến gen đơn độc, không có rối loạn hình thái, có thể dẫn đến giảm tế bào lâm sàng mà không được chẩn đoán là HCRLST, mà thường được theo dõi trong nhóm CHIP hoặc CCUS WHO cũng đã gộp t-MDS vào t-AML vì kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân này rất kém, bất kể số lượng tế bào blast Các trường hợp có cả dấu hiệu HCRLST và tăng sinh tủy được xếp vào nhóm MDS/MPN Do đó, phân loại của WHO có giá trị chẩn đoán nhưng hạn chế trong tiên lượng, vì vậy cần áp dụng bảng phân tầng nguy cơ khác.

HCRLST và LXMCDT chia sẻ nhiều bất thường di truyền, bao gồm mất hoặc tổn thương một phần NST 5, 7, 8, 20, cùng với các đột biến phổ biến ở gen TET2 và ASXL1, cho thấy sự chuyển tiếp sinh học giữa hai bệnh lý này Trong khi HCRLST thường gặp mất hoặc tổn thương một phần NST, LXMCDT lại phổ biến với chuyển đoạn NST Các đột biến thường gặp ở LXMCDT lại hiếm gặp ở HCRLST Bệnh nhân có chuyển đoạn nguy cơ tốt như t(8;21), t(15;17), inv(16) được phân loại vào LXMCDT, bất kể số lượng tế bào blast hay tình trạng loạn sản tủy.

Diễn biến lâm sàng tự nhiên của HCRLST thường tiến triển thành LXMCDT, chiếm khoảng 20-30% tổng số bệnh nhân, với phân nhóm MDS-EB2 có nguy cơ cao hơn và khó điều trị Trong thực tế, hầu hết bệnh nhân HCRLST tử vong do các biến chứng, chủ yếu là nhiễm trùng do giảm bạch cầu và rối loạn chức năng bạch cầu trung tính Các nguyên nhân ít gặp hơn bao gồm xuất huyết giảm tiểu cầu và suy tim nặng do thiếu máu Bệnh nhân HCRLST thường là người cao tuổi, dẫn đến tử vong do các biến chứng liên quan thay vì do chính HCRLST.

Yếu tố tiên lượng

Hệ thống tiên lượng là công cụ quan trọng để đánh giá nguy cơ chuyển lơ xê mi cấp dòng tủy, tuổi thọ bệnh nhân và cá nhân hóa liệu pháp Hiện nay, ba hệ thống đánh giá bệnh nhân HCRLST phổ biến nhất là Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế (IPSS), Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế sửa đổi (IPSS-R) và Hệ thống cho điểm tiên lượng dựa trên phân loại của WHO (WPSS) Mặc dù hệ thống tính điểm tiên lượng chủ yếu áp dụng cho HCRLST nguyên phát, nhưng IPSS-R cũng có thể được sử dụng cho HCRLST thứ phát Các nghiên cứu cho thấy mô hình kết hợp với các đột biến phân tử có thể cải thiện khả năng dự đoán của IPSS-R ở bệnh nhân HCRLST được điều trị Các yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng cho khả năng sống sót bao gồm tuổi tác, IPSS-R và các đột biến phân tử.

EZH2, SF3B1, TP53 có liên quan đến khả năng sống sót thấp hơn 73

1.6.1 Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế IPSS

Hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế IPSS, được phát triển bởi Greenberg và các đồng nghiệp vào năm 1997, giúp phân tầng bệnh nhân HCRLST theo nguy cơ tiến triển thành LXMCDT và tử vong Tổng điểm IPSS bao gồm ba thành phần chính: di truyền tế bào, tỷ lệ tế bào blast trong tủy xương và giảm số lượng tế bào IPSS không chỉ dự đoán tỷ lệ sống mà còn xác định nguy cơ tiến triển thành lơ xê mi cấp, từ đó hỗ trợ quyết định điều trị lâm sàng và thiết kế các thử nghiệm lâm sàng Công thức nhiễm sắc thể là yếu tố tiên lượng quan trọng trong HCRLST, với các bất thường thường gặp như del(5q), -7, del(7q), +8, del(20q) và -Y IPSS phân loại công thức NST bình thường thành ba nhóm nguy cơ, trong đó nhóm tốt bao gồm del(5q), del(20q) và -Y, trong khi nhóm trung gian và xấu liên quan đến bất thường NST số 7 và công thức NST phức tạp.

IPSS phân tầng nguy cơ bệnh nhân HCRLST thành bốn nhóm: thấp, trung bình-1, trung bình-2 và cao Bệnh nhân HCRLST trên 60 tuổi có yếu tố nguy cơ thấp theo IPSS có thể sống thêm 4,8 năm, trong khi những bệnh nhân ở nhóm tuổi này có nguy cơ cao chỉ sống thêm dưới 6 tháng nếu chỉ nhận điều trị hỗ trợ Trong cùng một nhóm nguy cơ xấu theo IPSS, bệnh nhân trẻ tuổi có tiên lượng tốt hơn so với người lớn tuổi.

Bảng 1.5 Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế (IPSS) 71 Điểm tiên lượng 0 0,5 1 1,5 2.0

Karyotype Tốt Trung gian Xấu - -

Loại rủi ro Tổng điểm

Sống sót trung bình mà không cần điều trị

25% tiến triển LXMCDT mà không cần điều trị

Một hạn chế lớn của phân loại IPSS năm 1997 là không phân biệt được mức độ giảm tế bào giữa các bệnh nhân, điều này có thể ảnh hưởng đáng kể đến kết quả điều trị Ví dụ, số lượng tiểu cầu 9 G/L không được coi là nặng hơn so với 90 G/L trong hệ thống IPSS Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng giảm tiểu cầu là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với sự tiến triển của bệnh và nguy cơ tử vong IPSS có giá trị trong việc đánh giá HCRLST nguyên phát được điều trị bằng hỗ trợ, nhưng không hữu ích trong quá trình bệnh hoặc với những bệnh nhân đã nhận điều trị trước đó Trong mỗi nhóm phân loại nguy cơ theo IPSS, có sự khác biệt lớn trong kết quả của bệnh nhân Mặc dù còn nhiều thiếu sót, IPSS vẫn có giá trị tiên lượng hơn so với hệ thống phân loại của WHO đối với từng bệnh nhân.

1.6.2 Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi IPSS-R

Năm 2012, IPSS đã được sửa đổi thành IPSS-R dựa trên phân tích hơn 7000 bệnh nhân từ hơn 10 quốc gia, với những thay đổi chính bao gồm việc mở rộng danh sách các bất thường di truyền tế bào, có trọng số hơn về mặt tiên lượng IPSS-R cung cấp giá trị cao hơn cho mức độ giảm tế bào và chia nhỏ các điểm cắt để đánh giá tiên lượng chính xác hơn, phân nhóm thành năm đối tượng nguy cơ, bao gồm cả nhóm trung gian Các nhóm phân loại di truyền tế bào trong IPSS-R liên quan đến tiên lượng dựa trên tỷ lệ sống sót và nguy cơ chuyển thành LXMCDT từ rất tốt đến rất xấu Tuy nhiên, giống như IPSS, vai trò tiên lượng của IPSS-R chủ yếu có giá trị cho HCRLST nguyên phát và chỉ tại thời điểm chẩn đoán Ngoài ra, các yếu tố quan trọng khác như tình trạng bệnh lý đi kèm, chỉ số hoạt động, sự xuất hiện của các bất thường phân tử, động học phát triển đơn dòng và tiến triển bệnh không được tính đến trong IPSS-R và các công cụ tiên lượng chính khác.

Hơn 80% bệnh nhân HCRLST có ít nhất một đột biến soma được phát hiện trong tế bào gốc tạo máu, và một số đột biến này có tiên lượng độc lập với chỉ số IPSS.

R Ví dụ như đột biến TP53, ETV6, RUNX1, ASXL1 và EZH2 có nguy cơ tiến triển thành LXMCDT hoặc tử vong cao hơn so với dự đoán của IPSS-R Ngược lại, các bệnh nhân nguy cơ thấp trong IPSS-R có một trong các đột biến này sẽ có kết quả tương tự như IPSS-R nguy cơ trung bình một Hiện nay các hệ thống tiên lượng mới đang được tiếp tục nghiên cứu để kết hợp các bất thường phân tử trong IPSS-R 75

Điều trị

1.7.1.1 Truyền máu và thải sắt

Mặc dù có nhiều phương pháp điều trị cho HCRLST, truyền máu vẫn là liệu pháp chính cho nhiều bệnh nhân Những bệnh nhân cần truyền khối hồng cầu ít nhất 8 tuần một lần thường có tỷ lệ sống sót kém hơn, điều này có thể liên quan đến nhu cầu truyền máu tăng cao, cho thấy tình trạng suy tủy tiến triển và nguy cơ mắc các bệnh kèm theo Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân HCRLST có ferritin cao (> ) có nguy cơ thấp hơn.

Nghiên cứu cho thấy rằng mức ferritin 1000 ng/mL có liên quan đến tình trạng sống sót kém hơn ở bệnh nhân HCRLST có nguy cơ thấp hơn, cho thấy thừa sắt do truyền máu có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị Để giảm thiểu rủi ro, số lần và lượng hồng cầu truyền mỗi lần cần được kiểm soát ở bệnh nhân cần truyền máu nhiều Việc truyền máu chỉ nên được thực hiện khi cần thiết, đặc biệt đối với bệnh nhân thiếu máu có triệu chứng, với mục tiêu duy trì huyết sắc tố an toàn từ 70 đến 80 g/l Khi truyền máu, nên sử dụng KHC lọc bạch cầu để giảm nguy cơ GVHD Tất cả sản phẩm máu cho bệnh nhân tiềm năng ghép tế bào gốc cần được chiếu xạ và an toàn với CMV, với khuyến cáo sử dụng sản phẩm âm tính với CMV Cuối cùng, việc truyền máu cũng nên được thực hiện với KHC hòa hợp phenotype để giảm nguy cơ sinh kháng thể đồng loài.

Tần suất truyền máu là yếu tố tiên lượng quan trọng, liên quan đến khả năng sống sót và có thể gây ra ứ sắt, suy tim, hoặc tiến triển bệnh Việc truyền máu thường xuyên có thể dẫn đến tình trạng quá tải sắt, gây ra biến chứng cho bệnh nhân HCRLST Các nghiên cứu cho thấy ứ sắt mãn tính ảnh hưởng xấu đến chức năng gan, tim và nội tiết Tăng lượng sắt tự do trong huyết tương có thể gây tổn thương tế bào và DNA Đối với bệnh nhân cần truyền máu mạn tính, cần theo dõi số lần truyền, nồng độ ferritin huyết thanh và chức năng các cơ quan Hướng dẫn quốc tế khuyến nghị thải sắt khi ferritin huyết thanh vượt quá 1000 ng/mL Mặc dù các phép đo ferritin có ích, nhưng MRI T2 gần đây đã cung cấp thông tin chính xác hơn về hàm lượng sắt trong gan Cần cân nhắc khi bắt đầu điều trị thải sắt ở bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp có dấu hiệu quá tải sắt, nhưng không có dữ liệu rõ ràng về lợi ích sống sót từ việc thải sắt Deferiprone được sử dụng trong thalassemia nhưng có nguy cơ giảm bạch cầu hạt, hạn chế sử dụng trong HCRLST Thải sắt là cần thiết cho những bệnh nhân có khả năng ghép tế bào gốc trong tương lai.

Truyền tiểu cầu có thể cần thiết cho bệnh nhân HCRLST có triệu chứng chảy máu, nhưng có nguy cơ phát sinh kháng thể đồng loài chống tiểu cầu Không nên sử dụng truyền tiểu cầu thường quy cho bệnh nhân giảm tiểu cầu nếu không có chảy máu Đối với các đợt chảy máu không đáp ứng tốt với truyền tiểu cầu hoặc trong trường hợp giảm tiểu cầu nặng, acid aminocaproic hoặc các thuốc chống tiêu sợi huyết khác có thể được xem xét.

1.7.1.3 Các yếu tố tăng trưởng tạo máu

Các yếu tố tăng trưởng tạo máu, đặc biệt là các tác nhân kích thích sinh hồng cầu (ESA), đóng vai trò quan trọng trong điều trị HCRLST bằng cách cải thiện nồng độ HBG và giảm nhu cầu truyền máu Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng của dòng hồng cầu với ESA tái tổ hợp như epoetin và darbepoetin đạt từ 20% đến 40% Sự kết hợp của ESA và G-CSF có thể mang lại hiệu quả tốt hơn trong việc cải thiện tình trạng thiếu máu, đặc biệt ở bệnh nhân MDS-RS Mặc dù không có nghiên cứu tiến cứu nào chứng minh sự thay đổi khả năng sống sót với ESA, một số nghiên cứu hồi cứu cho thấy ESA có thể cải thiện tuổi thọ mà không làm gia tăng tiến triển LXMCDT ESA nên được sử dụng cho bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp có thiếu máu, với hầu hết các đáp ứng điều trị xảy ra trong vòng 3 tháng và thời gian duy trì khoảng 15 đến 18 tháng ESA (đặc biệt là EPO alpha) được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân không có del (5q) và yêu cầu nồng độ erythropoietin huyết thanh < 200 IU/L trước khi điều trị ở Hoa Kỳ.

Cả G-CSF (filgrastim, tbo-filgrastim) và GM-CSF (sargramostim, molgramostim) có khả năng tăng số lượng bạch cầu trung tính ở 60-90% bệnh nhân HCRLST, hỗ trợ những người bị nhiễm trùng dai dẳng Tuy nhiên, phương pháp này thường không được khuyến khích Một thử nghiệm lâm sàng cho thấy việc sử dụng G-CSF ở bệnh nhân HCRLST nguy cơ cao không làm tăng tần suất hay thời gian tiến triển thành LXMCDT, nhưng thời gian sống thêm toàn bộ ngắn hơn ở những bệnh nhân có 5-19% tế bào non Pegfilgrastim có liên quan đến nguy cơ vỡ lách và phản ứng tăng bạch cầu trong HCRLST, nên nếu sử dụng, cần thận trọng và bắt đầu với liều thấp (1-3 mg thay vì 6 mg tiêu chuẩn) Hiện tại, không có lợi ích rõ ràng khi sử dụng pegfilgrastim trong HCRLST, nhưng G-CSF và GM-CSF có thể được xem xét cho những bệnh nhân HCRLST giảm bạch cầu trung tính với nhiễm trùng tái phát hoặc nhiễm vi khuẩn kháng thuốc.

Thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin, như romiplostim và eltrombopag, đã được phê duyệt để điều trị bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch và cho thấy khả năng cải thiện số lượng tiểu cầu, giảm các biến cố chảy máu ở bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp Những bệnh nhân có mức thrombopoietin nội sinh < 500 pg/mL và không phụ thuộc vào truyền tiểu cầu thường đáp ứng tốt hơn với thuốc Tuy nhiên, có trường hợp tăng tỷ lệ blast trong máu hoặc tủy khi điều trị, có thể do các nguyên bào tủy có thụ thể chức năng thrombopoietin Một nghiên cứu cho thấy 6% bệnh nhân điều trị bằng romiplostim tiến triển thành LXMCDT, so với 2,4% ở nhóm giả dược Mặc dù thuốc có thể giảm truyền tiểu cầu và các biến cố chảy máu, nhưng cũng có nguy cơ tái phát giảm tiểu cầu khi ngừng thuốc, và hiện tại chưa được FDA chấp thuận cho HCRLST.

1.7.2 Điều trị thuốc giảm methyl hóa

Methyl hóa các gốc cytidine trong DNA động vật có vú ảnh hưởng đến tốc độ phiên mã, với sự dư lượng cytidine bị methyl hóa tập trung tại các đảo CpG gần vùng khởi động của nhiều gen Khi các vùng này bị hypermethyl hóa, biểu hiện của các gen lân cận giảm Enzyme DNA methyltransferase-1 (DNMT1) duy trì mô hình methyl hóa cytidine, và các chất như azacitidine và decitabine có thể ức chế DNMT1, dẫn đến khử methyl DNA và đảo ngược sự im lặng của gen Methyl hóa DNA không thay đổi trình tự DNA nhưng điều chỉnh mức độ biểu hiện gen, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì chức năng tế bào bình thường, đặc biệt là ức chế các oncogene Khi bị methyl hóa, các gen thường sẽ không hoạt động (“tắt”).

Azacitidine (AzaC) là thuốc đầu tiên được chứng minh cải thiện khả năng sống sót cho bệnh nhân HCRLST có nguy cơ cao trong thử nghiệm ngẫu nhiên Trong thử nghiệm AZA-001, bệnh nhân HCRLST với IPSS trung bình-2 hoặc nguy cơ cao được ngẫu nhiên nhận azacitidine 75 mg/m2 tiêm dưới da trong 7 ngày liên tiếp mỗi 28 ngày, so với điều trị hỗ trợ Kết quả cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 24 tháng cho nhóm dùng azacitidine, so với 15 tháng cho nhóm điều trị hỗ trợ Mặc dù tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chỉ đạt 17% ở nhóm azacitidine, phân tích cho thấy bệnh nhân không cần đáp ứng hoàn toàn để có lợi ích sống còn Azacitidine được chấp thuận cho tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da, với tiêm tĩnh mạch giúp tránh phản ứng tại chỗ.

Liệu pháp AzaC là lựa chọn đáng xem xét cho bệnh nhân HCRLST đang trong tình trạng bệnh tiến triển hoặc có nguy cơ tương đối cao Thuốc này đã được chứng minh hiệu quả trong việc điều trị.

FDA và EMA chấp thuận để điều trị HCRLST và thường được dùng với liều

Liều lượng AzaC được khuyến cáo là 75 mg/m2/ngày tiêm dưới da trong 7 ngày, lặp lại sau mỗi 28 ngày trong ít nhất 6 liệu trình Các liệu trình điều trị có thể cần kéo dài hoặc sử dụng như liệu pháp bắc cầu với các phương pháp điều trị khác Thời gian điều trị tối ưu với AzaC vẫn chưa được xác định, nhưng một số nghiên cứu cho thấy việc tiếp tục AzaC sau đợt đáp ứng đầu tiên có thể cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Decitabine (5-aza-2'-deoxycytidine) là một chất ức chế methyl hóa DNA, đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh nhân mắc HCRLST Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra hiệu quả của decitabine trong việc cải thiện tình trạng bệnh nhân và mở ra hướng điều trị mới cho căn bệnh này.

Trong một nghiên cứu trên 66 bệnh nhân cao tuổi mắc HCRLST có nguy cơ cao, việc điều trị bằng decitabine đã cho thấy tỉ lệ đáp ứng tổng thể đạt 50% Cụ thể, tỉ lệ đáp ứng theo các tiêu chí nghiên cứu lần lượt là 48%, 42% và 75% cho các nhóm tế bào học có nguy cơ tốt, trung bình và kém Những kết quả này đã dẫn đến một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đa trung tâm tại Hoa Kỳ với 170 bệnh nhân HCRLST có IPSS trung bình 1,2 Tại đây, tỉ lệ đáp ứng tổng thể ở nhóm điều trị bằng decitabine chỉ đạt 17%, trong đó có 9% là đáp ứng hoàn toàn, so với 0% ở nhóm điều trị hỗ trợ Ngoài ra, bệnh nhân được điều trị bằng decitabine có xu hướng sống lâu hơn hoặc phát triển LXMCDT lâu hơn so với nhóm điều trị hỗ trợ.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên pha III gần đây, tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu đã so sánh decitabine liều thấp với điều trị hỗ trợ tốt nhất cho bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy có nguy cơ cao, từ 60 tuổi trở lên và không đủ điều kiện hóa trị liệu chuyên sâu Kết quả cho thấy, 13% bệnh nhân trong nhóm decitabine đạt được đáp ứng hoàn toàn, 6% đạt đáp ứng một phần và 15% có cải thiện huyết học Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển với decitabine kéo dài đáng kể so với điều trị hỗ trợ, mặc dù thời gian sống thêm toàn bộ giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (tỉ lệ sống trung bình lần lượt là 10,1 so với 8,5 tháng).

Tỉ lệ đáp ứng từ các nghiên cứu về decitabine cho thấy kết quả khiêm tốn, và liều tối ưu vẫn chưa được xác định Để đạt hiệu quả tối đa và độc tính tối thiểu, một nghiên cứu ngẫu nhiên do Kantarjian và cộng sự thực hiện đã so sánh ba liệu trình decitabine khác nhau ở bệnh nhân HCRLST tiến triển Kết quả cho thấy liệu pháp tiêm tĩnh mạch trong 5 ngày với liều cao nhất là phương pháp tối ưu.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Phương pháp nghiên cứu

- Mục tiêu 1: Mô tả cắt ngang, tiến cứu

- Mục tiêu 2: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng theo dõi dọc, tiến cứu

2.2.2 Các biến số nghiên cứu

2.2.2.1 Biến số để mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

- Đánh giá lâm sàng thiếu máu: da xanh, niêm mạc nhợt, mạch nhanh…

- Đánh giá xuất huyết: xuất huyết dưới da, niêm mạc, chảy máu chân răng…

- Đánh giá nhiễm trùng: Sốt, nhiễm khuẩn…

- Các hội chứng thâm nhiễm: Gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi…dựa vào thăm khám lâm sàng

Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tủy xương, cùng với đặc điểm mô bệnh học của tủy xương, là những yếu tố quan trọng trong việc chẩn đoán và theo dõi bệnh lý Dấu ấn miễn dịch tế bào giúp xác định loại tế bào và tình trạng bệnh, trong khi các kiểu bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen cung cấp thông tin quyết định về cơ chế bệnh sinh và tiên lượng điều trị.

- Các chỉ số sinh hóa: ferritin, sắt, epo, ure, creatinin, acid folic, erythropoietin, procalcitonin, LDH, vitamin B12, glucose, lactat

- Các chỉ số vi sinh: Cấy máu định danh vi khuẩn

2.2.2.2 Biến số để đánh giá kết quả điều trị

Các biến số đáp ứng điều trị bao gồm tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn tủy xương, tái phát, chuyển cấp và tử vong Ngoài ra, thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cũng là những yếu tố quan trọng Một số thông số lâm sàng và xét nghiệm liên quan được trình bày chi tiết trong Bảng 2.1.

Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu

STT Tên biến Định nghĩa biến Loại biến Đơn vị tính

1 Tuổi Lấy năm hiện tại trừ năm sinh

2 Giới tính Giới tính nam nữ thật trong căn cước công dân

3 Thiếu máu Tình trạng giảm lượng huyết sắc tố

4 Xuất huyết Tình trạng chảy máu Nhị phân Có/Không

5 Nhiễm trùng Tình trạng xâm nhập của mầm bệnh vào cơ thể

6 Gan to, lách to Tình trạng gan, lách to hơn so với kích thước bình thường

Lượng huyết sắc tố có trong một đơn vị thể tích máu

Số tiểu cầu trong một đơn vị thể tích máu

9 Số lượng bạch cầu trung tính

Số bạch cầu trung tính trong một đơn vị thể tích máu

10 Số lượng tế bào tủy

Số lượng tế bào có nhân trong tủy xương

11 Tế bào blast tủy Là các tế bào non chưa trưởng thành trong tủy xương

12 Tế bào blast máu ngoại vi

Là các tế bào non chưa trưởng thành ở máu ngoại vi

13 Hình thái tế bào Là sự thay đổi hình thái tế bào, không giống tế bào bình thường

14 Mật độ tế bào trên STTX

Số lượng tế bào trong tủy xương

Danh mục Tăng/Bình thường/Giảm

STT Tên biến Định nghĩa biến Loại biến Đơn vị tính

15 ALIPs Là sự khu trú bất thường của tế bào đầu dòng tại trung tâm khoang sinh máu

16 Xơ hóa tủy Là tình trạng tăng sinh quá mức của tế bào tủy

Danh mục Nhiều/Ít/Khôn g

17 Bất thường di truyền tế bào trên nhuộm băng

Là các bất thường về số lượng, cấu trúc NST quan sát được trên nhuộm băng

Danh mục Tên bất thường di truyền tế bào

18 Bất thường di truyền tế bào trên FISH

Là các bất thường về số lượng, cấu trúc NST quan sát được trên FISH

Danh mục Tên bất thường di truyền tế bào

Là sự thay đổi trong trình tự của gen

Danh mục Tên gen bị đột biến

Là gen bị đột biến theo phân nhóm chức năng

Danh mục Tên nhóm gen theo chức năng

21 Thể bệnh Phân loại thể bệnh theo

Danh mục Tên thể bệnh

Phân nhóm nguy cơ theo bất thường di truyền tế bào

Danh mục Rất tốt/Tốt/

23 IPSS-R Phân nhóm nguy cơ theo tiêu chuẩn IPSS-R

Danh mục Rất cao/Cao/

Trung bình/ Thấp/Rất thấp

24 Thời gian sống thêm toàn bộ

Là thời gian tính từ khi chẩn đoán cho đến khi bệnh nhân tử vong hoặc kết thúc nghiên cứu

25 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển

Là thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị cho đến khi bệnh tiến triển

2.2.3 Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu:

2.2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu HCRLST (hội đồng thuận quốc tế - 2016)

1 Tiêu chuẩn tối thiểu : thỏa mãn cả 2 tiêu chuẩn 97–99 :

1) Giảm số lượng tế bào máu* (ít nhất một hoặc nhiều loại tế bào trong máu ngoại vi: hồng cầu, tiểu cầu hoặc bạch cầu) trong vòng ít nhất 4 tháng Loại trừ trường hợp quá sản tế bào blast trong máu và tủy xương Trong trường hợp phát hiện các đột biến di truyền đặc hiệu, chẩn đoán HCRLST không trì hoãn

2) Loại trừ tất cả các trường hợp rối loạn sinh máu khác, hoặc các bệnh không liên quan tới sinh máu, hoặc các trường hợp tìm thấy nguyên nhân nguyên phát gây ra tình trạng giảm số lượng tế bào hay loạn sản**

2 Tiêu chuẩn bắt buộc 97–99 : ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn

1) Rối loạn hình thái của ít nhất một dòng tế bào (dòng HC, dòng BC hoặc mẫu tiểu cầu) trên tủy đồ (10% tế bào mỗi dòng có rối loạn hình thái)

2) >15% nguyên hồng cầu sắt vòng hoặc >5% nguyên hồng cầu sắt vòng và có tồn tại đột biến trên gen SF3B1

3) 5-19% tế bào blast trên tủy đồ (2-19% blast trên huyết đồ)

4) Bất thường NST đặc hiệu phát hiện trên công thức NST hoặc FISH

Bài viết này đề cập đến những bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn nhóm 1 hoặc tiêu chuẩn tối thiểu, nhưng không đạt tiêu chuẩn nhóm 2 hay tiêu chuẩn bắt buộc Đặc biệt, những bệnh nhân này thường có các triệu chứng lâm sàng điển hình như thiếu máu hồng cầu to phụ thuộc vào truyền máu Để chẩn đoán HCRLST, cần phải thỏa mãn ít nhất hai trong số các tiêu chuẩn đồng thời, ngay cả khi chưa có biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm đặc hiệu.

- Tìm thấy biến đổi bất thường trên mô bệnh học hoặc hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương hướng đến chẩn đoán HCRLST

Dấu ấn miễn dịch bất thường trên bề mặt tế bào tủy đã được phát hiện thông qua kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy Các đồ thị với đa dấu ấn bề mặt liên quan đến HCRLST cho thấy sự hiện diện của một quần thể đơn dòng của dòng hồng cầu và/hoặc các dòng tế bào tủy khác.

- Có bằng chứng của một quần thể tế bào tủy xương đơn dòng, được chứng minh bởi sự xuất hiện các đột biến gen có liên quan tới HCRLST

* Giảm số lượng tế bào máu ngoại vi:

** HCRLST thứ phát: Nguyên nhân phổ biến của giảm tế bào hoặc bất thường về hình thái có thể giống HCRLST bao gồm:

- Thiếu nguyên liệu tạo máu như B12, acid Folic, đồng

- Giảm tế bào liên quan đến miễn dịch (Suy tủy xương, lupus, bệnh bạch cầu lympho hạt lớn…)

- Hội chứng bẩm sinh (thiếu máu di truyền Fanconi, thiếu máu nguyên hồng cầu sắt vòng liên quan đến NST X)

2.2.3.2 Tiêu chuẩn phân loại HCRLST theo WHO 2016

Bảng 2.2 Bảng phân loại HCRLST theo WHO 2016 100

Phân loại RL hình thái tủy

Giảm tb máu ngoại vi

BM < 5%, PB < 1%, không que auer

BM < 5%, PB < 1%, không que auer

MDS-RS-SLD 1 1 hoặc 2 ≥ 15% hoặc

BM < 5%, PB < 1%, không que auer

MDS-RS-MLD 2 hoặc 3 1 – 3 ≥ 15% hoặc

BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

HCRLST với del(5q) đơn độc 1 – 3 1 – 2 Không/ bất kỳ

BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

MDS-EB-1 0 – 3 1 – 3 Không/ bất kỳ

MDS-EB-2 0 – 3 1 – 3 Không/ bất kỳ

PB 5% - 19%, hoặc có Auer rods

Với blast PB 1% 1 – 3 1 – 3 Không/ bất kỳ

BM < 5%, PB = 1%**, không Auer rods

Với SLD và giảm 3 dòng 1 3 Không/ bất kỳ BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

Dựa vào việc xác định di truyền tế bào bất thường 0 1 - 3 < 15%*** BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods Giảm TB khó chữa ở trẻ em 1 – 3 1 – 3 Không BM < 5%, PB < 2%

*Có đột biến gen SF3B1,**1% Blast đo ở 2 lần khác nhau, ***>15% RS và có RL HC nặng là MDS-SLD

 Nhóm bệnh nhân điều trị hỗ trợ

- Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn sinh tủy nguyên phát thuộc nhóm nguy cơ rất thấp và thấp theo phân loại của IPSS-R

 Nhóm bệnh nhân điều trị decitabin

- Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn sinh tủy nguyên phát thuộc nhóm nguy cơ trung bình, cao và rất cao theo phân loại của IPSS-R

 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị HCRLST theo IWG 2018

IWG 2018 là hệ thống đánh giá mới nhất và áp dụng phổ biến trong các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân ung thư, gồm 7 mức độ:

1) Đáp ứng hoàn toàn (CR)

- Tủy xương: Số lượng tế bào blast < 5%, không có rối loạn dòng

Máu ngoại vi không chứa tế bào blast, với hàm lượng HBG lớn hơn 100 g/L, giá trị tuyệt đối bạch cầu trung tính vượt quá 1,5 G/L, và số lượng tiểu cầu đạt trên 100 G/L Bệnh nhân không cần truyền khối hồng cầu và đã sử dụng các yếu tố tăng trưởng trong vòng 8 tuần.

2) Đáp ứng một phần (PR)

- Giảm 50% số lượng tế bào blast trong tủy xương so với trước điều trị

- Các tiêu chí khác giống như đáp ứng hoàn toàn

- Giảm phân độ theo phân loại của HCRLST theo WHO 2016

- Không có bằng chứng bệnh tiến triển trong vòng 2-4 tháng

3) Đáp ứng hoàn toàn tủy xương

- Tủy xương: ≤ 5% tế bào blast và giảm ít nhất 50% tế bào blast ở tủy xương so với trước điều trị

- Máu ngoại vi: cải thiện huyết học được ghi nhận cho đáp ứng hoàn toàn tủy xương

4) Cải thiện Huyết học (HI)

 Cải thiện hồng cầu (HI-E)

- Đối với bệnh nhân không phụ thuộc truyền máu: không truyền máu trong 16 tuần, lượng HBG sau điều trị tăng >1,5 g/dL duy trì trong khoảng thời gian 6 tháng

Bệnh nhân có gánh nặng truyền máu thấp đã trải qua 3-7 lần truyền máu trong 16 tuần trước khi điều trị Sau khi điều trị, bệnh nhân không cần truyền máu trong suốt 6 tháng tiếp theo.

Bệnh nhân có gánh nặng truyền máu cao thường phải truyền máu trên 8 lần trong 16 tuần trước khi điều trị Sau khi điều trị, nhiều bệnh nhân không cần truyền máu trong vòng 6 tháng, cho thấy sự đáp ứng tích cực Trong khi đó, một số bệnh nhân có thể giảm hơn 50% nhu cầu truyền máu trong khoảng thời gian này, cho thấy sự cải thiện một phần trong tình trạng sức khỏe.

 Cải thiện tiểu cầu (HI-P)

Đối với bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 100 G/L trước điều trị, cần đạt mức tăng tiểu cầu tối thiểu là 30 G/L Đối với những bệnh nhân phụ thuộc vào truyền tiểu cầu, mục tiêu là duy trì số lượng tiểu cầu ổn định và giảm thiểu sự phụ thuộc vào truyền Cũng cần theo dõi sự tiến triển của các triệu chứng chảy máu để đánh giá hiệu quả điều trị.

Đối với bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 100 G/L trước khi điều trị, nếu sau điều trị số lượng tiểu cầu tăng ít nhất 50% và đạt mức lớn hơn 10 G/L nhưng nhỏ hơn 30 G/L, thì được coi là đáp ứng một phần.

 Cải thiện bạch cầu trung tính (HI-N)

Đối với bệnh nhân có số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính dưới 1,5 G/L trước khi điều trị, việc điều trị cần đạt được sự gia tăng ít nhất 100%, với giá trị bạch cầu trung tính đạt từ 0,5 G/L trở lên.

- Đáp ứng một phần: Đối với bệnh nhân có số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính < 1,5 G/L trước điều trị, sau điều trị tăng từ 0,1 đến 0,2 G/L

- Không đạt được lui bệnh một phần nhưng không có dấu hiệu bệnh tiến triển trên 8 tuần

Bệnh nhân có thể gặp nguy cơ tử vong trong quá trình điều trị nếu tình trạng bệnh diễn biến xấu, biểu hiện qua việc giảm các dòng tế bào máu, tăng tỷ lệ blast tủy xương hoặc chuyển sang nhóm bệnh lý bất lợi hơn so với trước khi bắt đầu điều trị.

7) Bệnh tái phát sau khi đã đáp ứng điều trị một phần hoặc hoàn toàn

Với ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

- Tỉ lệ tế bào blast như trước điều trị

- Giảm 50% mức độ đáp ứng tối đa của bạch cầu hạt hoặc tiểu cầu

- Giảm lượng HBG ít nhất 1,5 g/dL hoặc phụ thuộc truyền máu

8) Đáp ứng di truyền tế bào

 Đáp ứng hoàn toàn: Không xuất hiện bất thường nhiễm sắc thể mà không có sự xuất hiện bất thường di truyền tế bào mới

 Đáp ứng một phần: Giảm ít nhất 50% bất thường nhiễm sắc thể

Bảng 2.3 Bảng điểm tiên lượng theo IPSS – R 75

Yếu tố tiên lượng Điểm

Di truyền tế bào Rất tốt – Tốt – Trung bình Kém Rất kém

Bảng 2.4 Các bất thường di truyền học

Nhóm tiên lƣợng di truyền

Các bất thường di truyền

Tốt Đơn độc: Bình thường, del (5q), del (12p), del

Trung bình Đơn độc: del(7q) đơn độc, +8, +19, t(17q), bất kỳ một bất thường đơn độc nào khác hoặc kết hợp 2 bất thường NST bất kì

Xấu -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), bao gồm thêm đoạn NST

-7,/del(7q), Phức tạp: 3 bất thường NST

Bảng 2.5 Điểm số và phân loại rủi ro trên IPSS – R Điểm nguy cơ Phân loại rủi ro

Bảng 2.6 Bảng độc tính theo NCI 2006

1,5 - giới hạn dưới của CSBT 1- < 1,5 0,5 - < 1 < 0,5 Tiểu cầu (G/L) 75 - < 150 50 - < 75 25 - < 50 < 25

Bảng 2.7 Các yếu tố tiên lượng sử dụng trong nghiên cứu theo IPSS-R

Yếu tố tiên lƣợng Phân loại Nguy cơ

Tuổi ≤ 60 tuổi Nguy cơ chuẩn

Lƣợng huyết sắc tố < 70 g/L Nguy cơ cao

Số lƣợng tiểu cầu < 100 G/L Nguy cơ cao

Số lƣợng BCTT < 1 G/L Nguy cơ cao

Blast ngoại vi Không Nguy cơ chuẩn

Blast tủy xương ≤ 5% Nguy cơ chuẩn

Rất tốt Tốt Trung bình Xấu Rất xấu

Rất thấp Thấp Trung bình Cao Rất cao

2.2.4 Vật liệu và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

Để thực hiện xét nghiệm các chỉ số máu ngoại vi, tủy xương và di truyền phân tử, 2 ml máu tĩnh mạch hoặc dịch tủy xương được thu thập và cho vào ống chống đông chứa EDTA.

- 2 ml máu tĩnh mạch hoặc dịch tủy xương được cho vào ống chống đông bằng Heparin để xét nghiệm di truyền tế bào

- Bảo quản mẫu 2-8 o C, giao mẫu đến khoa xét nghiệm trong vòng 24 giờ kể từ khi lấy mẫu

2.2.4.2 Kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm

- Kỹ thuật lấy máu ngoại vi, chọc hút tủy xương và sinh thiết tủy xương (*)

2.2.4.3 Kỹ thuật xét nghiệm tế bào học

- Kỹ thuật nhuộm Giêmsa tiêu bản máu và tủy xương dàn (*)

- Kỹ thuật nhuộm hồng cầu sắt (nhuộm Perls) (*)

- Kỹ thuật xử lý mảnh sinh thiết tủy xương và nhuộm HE (Hemophylic eosin) tiêu bản tổ chức học tủy xương (*)

2.2.4.4 Kỹ thuật xét nghiệm di truyền tế bào

- Kỹ thuật nuôi cấy và phân tích NST tủy (*)

- Kỹ thuật FISH (Fluorescent in-situ hybridization): lai huỳnh quang tại chỗ (*) xác định một số bất thường: del(5q), -7/del(7q), del(20q)

2.2.4.5 Kỹ thuật xét nghiệm di truyền phân tử

Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu biện pháp điều trị cho bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy đã được thử nghiệm lâm sàng tại nhiều trung tâm lớn trên thế giới, mang lại lợi ích đáng kể trong việc kiểm soát bệnh, cải thiện triệu chứng và nâng cao chất lượng sống Các phương pháp này đang được áp dụng rộng rãi ở nhiều nước phát triển, với mục tiêu kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân.

Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều hoàn toàn tự nguyện, với mục đích duy nhất là nâng cao chất lượng điều trị Thông tin về tình trạng bệnh tật và dữ liệu cá nhân của người bệnh được bảo mật thông qua mã hóa trên máy tính Hầu hết thuốc được sử dụng trong nghiên cứu được bảo hiểm chi trả, trong đó decitabine được quỹ bảo hiểm chi trả 50%.

- Nghiên cứu được chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học của Trường Đại học Y Hà Nội, quyết định số 77/ HĐĐĐĐHYHN ngày 30/5/2017

- Nghiên cứu được chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học của Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, quyết định số 939/QĐ - HHTM ngày 31/5/2019.

Sai số nghiên cứu và biện pháp khắc phục sai số

- Sai số do xét nghiệm: Sai số trong quá trình trước, trong và sau xét nghiệm

- Sai số do thu thập và xử lý số liệu: Sao chép và ghi kết quả không chính xác

2.4.2 Biện pháp khắc phục sai số

- Tập huấn thu thập số liệu

- Kiểm tra và làm sạch số liệu sau thu thập.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới

Từ tháng 11/2017 đến tháng 8/2021, nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương đã thu thập dữ liệu từ 139 bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy Trong số đó, 34 bệnh nhân đã được phân tích đặc điểm di truyền phân tử, trong khi 86 bệnh nhân được theo dõi điều trị.

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu (n9)

Biểu đồ 3.2 Phân bố tuổi của toàn bộ nhóm nghiên cứu (n9)

 Độ tuổi trung bình của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán là 62,6 ± 1,2

Về phân bố tuổi: nhóm 50 tuổi chiếm đa số với tỉ lệ 84,2%, nhóm dưới

 Đặc điểm chung về giới tính, nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy có 74 (53%) bệnh nhân nam và 65 (47%) bệnh nhân nữ, tỉ lệ nam/nữ là 1,1

3.1.2 Đặc điểm phân bố thể bệnh

Bảng 3.1 Phân bố thể bệnh của nhóm nghiên cứu theo WHO 2016 (n9)

Nhóm phân loại Số bệnh nhân

Theo phân loại của WHO năm 2016, nghiên cứu đã xác định 139 bệnh nhân thuộc 7 thể bệnh MDS, bao gồm MDS-SLD, MDS-RS-MLD, MDS-MLD, MDS-EB-1, MDS-EB-2, HCRLST del(5q) và MDS/MPN Trong đó, MDS-EB-1 và MDS-EB-2 chiếm tỉ lệ cao nhất lần lượt là 25,2% và 28,1%, tiếp theo là MDS-MLD với 24,4%, MDS-SLD 15,8%, MDS-RS-MLD 3,6%, MDS del(5q) 2,2% và MDS/MPN có tỉ lệ thấp nhất là 0,7%.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu (n9) Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng thiếu máu là phổ biến nhất, chiếm tới 95,7% trong số các triệu chứng, tiếp theo là nhiễm trùng với tỷ lệ 37,4% Các triệu chứng xuất huyết cũng khá thường gặp, với tỷ lệ 33,1% Trong khi đó, triệu chứng gan to, lách to, gầy sút cân và hạch ngoại vi ít gặp hơn.

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng

3.2.2.1 Đặc điểm tế bào và mô bệnh học

Bảng 3.3 Các chỉ số tế bào máu ngoại vi tại thời điểm chẩn đoán

Trong nghiên cứu với 139 bệnh nhân, lượng huyết sắc tố trung bình đạt 83,1 ± 1,7 g/L, trong khi số lượng tiểu cầu trung bình là 117,6 ± 13,7 G/L Số lượng bạch cầu trung tính trung bình được ghi nhận là 4,6 ± 1,2 G/L, và tỷ lệ tế bào blast ngoại vi trung bình là 2,8 ± 0,4 %.

Bảng 3.4 Đặc điểm tế bào tủy xương tại thời điểm chẩn đoán (n9)

Trên phân tích tủy xương, số lượng trung bình của tế bào tủy là 57,5 ± 7,5 (G/L); tỉ lệ trung bình tế bào blast tủy là 6,1 ± 0,5 (%)

Bảng 3.5 Đặc điểm rối loạn hình thái các dòng tế bào máu (n9) Đặc điểm rối loạn

Hay gặp nhất rối loạn hình thái dòng tiểu cầu là 65,5% bệnh nhân Dòng hồng cầu có rối loạn ở 29,5% bệnh nhân, dòng bạch cầu có rối loạn ở 12,9% bệnh nhân

Bảng 3.6 Đặc điểm mô bệnh học tủy xương (n9) Đặc điểm

Không xơ hoặc xơ rất ít

* Mật độ tế bào tủy

+ Đặc điểm tế bào tủy chủ yếu là có mật độ bình thường (59,7%), mật độ tế bào tăng và mật độ tế bào giảm gặp ở 30,2% và 10,1%

+ Trong khoang sinh máu bắt gặp 4,3% bệnh nhân có xuất hiện xơ tiến triển, 95,7% bệnh nhân không gặp sợi xơ hoặc xơ rất ít

+ Sự có mặt của Alip trong khoang sinh máu xuất hiện ở 5,8% số bệnh nhân nghiên cứu

3.2.2.2 Đặc điểm di truyền tế bào

Bảng 3.7 Đặc điểm NST tế bào tủy xương dựa trên nhuộm băng NST

XX(XY) 71,1 86,4 100 70,6 65,7 66,7 33,3 0 Đa tổn thương 17,3 0 0 17,6 22,9 23,1 0 100

Kết quả từ công thức NST tế bào tủy xương cho thấy 71,1% bệnh nhân có NST bình thường, trong khi 17,3% có đa tổn thương NST Tỉ lệ mất NST giới, del(20q) đơn độc, del(5q) đơn độc và trisomy 8 đơn độc đều đạt 2,2% Ngoài ra, tỉ lệ chuyển đoạn NST và tỉ lệ -7/del(7q) đều chiếm 1,4%.

Bảng 3.8 Đặc điểm bất thường NST dựa trên xét nghiệm FISH (n9)

Trong nghiên cứu phân tích các đột biến NST qua xét nghiệm FISH, ba bất thường chính được xem xét là del(5q), del(20q) và TET2 Kết quả cho thấy tỉ lệ đột biến del(5q) đơn độc cao nhất với 7,2%, theo sau là del(20q) đơn độc với tỉ lệ 2,9% Cả tỉ lệ TET2 đơn độc và tỉ lệ kết hợp del(7q) với del(20q) đều đạt 0,7%.

3.2.2.3 Đặc điểm di truyền phân tử

Bảng 3.9 Tỉ lệ đột biến gen ở bệnh nhân nghiên cứu (n4)

Nhóm chức năng Gen đột biến

Sửa đổi chromatin/histon ASXL1 6 17,6

Phức hợp kết dính STAG2 2 5,9

Sự điều hòa phiên mã

Quá trình cắt/nối RNA

Con đường truyền tín hiệu

Yếu tố ức chế khối u TP53 4 11,8

Phân tích NGS cho thấy có 17 gen thuộc 7 nhóm chức năng bị đột biến, với tỉ lệ đột biến cao nhất ở các gen ASXL1 (17,6%), RUNX1 (14,7%), TET2 (14,7%), SF3B1 (11,8%) và TP53 (11,8%) Trong số 34 bệnh nhân, 20 người (58,8%) có ít nhất 1 đột biến, trong đó có 1 bệnh nhân có 2 đột biến, 6 bệnh nhân có 3 đột biến, 2 bệnh nhân có 5 đột biến và 1 bệnh nhân có 7 đột biến Đặc biệt, 14 bệnh nhân (41,2%) không có đột biến nào.

Bảng 3.10 Tỉ lệ đột biến theo nhóm gen chức năng (n4)

Sự điều hòa phiên mã 6 17,6

Quá trình cắt/nối RNA 9 26,5

Quá trình methyl hóa DNA 9 26,5

Con đường truyền tín hiệu 4 11,8

Yếu tố ức chế khối u 4 11,8

Phân tích đột biến theo 7 nhóm gen chức năng cho thấy nhóm Quá trình cắt/nối RNA và Quá trình methyl hóa DNA có tỉ lệ cao nhất, đạt 26,5% Tiếp theo, các nhóm Sửa đổi chromatin/histon và Sự điều hòa phiên mã đều có tỉ lệ 17,6%, trong khi Con đường truyền tín hiệu và Yếu tố ức chế khối u có tỉ lệ tương ứng là 11,8% Nhóm Phức hợp kết dính có tỉ lệ thấp nhất, chỉ đạt 5,9%.

3.2.3 Đặc điểm các yếu tố tiên lượng

3.2.3.1 Đặc điểm yếu tố tuổi

Bảng 3.11 Đặc điểm yếu tố tuổi (n9)

Yếu tố Phân loại Số bệnh nhân

Phân nhóm nguy cơ theo tuổi: nhóm bệnh nhân ≤ 60 tuổi chiếm 36,7%, nhóm > 60 tuổi chiếm 63,3%

3.2.3.2 Đặc điểm các yếu tố tế bào máu ngoại vi

Bảng 3.12 Đặc điểm tế bào máu ngoại vi (n9)

Yếu tố tiên lƣợng Phân loại Số bệnh nhân

Số lƣợng bạch cầu trung tính

+ Số lượng tiểu cầu: nhóm bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 100 G/L chiếm 61,9%, trong khi đó nhóm số lượng tiểu cầu ≥ 100 G/L chiếm 38,1%

+ Số lượng bạch cầu trung tính: nhóm bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính < 1 G/L chiếm 34,5%, trong khi đó nhóm số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1 G/L chiếm 65,5%

3.2.3.3 Đặc điểm tế bào non ác tính ngoại vi và tủy xương

Bảng 3.13 Đặc điểm tế bào blast tủy xương (n9)

Yếu tố Phân loại Số bệnh nhân

Tỉ lệ tế bào blast tủy xương: nhóm tỉ lệ blast ≤ 5% chiếm 56,1%, nhóm tỉ lệ blast > 5% chiếm 43,9%

3.2.3.4 Đặc điểm yếu tố nguy cơ IPSS-R

Bảng 3.14 Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R (n9)

Yếu tố Phân loại Số bệnh nhân

Theo phân loại nguy cơ IPSS-R, tỷ lệ bệnh nhân ở các nhóm nguy cơ rất thấp, thấp, trung bình cao và rất cao lần lượt là 7,2%, 28,8%, 23%, 21,6% và 19,4%, cho thấy không có sự chênh lệch đáng kể giữa các nhóm.

Kết quả điều trị

3.3.1.1 Phác đồ và thời gian sống của nhóm bệnh nhân được điều trị chung Bảng 3.15 Các phác đồ trị ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu (n)

Phác đồ Số bệnh nhân

Ti lệ (%) Điều trị hỗ trợ 37 43

Tổng số 86 bệnh nhân được điều trị bằng 2 phác đồ điều trị hỗ trợ và decitabine với tỉ lệ tương ứng là 43% (37/86) và 57% (49/86)

3.3.1.2 Đáp ứng và thời gian sống của bệnh nhân được điều trị phác đồ điều trị hỗ trợ

Bảng 3.16 Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ (n7) Đáp ứng Đ.trị hỗ trợ

Cải thiện huyết học (HI) 83,8

Theo phác đồ điều trị hỗ trợ, kết quả đáp ứng điều trị cho thấy có 83,8% bệnh nhân cải thiện huyết học, 2,7% bệnh nhân ổn định, trong khi tỷ lệ thất bại là 13,5%.

Biểu đồ 3.3 Thời gian OS và PFS của phác đồ điều trị hỗ trợ

Thời gian OS và PFS của phác đồ điều trị hỗ trợ lần lượt là 27,01 ± 2,17 tháng và 25,98 ± 2,31tháng

Phác đồ Thời gian OS (tháng) Thời gian PFS (tháng) Đ.trị hỗ trợ

3.3.1.3 Đáp ứng và thời gian sống của bệnh nhân được điều trị phác đồ decitabine

Bảng 3.17 Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine (nI) Đáp ứng Decitabine

(%) Đáp ứng hoàn toàn (CR) 28,6 Đáp ứng một phần (PR) 26,5 Đáp ứng hoàn toàn tủy (mCR) 4,1

Cải thiện huyết học (HI) 8,2

Thất bại 26,5 Đáp ứng tổng thể (CR + PR+ mCR) 59,2

Phác đồ điều trị bằng decitabine cho thấy hiệu quả đáng kể với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt 28,6% và đáp ứng một phần là 26,5% Kết quả này phản ánh tiềm năng của decitabine trong việc điều trị các bệnh lý liên quan đến tủy.

4,1%, cải thiện huyết học 8,2%, bệnh ổn định 6,1% và thất bại 26,5%

Biểu đồ 3.4 Thời gian OS và PFS của phác đồ decitabine

Thời gian OS và PFS của phác đồ decitabine lần lượt là 26,03 ± 2,13 tháng và 24,82 ± 2,25 tháng

Phác đồ Thời gian OS (tháng) Thời gian PFS (tháng) Decitabine

3.3.2 Các yếu tố liên quan

3.3.2.1 Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị

3.3.2.1.1 Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ

Trong nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân được điều trị theo phác đồ hỗ trợ đều đạt được đáp ứng tổng thể, do đó không thể phân tích mối liên quan đến đáp ứng điều trị.

3.3.2.1.2 Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa nhóm tuổi tới đáp ứng điều trị

Phác đồ Tuổi Đáp ứng n(%)

Phân tích đơn biến cho thấy yếu tố tuổi ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị với p = 0,238

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa số lượng tiểu cầu tới đáp ứng điều trị

Phác đồ SLTC Đáp ứng n(%)

Phân tích đơn biến cho thấy số lượng tiểu cầu ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị với hệ số p là 0,652

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa số lượng bạch cầu trung tính tới đáp ứng điều trị

Phác đồ SLBCTT Đáp ứng n(%)

Phân tích đơn biến cho thấy số lượng bạch cầu trung tính ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị với hệ số p là 0,104

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa blast tủy xương tới đáp ứng điều trị

Phác đồ Blast tủy xương Đáp ứng n(%)

Phân tích đơn biến cho thấy yếu tố tế bào blast tủy xương ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê tới đáp ứng điều trị với hệ số p là 0,03

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa di truyền phân tử tới đáp ứng điều trị (n4) Đột biến gen theo nhóm chức năng Đáp ứng n(%)

Phức hợp kết dính Không đ.biến 22(68,8) 10(31,3)

Sự điều hòa phiên mã

Quá trình methyl hóa DNA

Con đường truyền tín hiệu

Yếu tố ức chế khối u

Nghiên cứu đã phân nhóm nguy cơ dựa trên sự xuất hiện đột biến gen ở bảy nhóm gen chức năng Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng điều trị giữa hai nhóm gen có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Cụ thể, nhóm Phức hợp kết dính với đột biến gen không đạt được tỉ lệ đáp ứng điều trị, trong khi nhóm không có đột biến đạt 68,8% (p = 0,048) Đối với nhóm Quá trình methyl hóa DNA, tỉ lệ đáp ứng điều trị ở nhóm có đột biến gen chỉ đạt 33,3%, trong khi nhóm không có đột biến đạt 76%, cũng cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa IPSS-R tới đáp ứng điều trị

Phác đồ IPSS-R Đáp ứng n(%)

Theo kiểm định T-Test tỉ lệ đáp ứng điều trị ở nhóm nguy cơ rất cao thấp hơn đáng kể so nhóm nguy cơ cao và trung bình, với p(3)(1) = 0,03, p(3)(2) = 0,03

Bảng 3.24 Phân tích đa biến mối liên quan của các yếu tố tiên lượng tới đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine (nI)

Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng đối với đáp ứng điều trị bằng phương pháp hồi quy nhị phân cho thấy không có yếu tố nào có ảnh hưởng thống kê đáng kể đến đáp ứng điều trị.

3.3.2.2 Các yếu tố liên quan tới thời gian sống

3.3.2.2.1 Các yếu tố liên quan tới thời gian sống của phác đồ điều trị hỗ trợ

Biểu đồ 3.5 Thời gian OS và PFS theo tuổi của phác đồ điều trị hỗ trợ

Phân nhóm nguy cơ theo độ tuổi cho thấy thời gian sống còn (OS) ở nhóm ≤ 60 tuổi là 27,96 tháng và ở nhóm > 60 tuổi là 26,08 tháng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Tương tự, thời gian sống không bệnh (PFS) lần lượt là 26,54 tháng cho nhóm ≤ 60 tuổi và 25,26 tháng cho nhóm > 60 tuổi, cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Phác đồ Tuổi Thời gian OS

PFS (tháng) p Đ.trị hỗ trợ

Biểu đồ 3.6 Thời gian OS và PFS theo số lượng tiểu cầu của phác đồ điều trị hỗ trợ

Nhóm tiểu cầu dưới 100 G/L có thời gian sống sót toàn bộ (OS) trung bình là 25,25 tháng, trong khi nhóm tiểu cầu từ 100 G/L trở lên có thời gian OS là 28,16 tháng; sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê Thời gian sống sót không tiến triển (PFS) của nhóm tiểu cầu dưới 100 G/L là 24,28 tháng, còn nhóm từ 100 G/L trở lên là 27,22 tháng, và cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Phác đồ Số lƣợng tiểu cầu

Thời gian OS (tháng) p Thời gian

PFS (tháng) p Đ.trị hỗ trợ

Biểu đồ 3.7 Thời gian OS và PFS theo số lượng bạch cầu trung tính của phác đồ điều trị hỗ trợ

Phân nhóm bạch cầu trung tính dưới 1 G/L và từ 1 G/L trở lên cho thấy thời gian sống sót toàn bộ (OS) lần lượt là 21,75 tháng và 27,86 tháng, với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Thời gian sống sót không tiến triển (PFS) cũng tương ứng là 19,5 tháng và 27,0 tháng, nhưng sự khác biệt giữa hai nhóm này cũng không có ý nghĩa thống kê.

Thời gian OS (tháng) p Thời gian

PFS (tháng) p Đ.trị hỗ trợ

Biểu đồ 3.8 Thời gian OS và PFS theo nhóm nguy cơ IPSS-R của phác đồ điều trị hỗ trợ

Phân nhóm IPSS-R nguy cơ rất thấp và nguy cơ thấp có thời gian sống (OS) lần lượt là 32,92 tháng và 24,71 tháng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Thời gian sống không tiến triển (PFS) tương ứng là 32,92 tháng và 23,32 tháng, cũng không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Phác đồ IPSS-R Thời gian OS

3.3.2.2.2 Các yếu tố liên quan tới thời gian sống của phác đồ decitabine

Biểu đồ 3.9 Thời gian OS và PFS theo tuổi của phác đồ decitabine

Phân nhóm theo độ tuổi cho thấy thời gian sống sót toàn bộ (OS) ở nhóm dưới 60 tuổi là 27,33 tháng, trong khi nhóm trên 60 tuổi là 23,33 tháng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Tương tự, thời gian sống không tiến triển (PFS) lần lượt là 25,93 tháng cho nhóm dưới 60 tuổi và 21,79 tháng cho nhóm trên 60 tuổi, cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Phác đồ Tuổi Thời gian OS

Biểu đồ 3.10 Thời gian OS và PFS theo số lượng tiểu cầu của phác đồ decitabine

Nhóm tiểu cầu dưới 100 G/L có thời gian sống sót (OS) trung bình là 22,87 tháng, trong khi nhóm ≥ 100 G/L có thời gian OS là 28,41 tháng; sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê Thời gian sống còn không tiến triển (PFS) của nhóm tiểu cầu dưới 100 G/L là 21,71 tháng, so với 26,62 tháng ở nhóm ≥ 100 G/L, cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Phác đồ Số lƣợng tiểu cầu

Thời gian OS (tháng) p Thời gian

Biểu đồ 3.11 Thời gian OS và PFS theo số lượng bạch cầu trung tính của phác đồ decitabine

Phân nhóm bạch cầu trung tính dưới 1 G/L và từ 1 G/L trở lên cho thấy thời gian sống sót toàn bộ (OS) lần lượt là 26,91 tháng và 24,5 tháng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Thời gian sống sót không tiến triển (PFS) cũng tương tự, lần lượt là 25,39 tháng và 23,12 tháng, với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Thời gian OS (tháng) p Thời gian

Biểu đồ 3.12 Thời gian OS và PFS theo tế bào blast tủy xương của phác đồ decitabine

Phân nhóm blast tủy xương ≤ 5% và > 5% cho thấy thời gian sống sót toàn bộ (OS) lần lượt là 22,88 tháng và 26,25 tháng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Thời gian sống sót không tiến triển (PFS) cũng tương ứng là 21,91 tháng và 25,11 tháng, và sự khác biệt này cũng không có ý nghĩa thống kê.

Phác đồ Blast tủy xương

Thời gian OS (tháng) p Thời gian

Biểu đồ 3.13 Thời gian OS và PFS theo nhóm nguy cơ IPSS-R của phác đồ decitabine

Thời gian OS của nhóm nguy cơ rất cao và cao ngắn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trung bình, với p(3)(1) < 0,05, p(2)(1) < 0,05 Thời gian

Thời gian sống sót (OS) của nhóm nguy cơ rất cao ngắn hơn đáng kể so với nhóm nguy cơ cao, với p(3)(2) < 0,05 Thời gian sống không bệnh (PFS) của nhóm nguy cơ rất cao cũng ngắn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trung bình, với p(3)(1) < 0,05 và p(2)(1) < 0,05 Nhóm nguy cơ rất cao có thời gian sống ngắn hơn đáng kể so với nhóm nguy cơ cao, với p(3)(2) < 0,05.

3.3.2.3 Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong

3.3.2.3.1 Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ

Bảng 3.25 Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ (n7)

Phân nhóm nguy cơ theo tuổi trong nghiên cứu này ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong

Bảng 3.26 Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ (n7)

Các yếu tố chỉ số tế bào máu ngoại vi trong nghiên cứu này ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong

Bảng 3.27 Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị hỗ trợ (n7)

Phân nhóm nguy cơ theo IPSS-R trong nghiên cứu này ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong

3.3.2.3.2 Các yếu tố liên quan tới nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine

Bảng 3.28 Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine (nI)

Phân nhóm nguy cơ theo tuổi trong nghiên cứu này ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong

Bảng 3.29 Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine (nI)

Các yếu tố chỉ số tế bào máu ngoại vi trong nghiên cứu này ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong

Bảng 3.30 Mối liên quan giữa blast tủy xương với nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine (nI)

Tế bào blast tủy xương ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến nguy cơ tử vong

Bảng 3.31 Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của phác đồ decitabine (nI)

Phân nhóm nguy cơ theo IPSS-R có tác động đáng kể đến nguy cơ tử vong, trong đó nhóm nguy cơ rất cao làm tăng nguy cơ tử vong gấp 8,186 lần so với nhóm nguy cơ trung bình (p < 0,001).

3.3.3 Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị

Trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá tác dụng không mong muốn trên nhóm 49 bệnh nhân HCRLST được điều trị bằng phác đồ decitabine

Bảng 3.32 Tác dụng không mong muốn của decitabine (nI)

Tác dụng phụ Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)

Giảm bạch cầu trung tính (*) 29 59,2

* Phân độ 3 và 4 theo tiêu chuẩn đánh giá các biến cố bất lợi

BÀN LUẬN

Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới

Nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào đối tượng người lớn tuổi, với độ tuổi trung bình là 62,6 ± 1,2 Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Quang Hưng, trong đó độ tuổi trung bình là 64,5 Theo Biểu đồ 3.2, nhóm người trên 50 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất, đạt 84,2%.

50 tuổi chỉ chiếm 15,8% Tác giả Haferlach (2014) cũng ghi nhận bệnh nhân HCRLST tủy chủ yếu gặp ở nhóm trên 50 tuổi với 95,1%

Bảng 4.1 Tuổi trung bình theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân Tuổi trung bình

HCRLST, thường được coi là bệnh của người lớn tuổi, với 80-90% bệnh nhân được chẩn đoán trên 60 tuổi, có độ tuổi trung bình chẩn đoán khoảng 70 Sự khác biệt về độ tuổi giữa các nghiên cứu có thể do đặc điểm dân số già ở các nước phát triển Về giới tính, nhóm bệnh nhân HCRLST có tỷ lệ nam chiếm 53% và nữ 47%, với tỷ lệ nam/nữ là 1,1, tương đương với các nghiên cứu toàn cầu Tuy nhiên, một số nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nam cao hơn nữ, với tỷ lệ nam/nữ lần lượt là 1,47 và cao hơn theo báo cáo của các tác giả như Nguyễn Quang Hưng và Nguyễn Anh Trí Dù vậy, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê và có thể do đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

4.1.2 Đặc điểm phân bố thể bệnh

Theo phân tích từ 139 bệnh nhân trong nghiên cứu, các thể bệnh được xác định bao gồm MDS-SLD, MDS-RS-MLD, MDS-MLD, MDS-EB-1, MDS-EB-2, HCRLST del(5q) và MDS/MPN Trong đó, MDS-EB-1 và MDS-EB-2 có tỷ lệ cao nhất lần lượt là 25,2% và 28,1% Tiếp theo là MDS-MLD với 24,4%, MDS-SLD với 15,8%, MDS-RS-MLD với 3,6%, MDS del(5q) với 2,2% và cuối cùng là MDS/MPN với tỷ lệ thấp nhất là 0,7%.

Theo báo cáo của WHO năm 2016, tỷ lệ các thể bệnh MDS được phân bố như sau: MDS-EB chiếm 40%, MDS-MLD 30%, MDS-SLD từ 10-20%, và các thể khác như MDS-RS-MLD (3-10%), MDS-U, MDS-del5q, MDS/MPN có tỷ lệ thấp hơn Phân bố thể bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với thống kê của WHO 2016 Phân loại này được điều chỉnh một phần từ WHO 2008, tập trung vào việc kết hợp các đặc trưng phân tử quan trọng trong chẩn đoán và điều trị, cùng với sự hiểu biết về sinh bệnh học HCRLST Tuy nhiên, WHO 2016 có giá trị hạn chế trong việc tiên lượng, do đó cần áp dụng bảng phân tầng nguy cơ khác.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Kết quả từ Bảng 3.2 chỉ ra rằng triệu chứng thiếu máu là phổ biến nhất, chiếm 95,7%, tiếp theo là nhiễm trùng với tỉ lệ 37,4% Các triệu chứng xuất huyết chiếm 33,1%, trong khi triệu chứng gan to, lách to, gầy sút cân và hạch ngoại vi ít gặp hơn.

Thiếu máu thường gây ra các triệu chứng như mệt mỏi, ăn uống kém, da xanh nhợt và giảm khả năng lao động, ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng cuộc sống của người bệnh Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân HCRLST thiếu máu có xu hướng cao hơn so với các nghiên cứu toàn cầu, điều này phản ánh tình trạng thiếu máu trong cộng đồng Nhiều bệnh nhân HCRLST đến viện khám chủ yếu do các triệu chứng thiếu máu diễn ra âm thầm, trong khi một số khác chỉ phát hiện tình cờ khi kiểm tra sức khỏe.

Bảng 4.2 Đặc điểm lâm sàng theo một số nghiên cứu

Hamblin 92 63,8 Ít gặp 10 Ít gặp

Nguyễn Quang Hảo 95,7 33,1 37,4 Ít gặp

Xuất huyết và nhiễm trùng là hai triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân HCRLST, với nhiễm trùng thường đi kèm biểu hiện sốt Theo Pomeroy 104, triệu chứng nhiễm trùng ở bệnh nhân HCRLST thường gợi ý tiên lượng xấu, liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính và thường xuất hiện ở nhóm MDS-EB Đây là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân HCRLST, do đó cần được giám sát chặt chẽ trong quá trình điều trị.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, ba triệu chứng lâm sàng phổ biến là thiếu máu, xuất huyết và nhiễm trùng đều có tỷ lệ cao hơn so với các nghiên cứu trên thế giới Điều này có thể được giải thích bởi hai lý do chính: Thứ nhất, HCRLST là nhóm bệnh diễn ra thầm lặng, khiến bệnh nhân thích ứng và chịu đựng các triệu chứng ban đầu, do đó khi được chẩn đoán, triệu chứng đã rõ rệt Thứ hai, năng lực y tế tại tuyến cơ sở và việc thực hiện các xét nghiệm chưa đầy đủ dẫn đến chẩn đoán không chính xác Chúng tôi đã gặp nhiều bệnh nhân chuyển từ y tế tuyến cơ sở với tình trạng nặng và các triệu chứng lâm sàng đã biểu hiện rõ.

4.2.2.1 Đặc điểm tế bào và mô bệnh học Đặc điểm lƣợng huyết sắc tố

Bảng 4.3 Lượng huyết sắc tố trung bình theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân Lƣợng huyết sắc tố (g/L)

Thiếu máu là triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân HCRLST, được thể hiện qua lượng huyết sắc tố trung bình là 83,1 ± 1,7 g/L, tương đồng với các nghiên cứu quốc tế Mức huyết sắc tố thấp phản ánh sự phụ thuộc vào truyền máu, trong đó ngưỡng 70 g/L được xem là yếu tố nguy cơ dự đoán Ngoài ra, ngưỡng 100 g/L cũng được nhấn mạnh trong tiêu chí đánh giá cải thiện huyết học của IWG 2018.

Bảng 4.4 Số lượng bạch cầu trung tính theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân Số lƣợng BCTT (G/L)

Theo ghi nhận của WHO năm 2016, khoảng 50% bệnh nhân có số lượng bạch cầu chung giảm, chủ yếu do giảm bạch cầu trung tính Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy số lượng trung bình bạch cầu trung tính là 4,6 ± 1,2 G/L, tương đồng với nghiên cứu của Sekeres, Papaemmanuil và Shen Theo Pomeroy (1991), mức độ giảm bạch cầu trung tính có mối liên hệ chặt chẽ với tình trạng nhiễm trùng lâm sàng.

Giảm số lượng bạch cầu trung tính là một đặc điểm phổ biến ở bệnh nhân HCRLST, và số lượng này có mối liên hệ chặt chẽ với tỷ lệ tế bào blast trong tủy xương Bệnh nhân có mức độ giảm bạch cầu trung tính nặng thường biểu hiện triệu chứng nhiễm trùng, nhưng điều này không phải là yếu tố quyết định gây ra tình trạng nhiễm trùng trên lâm sàng.

Bảng 4.5 Số lượng tiểu cầu trung bình theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân Số lƣợng tiểu cầu (G/L)

Theo nghiên cứu của chúng tôi, số lượng tiểu cầu trung bình tại thời điểm chẩn đoán là 117,6 ± 13,7 G/L, thấp hơn mức bình thường, tương tự như kết quả của các tác giả khác Điều này cho thấy rằng bệnh nhân thường có số lượng tiểu cầu giảm khi chẩn đoán, và trong một số trường hợp, tình trạng giảm tiểu cầu có thể gợi ý đến hội chứng rối loạn sinh tủy sớm, đặc biệt khi thực hiện thêm các xét nghiệm.

Bảng 4.6 Tỉ lệ tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân

Tỉ lệ blast ngoại vi (%)

Tỉ lệ blast tủy xương (%)

Nghiên cứu của chúng tôi ở Bảng 3.3 và Bảng 3.4 cho thấy tỉ lệ tế bào non ác tính trung bình ở máu ngoại vi là 2,8 ± 0,4% và trong tủy xương là

Tỉ lệ tế bào non ác tính trong bệnh nhân HCRLST là 6,1 ± 0,5%, cho thấy sự kém biệt hóa của tế bào Tỉ lệ này không chỉ có ý nghĩa trong chẩn đoán mà còn dự đoán tiên lượng xấu theo hệ thống IPSS-R Theo Bảng 4.6, tỉ lệ tế bào non ác tính ở bệnh nhân đều dưới 10%, điều này phản ánh đặc điểm mô bệnh học của tủy xương.

Theo Bảng 3.4, bệnh nhân trong nghiên cứu cho thấy số lượng tế bào tủy trung bình tăng với chỉ số 57,5 ± 7,5 G/l Bảng 3.6 chỉ ra rằng 59,7% trường hợp có mật độ tế bào bình thường, trong khi 30,2% trường hợp có mật độ tế bào tăng và 10,1% trường hợp có tủy nghèo tế bào.

Bản chất của HCRLST là sự sinh máu tủy xương không hiệu lực, dẫn đến việc sản xuất ồ ạt các tế bào bất thường Những tế bào này sẽ bị chết theo chương trình hoặc bị tiêu hủy trong môi trường sinh máu trước hoặc ngay sau khi ra máu ngoại vi Theo các tài liệu y khoa, mật độ tế bào tủy của bệnh nhân HCRLST chủ yếu là bình thường hoặc tăng, với tỷ lệ 89,9% bệnh nhân có mật độ tế bào bình thường hoặc tăng, tương đương với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Quang Hưng (82,7%) Điều này cho thấy tủy của bệnh nhân HCRLST thường giàu tế bào, phản ánh sự tăng sinh của các tế bào non ác tính, lấn át sự phát triển của các dòng tế bào bình thường khác trong tủy.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận tủy nghèo ở 10,1% bệnh nhân HCRLST Nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng tủy nghèo tế bào là do xơ hóa tủy, làm cản trở việc hút dịch tủy đúng cách Thêm vào đó, ở người cao tuổi, khoang sinh máu thường bị mỡ hóa và thu hẹp, cùng với một số ít trường hợp giảm tế bào tủy thực sự.

Wu 111, tủy nghèo tế bào, xuất hiện ở 8,2-29% bệnh nhân HCRLST, gây khó khăn trong việc chẩn đoán phân biệt với thiếu máu bất sản, suy tủy xương và các bệnh lý khác dẫn đến suy tủy thứ phát Do đó, việc xác định số dòng tế bào rối loạn là cần thiết khi chẩn đoán HCRLST.

Theo Bảng 3.5, 29,5% bệnh nhân gặp rối loạn hình thái dòng hồng cầu, 12,9% có rối loạn dòng bạch cầu, và 65,5% bị rối loạn hình thái dòng tiểu cầu Số dòng tế bào rối loạn là tiêu chí bắt buộc trong đặc điểm tế bào mô bệnh học theo phân loại của WHO 2016 Do đó, rối loạn hình thái tế bào tủy đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và phân loại bệnh.

Một đặc điểm quan trọng trong sinh thiết tủy là sự khu trú bất thường của các tế bào đầu dòng chưa trưởng thành hay Alip, thường tập trung ở trung tâm các ổ sinh máu hơn là gần màng xương, với hình thái tương tự và có thể có hạt nhân Sự hiện diện của Alip trong khoang sinh máu được ghi nhận ở 5,8% bệnh nhân trong nghiên cứu này, trong khi 4,3% bệnh nhân có khoang sinh máu tăng sinh xơ tiến triển Các tác giả như Nguyễn Anh Trí cũng báo cáo tỉ lệ xơ hóa tương tự, và nhiều nghiên cứu quốc tế khẳng định rằng xơ hóa tủy thường liên quan đến hóa xạ trị trước đó.

4.2.2.2 Đặc điểm di truyền tế bào Đặc điểm bất thường NST trên nhuộm băng G

Kết quả điều trị

4.3.1 Phác đồ điều trị hỗ trợ: đáp ứng và thời gian sống

Phác đồ điều trị hỗ trợ cho 37 bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp cho thấy tỉ lệ cải thiện huyết học đạt 83,8%, tương đương với nhiều nghiên cứu quốc tế Cụ thể, nghiên cứu của List ghi nhận tỉ lệ đáp ứng 83% và Rajkumar báo cáo 81% Các nghiên cứu về thuốc kích thích tăng trưởng hồng cầu có tỉ lệ đáp ứng từ 20 đến 85% Điều này cho thấy phác đồ điều trị hỗ trợ có hiệu quả tốt, giúp cải thiện số lượng tế bào, ngăn ngừa biến chứng như chảy máu, nhiễm trùng và giảm gánh nặng truyền máu, từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Mục tiêu chính trong điều trị bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy là cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống, đặc biệt ở nhóm nguy cơ thấp Nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân nguy cơ thấp là 27,01 ± 2,17 tháng Đặc biệt, nghiên cứu của tác giả Lübbert chỉ ra rằng bệnh nhân cao tuổi điều trị bằng phác đồ hỗ trợ có thể sống hơn 30 tháng.

4.3.2 Phác đồ điều trị decitabine: đáp ứng và thời gian sống

Bảng 4.11 Tỉ lệ đáp ứng của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân Đáp ứng tổng thể

Nguyễn Quang Hảo cho biết, trong số 49 bệnh nhân HCRLST có nguy cơ cao điều trị bằng decitabine, tỷ lệ đáp ứng tổng thể đạt 59,2% Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Kantarjian (2007), cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 60% với liệu trình 20 mg/m2/ngày Trong khi đó, các thử nghiệm lâm sàng ban đầu sử dụng decitabine với liều 15 mg/m2/ngày cho kết quả khiêm tốn hơn, như nghiên cứu của Wijermans.

Nghiên cứu của 81 và Saba (2004) cho thấy tỷ lệ đáp ứng của phác đồ decitabine đơn trị lần lượt là 25% và 17% Mặc dù tỷ lệ này không cao, nhưng decitabine vẫn được coi là lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy có nguy cơ cao.

Bảng 4.12 Thời gian sống thêm của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu

Tác giả Số bệnh nhân Thời gian OS

Nguyễn Quang Hảo cho biết rằng đối với bệnh nhân có nguy cơ cao hơn, việc điều trị bằng phác đồ decitabine nhằm mục tiêu kéo dài thời gian sống và thời gian chuyển cấp Trong nghiên cứu, thời gian sống trung bình (OS) của bệnh nhân điều trị bằng decitabine là 26,03 ± 2,13 tháng, trong khi thời gian sống không tiến triển (PFS) trung bình là 24,83 ± 2,25 tháng Kết quả này thấp hơn so với nghiên cứu của Greenberg (2012) với thời gian sống thêm trung bình là 55,2 tháng và nghiên cứu của Schanz với thời gian sống thêm trung bình 50 tháng Sự khác biệt này có thể do cỡ mẫu 49 bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi còn khiêm tốn so với các nghiên cứu trước Tại Việt Nam, nghiên cứu về thời gian sống thêm của bệnh nhân HCRLST còn rất hạn chế, gây khó khăn trong việc so sánh.

4.3.3 Các yếu tố liên quan

4.3.3.1 Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị

4.3.3.1.1 Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ

Tất cả bệnh nhân trong phác đồ điều trị hỗ trợ đều đạt đáp ứng điều trị, do đó nghiên cứu này không phân tích mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và đáp ứng điều trị Các nghiên cứu toàn cầu chủ yếu tập trung vào việc phân tích mối liên quan tới đáp ứng điều trị ở bệnh nhân HCRLST sử dụng các loại thuốc đơn lẻ như EPO, G-CSF, CSA, Revolade, và Lenalidomide Theo tác giả Greenberg (2009), các yếu tố như tuổi tác và IPSS không có ý nghĩa thống kê đối với bệnh nhân điều trị bằng EPO.

Nghiên cứu năm 2015 trên 124 bệnh nhân HCRSLT điều trị bằng CSA cho thấy tuổi tác là yếu tố có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị Cụ thể, nhóm bệnh nhân dưới 60 tuổi có phản ứng điều trị tốt hơn rõ rệt so với nhóm trên 60 tuổi.

Các yếu tố như số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu trung tính và chỉ số IPSS-R không có ảnh hưởng thống kê đáng kể đến đáp ứng điều trị Tại Việt Nam, bệnh nhân HCRLST có nguy cơ thấp và rất thấp thường được điều trị bằng cách kết hợp chế phẩm máu và các yếu tố tăng trưởng đồng thời để rút ngắn thời gian điều trị nội trú Do đó, nghiên cứu này gặp khó khăn trong việc xác định mối liên hệ giữa các yếu tố này và hiệu quả của phác đồ điều trị hỗ trợ.

4.3.3.1.2 Các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine

Mối liên quan giữa tuổi với đáp ứng điều trị

Tỉ lệ đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân ≤ 60 tuổi là 50%, thấp hơn so với nhóm > 60 tuổi với tỉ lệ 66,7% Tuy nhiên, nghiên cứu này không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa độ tuổi và mức độ đáp ứng điều trị (p = 0,238) Do đó, trong HCRLST, yếu tố tuổi không ảnh hưởng có ý nghĩa đến kết quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân.

Mối liên quan giữa yếu tố tế bào máu ngoại vi với đáp ứng điều trị

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, tỉ lệ đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 100 G/L là 56,7%, thấp hơn so với nhóm có số lượng tiểu cầu từ 100 G/L trở lên với 63,2% Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p 0,652), cho thấy số lượng tiểu cầu tại thời điểm chẩn đoán không ảnh hưởng đáng kể đến kết quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân HCRLST.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ đáp ứng ở nhóm có số lượng bạch cầu trung tính dưới 1 G/L là 48%, thấp hơn so với nhóm có số lượng bạch cầu trung tính từ 1 G/L trở lên, đạt tỷ lệ 70,8% Sự khác biệt giữa hai nhóm này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,104.

Mối liên quan giữa tế bào blast tủy xương với đáp ứng điều trị

Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân có tỉ lệ blast ≤ 5% cao hơn đáng kể so với nhóm > 5%, với tỉ lệ tương ứng là 100% và 53,5%, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p = 0,03) Kết quả này khẳng định giá trị của tế bào blast tủy trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh, đồng thời cho thấy tỉ lệ tế bào blast tủy là yếu tố quyết định trong chẩn đoán và phân biệt HCRLST Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỉ lệ cao của tế bào blast thường liên quan đến giá trị tiên lượng tiêu cực.

Mối liên quan giữa yếu tố di truyền phân tử với đáp ứng điều trị

Trong 7 nhóm gen chức năng, tỉ lệ đáp ứng điều trị ở 2 nhóm đột biến gen khác biệt có ý nghĩa thống kê Cụ thể, nhóm Phức hợp kết dính có đột biến gen không đạt đáp ứng điều trị, còn nhóm không có đột biến tỉ lệ đáp ứng điều trị là 68,8% (p = 0,048) Nhóm Quá trình methyl hóa DNA có đột biến gen tỉ lệ đáp ứng điều trị là 33,3%, còn nhóm không có đột biến tỉ lệ đáp ứng điều trị là 76% (p = 0,022) Kết quả cho thấy ở những bệnh nhân bị đột biến ở hai nhóm gen chức năng Phức hợp kết dính và Quá trình methyl hóa DNA có tỉ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân không bị đột biến

Các nghiên cứu về đặc điểm di truyền phân tử của bệnh nhân HCRLST chủ yếu tập trung vào giá trị tiên lượng của từng gen riêng lẻ Nhiều gen như SRSF2, U2AF1, DNMT3A, ASXL1, TP53, RUNX1, NRAS, SETBP1 và STAG2 có tiên lượng tiêu cực, trong khi các gen như ZRSR2, TET2, IDH1/2, JAK2 chưa được ghi nhận giá trị tiên lượng rõ ràng Đặc biệt, chỉ gen SF3B1 được báo cáo có tiên lượng tốt Những gen này thuộc dòng tủy và được phân loại thành 7 nhóm chức năng, hoạt động của chúng diễn ra trong sự phối hợp chặt chẽ Tuy nhiên, việc đánh giá chính xác ảnh hưởng của từng gen đến tiên lượng bệnh nhân trở nên khó khăn do sự tương tác phức tạp giữa các nhóm gen chức năng khác nhau.

Nghiên cứu này đánh giá ảnh hưởng của yếu tố di truyền phân tử theo nhóm gen chức năng Kết quả cho thấy hai nhóm gen, bao gồm Phức hợp kết dính và Quá trình methyl hóa DNA, làm giảm tỉ lệ đáp ứng có ý nghĩa thống kê khi bị đột biến Điều này cho thấy hai nhóm gen này có ảnh hưởng tiêu cực đến hiệu quả điều trị ở bệnh nhân HCRLST.

Mối liên quan giữa nhóm nguy cơ IPSS-R với đáp ứng điều trị