III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN 1 Sản phẩm KH&CN đó tạo ra:
1. Tiếng Việt ĐM: Động mạch
2.1.1. Aspirin và ticlopidine/clopidogrel
Chỉ định loại I:
1. Các bệnh nhân đã uống thuốc aspirin hàng ngày nên uống 75-325 mg aspirin tr−ớc khi tiến hành can thiệp ĐMV qua da.
2. Các bệnh nhân ch−a sử dụng aspirin nên uống 300-325 mg aspirin ít nhất 2 giờ, tốt nhất là 24 giờ tr−ớc khi tiến hành can thiệp ĐMV qua da.
3. Sau can thiệp ĐMV qua da, các bệnh nhân không kháng aspirin hay dị ứng với aspirin, hay tăng nguy cơ chảy máu, nên uống 325 mg aspirin hàng ngày ít nhất 1 tháng sau đặt stent th−ờng, 3 tháng sau đặt stent giải phóng thuốc sirolimus, và 6 tháng với stent giải phóng thuốc paclitaxel, sau đó uống 75-162 mg aspirin mỗi ngày dùng kéo dài.
4. Liều tấn cống clopidogrel 300 mg uống ít nhất 6 giờ tr−ớc khi tiến hành can thiệp ĐMV qua da, sau đó uống 75 mg clopidogrel mỗi ngày trong ít nhất 1 tháng sau đặt stent th−ờng (trừ khi bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, khi đó nên dùng ít nhất 2 tuần), 3 tháng sau đặt stent giải phóng thuốc
sirolimus, và 6 tháng sau đặt stent giải phóng thuốc paclitaxel, và tối −u tới 12 tháng ở các bệnh nhân không có nguy cơ chảy máu cao.
Chỉ định loại IIa:
1. Nếu clopidogrel đ−ợc uống khi can thiệp, nên dùng thêm thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa.
2. Với các bệnh nhân có chống chỉ định tuyệt đối với aspirin, nên dùng clopidogrel liều tấn công 300 mg ít nhất 6 giờ tr−ớc khi làm thủ thuật, và/hoặc dùng thuốc ức chế thụ thể IIb/IIIa tại thời điểm tiến hành thủ thuật.
3. Khi sử dụng liều tấn công clopidogrel, liều thuốc > 300 mg có thể đạt đ−ợc nồng độ ức chế ng−ng tập tiểu cầu cao hơn.
Chỉ định loại IIb.
Các bệnh nhân nếu bị huyết khối bán cấp có thể đe doạ tính mạng (tổn th−ơng thân chung ĐMV trái ch−a đ−ợc bảo vệ, tổn th−ơng thân chung ĐMV trái tại chỗ phân nhánh, hay nhánh ĐMV cuối cùng còn thông), cần làm xét nghiệm đánh giá mức độ ng−ng tập tiểu cầu và tăng liều clopidogrel lên 150 mg mỗi ngày nếu < 50% tiểu cầu bị ức chế ng−ng tập.
Acetylsalicylic acid
Các thuốc chống ng−ng tập tiểu cầu là thuốc điều trị phối hợp có vai trò rất quan trọng trong can thiệp ĐMV vì can thiệp ĐMV có thể gây ra các chấn th−ơng lớp nội mạc và các lớp sâu hơn của thành mạch th−ờng dẫn đến hoạt hóa tiểu cầu.
Aspirin (ASA) là một thuốc chống ng−ng tập tiểu cầu. Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế không hồi phục men acetylating cyclo-oxygenase trên tiểu cầu, từ đó ức chế hình thành thromboxane A2 là chất có tác dụng gây ng−ng tập tiểu cầu. Trên cơ thể sống, tác dụng ức chế ng−ng tập tiểu cầu xảy ra trong vòng 15 đến 30 phút sau khi uống aspirin. Do tiểu cầu là những tế bào nguồn, hiện t−ợng ức chế này chỉ mất đi sau 5-7 ngày, khi thế hệ tiểu cầu mới đ−ợc sinh ra.
* Cơn đau thắt ngực ổn định.
Phân tích tổng hợp các nghiên cứu chống đông máu cho thấy ASA làm giảm tỷ lệ tử vong do mạch máu, NMCT, hay đột quị trong số tất cả các bệnh nhân có nguy cơ bị biến chứng mạch máu cao là 22% so với giả d−ợc. M- HEART II là nghiên cứu can thiệp ĐMV qua da duy nhất dùng ASA đơn thuần cho thấy sự cải thiện kết quả lâm sàng một cách đáng kể so sánh với giả d−ợc (30% so với 41%). Tỷ lệ NMCT giảm xuống một cách đáng kể với ASA từ 5,7% xuống còn 1,2%. Ngày nay, ASA tiếp tục đóng vai trò quan trọng trong làm giảm các biến chứng thiếu máu liên quan đến can thiệp ĐMV qua da. Nếu bệnh nhân không đ−ợc dùng ASA từ tr−ớc hay khi có nghi ngờ về sự tuân thủ việc dùng thuốc, nên uống thuốc ASA liều tấn công 500 mg 3 giờ tr−ớc khi làm thủ thuật hoặc ít nhất 300 mg ASA tiêm tĩnh mạch ngay tr−ớc khi làm thủ thuật. Không nên dùng thuốc với các bệnh nhân có dị ứng với ASA. Chỉ định dùng ASA kéo dài với liều không cần lớn hơn 100 mg/ngày.
* Cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên.
Phân tích tổng hợp các nghiên cứu chống đông máu cho thấy ASA làm giảm 46% tỷ lệ tử vong do mạch máu, NMCT, hay đột quị (từ 13,3% xuống còn 8,0%). Mặc dù các nghiên cứu này đ−ợc tiến hành khi can thiệp ĐMV qua da đ−ợc tiến hành một cách rộng rãi, ASA đ−ợc khuyến cáo nên dùng nh− là một điều trị chuẩn cho các bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định và NMCT không có đoạn ST chênh lên có hay không đ−ợc can thiệp ĐMV qua da.
* Trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên.
Nên sử dụng aspirin (100 đến 300 mg) càng sớm càng tốt, tốt nhất là ở phòng cấp cứu ngay khi bệnh nhân đ−ợc chẩn đoán NMCT cấp. Dùng đ−ờng tĩnh mạch hoặc nhai với liều cao (≥ 500 mg) có thể tạo ra hiệu quả điều trị nhanh chóng. Sau đó nên tiếp tục điều trị kéo dài với liều từ 75-325 mg hàng ngày trừ khi có chống chỉ định.
Hiệu quả của aspirin liều thấp trong điều trị NMCT cấp đã đ−ợc đánh giá trong nghiên cứu ngẫu nhiên ISIS-2 (the randomized Second International Study of Infarct Survival) so sánh hiệu quả của streptokinase truyền tĩnh mạch trong 1 giờ (1,5 triệu đơn vị) với aspirin uống trong 1 tháng (160 mg) hoặc phối hợp cả hai ở các bệnh nhân bị NMCT cấp trong vòng 24 giờ. Sau 5 tuần, aspirin đã làm giảm 50% tái NMCT không gây tử vong, 46% đột quỵ không tử vong, 23% tổng tử vong do nguyên nhân tim mạch, và 23% nguy cơ của bất kỳ biến cố tim mạch nào. Làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch 25% so với dùng streptokinase đơn độc và 42% ở nhóm dùng phối hợp. Nghiên cứu đã cho thấy rằng điều trị bằng aspirin có tỷ lệ tắc lại ĐMV thấp hơn.
Điều trị aspirin kéo dài để phòng ngừa tiên phát và thứ phát. Phân tích tổng hợp các nghiên cứu nhỏ dùng thuốc ức chế ng−ng tập tiểu cầu để phòng ngừa thứ phát ở các bệnh nhân sống sót sau các biến cố tim mạch (bao gồm cả NMCT) cho thấy làm giảm nguy cơ NMCT cấp không tử vong 32%, đột quỵ không tử vong 27%, toàn bộ tử vong do tim mạch 15%, và các biến cố mạch 25%. Dùng aspirin đơn độc có hiệu quả t−ơng tự nh− phối hợp với các thuốc chống ng−ng tập tiểu cầu khác. Liều thấp aspirin (300 mg/ngày) có hiệu quả t−ơng tự nh− liều cao (1000-1500 mg/ngày) trong phòng ngừa thứ phát.
Một nghiên cứu lớn ở Mỹ về phòng ngừa tiên phát cho thấy aspirin liều thấp (325 mg cách ngày) có hiệu quả cao và làm giảm nguy cơ NMCT cấp 44%. Kết quả cho thấy rằng aspirin 160 mg/ngày nên đ−ợc dùng ngay sau NMCT cấp và cũng đ−ợc dùng để phòng ngừa tiên phát.
Nghiên cứu ISIS-2 cho thấy ASA hầu nh− có hiệu quả t−ơng tự nh− thuốc tiêu sợi huyết Streptokinase. Sự kết hợp cả 2 thuốc cho hiệu quả cao hơn. Mặc dù có những hạn chế và tác dụng phụ, ASA nên sử dụng cho các bệnh nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên càng sớm càng tốt ngay sau khi chẩn đoán đ−ợc xác lập.
Gần đây, vấn đề "kháng aspirin" đang đ−ợc quan tâm. Tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu tiến cứu thêm nữa để tìm hiểu sự liên quan giữa hiện t−ợng kháng aspirin với các biến chứng tim mạch trên lâm sàng.
Ticlopidine và Clopidogrel.
Những thuốc này không ức chế men cyclo-oxygenase nh− aspirin, mà ngăn cản quá trình hoạt hoá tiểu cầu thông qua ADP.
Ticlodipine làm giảm 46% biến cố chính (tử vong và NMCT) sau 6 tháng theo dõi trên 625 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định. Tuy nhiên tác dụng của ticlodipine chỉ thấy sau khi dùng thuốc 2 tuần đồng thời các tác dụng phụ của thuốc (kích ứng đ−ờng tiêu hoá, giảm bạch cầu trung tính và đôi khi có thể gây ra ban xuất huyết do giảm tiểu cầu) phần nào hạn chế việc sử dụng thuốc. Hiện nay Ticlodipine ít đ−ợc dùng, so với aspirin đơn thuần không hề có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, tái NMCT cấp, đột quỵ hay đau thắt ngực sau 6 tháng theo dõi.
Clopidogrel là một dẫn xuất của thienopyridine có tác dụng ức chế gắn ADP với thụ thể trên bề mặt tiểu cầu, ngăn ngừa hình thành huyết khối sau khi đặt stent, cải thiện tiên l−ợng ở những bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định (thử nghiệm CURE) và làm giảm 50% các biến chứng chính (MACE) nếu uống tr−ớc khi can thiệp ĐMV (thử nghiệm TARGET, EPISTENT). Nên dùng tr−ớc can thiệp từ 24 đến 48 giờ với liều khởi đầu 300-450 mg. Thuốc có ít tác dụng phụ hơn so với ticlodipine, kể cả giảm tiểu cầu. Thuốc đ−ợc dùng tiếp 20 ngày sau bất kỳ thủ thuật đặt stent nào.
Nh− vậy, clopidogrel rõ ràng đ−ợc chỉ định ở bệnh nhân NMCT cấp có chống chỉ định với aspirin, hơn nữa thuốc có vai trò nhất định trong điều trị phối hợp với aspirin, theo kết quả của thử nghiệm CURE.
* Cơn đau thắt ngực ổn định.
Ticlopidine và clopidogrel là những thuốc chống ng−ng tập tiểu cầu có hiệu quả làm giảm huyết khối trong stent cấp và bán cấp sau can thiệp ĐMV qua da có đặt stent. Kết hợp thienopyridine với ASA có hiệu quả cao hơn việc dùng ASA đơn thuần hay ASA với thuốc chống đông đ−ờng uống khác. Theo các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát (CLASSIC, TOPPS) và một số phân tích tổng hợp cho thấy clopidogrel ít nhất cũng có hiệu quả t−ơng tự nh−
ticlopidine. So sánh với ticlopidine, clopidogrel có ít tác dụng phụ hơn và dung nạp tốt hơn.
Hiện nay, hầu hết các bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da đ−ợc đặt stent. Các bệnh nhân chuẩn bị làm thủ thuật can thiệp ĐMV qua da nên đ−ợc điều trị tr−ớc với clopidogrel không cần biết bệnh nhân đó có đặt stent hay không. Để đảm bảo đạt đ−ợc hiệu quả chống ng−ng tập tiểu cầu đầy đủ, clopidogrel nên đ−ợc bắt đầu dùng 6 giờ tr−ớc khi làm thủ thuật với liều tấn công 300 mg, tối −u là dùng 1 ngày tr−ớc thủ thuật (nghiên cứu CREDO và phân tích TARGET). Nếu không thể dùng sớm hơn, liều tấn công 600 mg nên dùng tr−ớc thủ thuật 2 giờ, tuy nhiên số liệu từ các nghiên cứu ngẫu nhiên ch−a đ−ợc công bố đầy đủ (nghiên cứu ARMYDA-2). Nếu chụp ĐMV bình th−ờng hay bệnh nhân không đ−ợc đặt stent, hoặc bệnh nhân cần phẫu thuật tim sớm, clopidogrel có thể ngừng lại. Các bệnh nhân ch−a đ−ợc dùng clopidogrel tr−ớc thủ thuật nên dùng liều tấn công (có thể dùng liều cao hơn) ngay trong thủ thuật.
Sau khi đặt stent, không cần dùng clopidogrel kéo dài > 4 tuần ở bệnh nhân đau ngực ổn định trừ khi bệnh nhân đ−ợc đặt stent giải phóng thuốc tại chỗ.
Chỉ định dùng clopidogrel trong can thiệp ĐMV
Chỉ định Liều dùng
Điều trị tr−ớc can thiệp ĐMV qua da ở bệnh nhân đau ngực ổn định
Liều tấn công 300 mg ít nhất 6 giờ tr−ớc thủ thuật, tối −u nên dùng tr−ớc 1 ngày
Điều trị tr−ớc can thiệp ĐMV qua da ở bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên hay bệnh nhân NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên/đau thắt ngực không ổn định đ−ợc can thiệp cấp cứu.
Liều tấn công 600 mg ngay sau khi chẩn đoán xác định.
Sau khi đặt stent th−ờng 3-4 tuần Sau đặt stent giải phóng thuốc 6-12 tháng
* Cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên.
Thời điểm tối −u để bắt đầu điều trị clopidogrel ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định/NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên còn đang tranh luận: theo nghiên cứu CURE tỷ lệ biến chứng tim mạch giảm đi một cách có ý nghĩa thống kê trong những giờ đầu tiên của nghiên cứu. Mặt khác, các bệnh nhân đang dùng clopidogrel cần phải phẫu thuật thì biến chứng chảy máu trong quá trình phẫu thuật là vấn đề cần quan tâm. Trong nghiên cứu CURE, tỷ lệ bị biến chứng chảy máu không tăng hơn sau phẫu thuật bắc cầu nối chủ- vành so với nhóm chứng (1,3% so với 1,1%). Đối với các bệnh nhân không thể ngừng thuốc clopidogrel ít nhất 5 ngày tr−ớc khi phẫu thuật, tỷ lệ bị biến chứng chảy máu nặng cao hơn (9,6% so với 6,3%). Nhìn chung, lợi ích từ việc bắt đầu dùng clopidogrel ngay khi nhập viện có nhiều lợi ích hơn là nguy cơ bị biến chứng, ngay cả ở các bệnh nhân cần phẫu thụât bắc cầu nối chủ-vành trong quá trình nằm viện. Một số tr−ờng hợp cần phải đ−ợc thay thế tiểu cầu. Nguy cơ chảy máu tăng lên rõ rệt khi tăng liều ASA từ 100 mg lên 100-200 mg hoặc ≥ 200 mg ở các bệnh nhân đ−ợc điều trị bằng ASA đơn thuần (1,9%; 2,8%; 3,7% bị chảy máu nặng) và ASA phối hợp với clopidogrel (3,0%; 3,4%; 4,9%). Nh− vậy, liều ASA 75-100/ngày cho các bệnh nhân đau ngực không ổn định hay NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên là tối −u.
Theo h−ớng dẫn của ACC/AHA điều trị các bệnh nhân đau ngực không ổn định hay NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên, ở nhiều bệnh viện các bệnh nhân đau ngực không ổn định hay NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên đ−ợc chụp ĐMVchẩn đoán trong vòng 24-36 giờ sau khi nhập viện, clopidogrel không đ−ợc dùng cho đến khi xác định rõ ràng bệnh nhân không cần phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành trong vài ngày tới.
Xu h−ớng hiện nay cho chiến l−ợc can thiệp sớm, sự kết hợp đặt stent và thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa, đã làm giảm nguy cơ phải bắc cầu nối chủ-vành cấp cứu cho phần lớn các bệnh nhân có nguy cơ cao. Dựa trên cơ sở
tác dụng có lợi rất sớm của clopidogrel, nên sử dụng clopidogrel càng sớm càng tốt nếu không có chống chỉ định.
Sau giai đoạn cấp của đau ngực không ổn định hay NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên, tiếp tục sử dụng ASA phối hợp với clopidogrel trong 9- 12 tháng là có lợi (CURE, PCI-CURE).
* Trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên.
Mặc dù ch−a có nghiên cứu về can thiệp ĐMV qua da, CLARITY (liều tấn công 300 mg) và COMMIT/CCS-2 (không dùng liều tấn công) cho thấy rằng ASA + clopidogrel có hiệu quả cao hơn trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên so với ASA đơn độc. Can thiệp ĐMV thì đầu và đặt stent trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, clopidogrel với liều tấn công 600 mg đ−ợc −a dùng hơn.
Một số kết quả từ các phòng thí nghiệm đã cảnh báo rằng sự phối hợp của clopidogrel với chuyển hóa statin ở gan , đặc biệt là atorvastatin, nh−ng sự t−ơng tác thuốc đó d−ờng nh− không đóng vai trò gì trên lâm sàng. Một vấn đề mới nổi lên là sự kháng clopidogrel cần phải nghiên cứu thêm.
Tóm lại, việc phối hợp thuốc chống ng−ng tập tiểu cầu ASA và clopidogrel là điều trị chuẩn tr−ớc khi can thiệp ĐMV qua da cho các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có hoặc không đ−ợc đặt stent. Sau khi đặt stent th−ờng, clopidogrel phải tiếp tục sử dụng 3-4 tuần và ASA dùng suốt đời. Với các bệnh nhân đau ngực không ổn định hay NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên, ASA và nếu không có chống chỉ định, sử dụng ngay clopidogrel là một chế độ điều trị chống ng−ng tập tiểu cầu chuẩn và cơ bản. Sau giai đoạn cấp, việc tiếp tục sử dụng 100 mg/ngày ASA+clopidogrel 75 mg/ngày trong 9-12 tháng là có lợi. ASA nên đ−ợc dùng đ−ờng tĩnh mạch cho tất cả các bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán xác định nếu không có chống chỉ định. Với khái niệm can thiệp ĐMV thì đầu hay đặt stent thì đầu trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, clopidogrel sẽ đ−ợc sử dụng thêm cho các bệnh nhân này. Sau đặt stent giải phóng thuốc tại
chỗ clopidogrel phải đ−ợc sử dụng 6-12 tháng để tránh huyết khối muộn trong stent.