III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN 1 Sản phẩm KH&CN đó tạo ra:
1. Tiếng Việt ĐM: Động mạch
2.2.2. Heparin không phân đoạn và heparin trọng l−ợng phân tử thấp
Chỉ định loại I:
1. Heparin không phân đoạn nên sử dụng ở bệnh nhân đ−ợc can thiệp ĐMV qua da.
2. Với các bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do heparin, có thể dùng bivalirudin hay argatroban thay thế.
Chỉ định loại IIa:
1. Có thể sử dụng bivalirudin thay thế cho heparin không phân đoạn và thuốc ức chế thụ thể IIb/IIIa ở các bệnh nhân có nguy cơ thấp đ−ợc can thiệp ĐMV có chuẩn bị.
2. Heparin trọng l−ợng phân tử thấp có thể dùng thay thế heparin không phân đoạn ở các bệnh nhân đau ngực không ổn định và NMCT không có đoạn ST chênh lên đ−ợc can thiệp ĐMV qua da.
Chỉ định loại IIb:
Heparin trọng l−ợng phân tử thấp dùng thay thế heparin không phân đoạn ở các bệnh nhân NMCT có đoạn ST chênh lên đ−ợc can thiệp ĐMV qua da.
Cơ chế sinh bệnh học chủ yếu của đa số bệnh nhân NMCT cấp và tắc mạch cấp tính sau can thiệp là vỡ mảng xơ vữa và hình thành cục máu đông, do đó cần thiết phải dùng heparin. Cơ chế tác dụng của heparin là gắn với antithrombin III, rồi phức hợp này gắn với vị trí thủy phân trên phân tử thrombin. Phức hợp antithrombin III-heparin sẽ ức chế quá trình hoạt hoá fibrinogen thành fibrin cũng nh− ức chế yếu tố X hoạt hoá. Thuốc ngăn cản quá trình phát triển của cục máu đông nh−ng không hòa tan các cục đông. Do vậy, trong lâm sàng heparin đ−ợc dùng để phòng quá trình lan rộng của huyết khối, ngăn ngừa xuất hiện huyết khối mới, huyết khối đại tuần hoàn và phòng tắc lại ĐMV. Heparin cũng ngăn cản hình thành cục đông bền vững do ức chế các yếu tố làm ổn định fibrin.
Heparin đ−ợc sử dụng trong tr−ờng hợp bệnh nhân NMCT cấp đ−ợc điều trị bằng các thuốc tiêu sợi huyết có chọn lọc với fibrin nh− alteplase hoặc reteplase. Những chất này tạo ra các tác dụng đa dạng trên hệ thống đông máu toàn cơ thể, ít làm thoái giáng fibrinogen cũng nh− ít gây giảm sút các yếu tố đông máu. Thời gian Howel đ−ợc duy trì gấp 1,5-2 lần so với chứng.
Ng−ợc lại, heparin không đ−ợc chỉ định ở những bệnh nhân NMCT cấp dùng các thuốc tiêu sợi huyết không chọn lọc với fibrin nh− streptokinase, anistreplase hay urokinase do các thuốc này tạo ra tình trạng giảm đông máu toàn thể, làm giảm các yếu tố V, VIII, tăng tạo các sản phẩm giáng hoá của fibrinogen. Do đó nên ngừng heparin ít nhất 6 giờ sau khi truyền các thuốc tiêu sợi huyết này và chỉ bắt đầu dùng khi thời gian Howel < 2 lần so với chứng, sau đó truyền heparin để duy trì thời gian Howel từ 1,5-2 lần so với chứng (trung bình 1000 đơn vị/giờ).
Tuy vậy, heparin có tính chất nghịch th−ờng, hoạt hoá thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, t−ơng tác với P-selectin và tăng ng−ng tập tiểu cầu.49 Khi bệnh nhân đã ổn định, heparin có thể giảm dần liều. Nghiên cứu REBOUND cho thấy quá trình tạo thrombin tăng gấp đôi nếu ngừng heparin đột ngột. Việc giảm dần liều heparin tr−ớc khi ngừng hẳn có thể giảm bớt song không thể ngăn ngừa hoàn toàn hiện t−ợng tái bùng phát (rebound) này.
Đối với bệnh nhân can thiệp mạch vành thì đầu, sau khi đã mở thông động mạch thủ phạm thì bắt buộc phải ức chế hoàn toàn quá trình hình thành thrombin, chất mạnh nhất có tác dụng hoạt hoá tiểu cầu để phòng tắc trở lại. Không nên tiếp tục dùng heparin sau thủ thuật do thuốc không làm giảm tỷ lệ tắc lại hay triệu chứng tái thiếu máu, trừ khi còn nhiều huyết khối tại động mạch thủ phạm.
* Trong can thiệp ĐMV qua da với cơn đau thắt ngực ổn định.
Khi bắt đầu can thiệp ĐMV qua da, heparin không phân đoạn đ−ợc sử dụng để phòng ngừa huyết khối hình thành ở các dụng cụ và tại vị trí mảng xơ vữa bị nứt vỡ do thủ thuật gây ra. Heparin không phân đoạn đ−ợc tiêm tĩnh mạch với liều l−ợng dựa theo thời gian hoạt hóa cục máu đông (ACT: activated clotting time) trong khoảng 250-350 giây hay 200-250 giây nếu có dùng thuốc ức chế thụ thể GP 2b/3a kết hợp hay điều chỉnh theo trọng l−ợng của bệnh nhân (th−ờng 100 đơn vị/kg hay 50-60 đơn vị/kg). Vì sinh khả dụng của heparin không phân đoạn rất thay đổi, do đó cần phải điều chỉnh liều heparin theo ACT, đặc biệt khi thủ thuật kéo dài. Việc đáp ứng với heparin nói chung rất khó dự đoán tr−ớc. Việc tiếp tục sử dụng heparin sau thủ thuật không đ−ợc khuyến cáo.
* Trong can thiệp ĐMV qua da với cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên.
Việc sử dụng thêm heparin không phân đoạn nh− là một chế độ điều trị chuẩn đ−ợc khuyến cáo dựa trên kết quả phân tích tổng hợp từ 6 nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ cho thấy tỷ lệ tử vong và NMCT là 7,9% ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định đ−ợc điều trị bằng ASA và heparin so với 10,3% ở những bệnh nhân chỉ đ−ợc điều trị bằng ASA đơn thuần. Ngừng điều trị heparin ở những bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định có thể có nguy cơ gây tăng đông máu (rebound).
* Trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên.
Heparin không phân đoạn là điều trị chuẩn cho các bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, đặc biệt các bệnh nhân đ−ợc can thiệp ĐMV.
Heparin trọng l−ợng phân tử thấp.
Cả heparin không phân đoạn và heparin trọng l−ợng phân tử thấp đều gắn với antithrombin-III (AT-III) và do vậy làm tăng sự ức chế AT-III của thrombin. Tuy nhiên heparin không phân đoạn có một số nh−ợc điểm: gắn kết mạnh với protein trong huyết thanh, và hiệu quả chống đông của heparin không phân đoạn rất thay đổi, do vậy dẫn đến không thể dự đoán đ−ợc nồng độ heparin tự do. Mặc dù heparin không phân đoạn ức chế yếu tố Xa và thrombin với cùng mức độ, heparin trọng l−ợng phân tử thấp ức chế yếu tố Xa mạnh hơn. Vì nồng độ trong huyết thanh ổn định hơn, heparin trọng l−ợng phân tử thấp đ−ợc cho là có tác dụng chống đông có thể dự đoán tr−ớc đ−ợc không cần phải theo dõi các xét nghiệm.
Heparin th−ờng (không phân đoạn) là thuốc chống đông kinh điển song có một số hạn chế: thuốc tuy ức chế thrombin l−u hành trong máu song lại không có tác dụng thích hợp với thrombin đã gắn vào mô hoặc gắn vào fibrin, ch−a kể tới hiện t−ợng tái bùng phát khi ngừng thuốc.
Ng−ợc lại, heparin trọng l−ợng phân tử thấp có tác dụng chống đông ổn định hơn, không cần phải theo dõi th−ờng xuyên xét nghiệm để đánh giá tác dụng chống đông. Heparin trọng l−ợng phân tử thấp gắn đặc hiệu hơn với yếu tố X hoạt hoá, đề kháng với tác dụng ức chế của các tiểu cầu đã hoạt hoá. Ngoài ra yếu tố IV của tiểu cầu vốn là chất ức chế mạnh heparin th−ờng song lại ít tác dụng lên heparin trọng l−ợng phân tử thấp, dẫn đến ít hình thành cục đông. Cuối cùng, heparin trọng l−ợng phân tử thấp ít gây ra giảm tiểu cầu so với heparin th−ờng. Với những −u điểm nh− vậy, nhiều thử nghiệm đã chứng minh tác dụng v−ợt trội của heparin trọng l−ợng phân tử thấp trong điều trị NMCT cấp.
Nghiên cứu HART-II (Heparin-Aspirin Reperfusion Therapy) đã so sánh heparin trọng l−ợng phân tử thấp (enoxaprin) với heparin th−ờng trong điều trị bổ sung cho bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên đ−ợc dùng tPA dựa trên tiêu chuẩn dòng chảy TIMI-3 sau khi dùng thuốc tiêu sợi huyết 90 phút, cho thấy tỷ lệ đạt dòng chảy TIMI-3 có khuynh h−ớng cao hơn ở nhóm
dùng heparin trọng l−ợng phân tử thấp cho dù không có ý nghĩa thống kê, đồng thời tỷ lệ tắc lại cũng có xu h−ớng giảm mạnh ở nhóm dùng heparin trọng l−ợng phân tử thấp (3,1% so với 9,1% trong số những bệnh nhân đạt TIMI-3).
Thử nghiệm AMI-SK (Streptokinase-Acute Myocardial Infarction)
dùng enoxaprin phối hợp với streptokinase cũng làm cải thiện đáng kể tỷ lệ TIMI-3 (70% so với 57% ở nhóm chứng, p < 0,001) và làm giảm tỷ lệ gộp giữa tử vong, NMCT tái phát và đau thắt ngực sau 30 ngày (13% so với 21%, p=0,03).
Thử nghiệm ASSENT-3 (Assessment of the Safety of a New Thrombolytic 3) đang đ−ợc tiến hành để so sánh heparin trọng l−ợng phân tử thấp với thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa dựa trên tiêu chuẩn bao gồm tỷ lệ tử vong, NMCT tái phát và thiếu máu cơ tim trơ với điều trị.8 Kết quả của nghiên cứu này sẽ làm rõ vai trò của điều trị phối hợp với heparin trọng l−ợng phân tử thấp trong điều trị NMCT cấp.
* Trong cơn đau thắt ngực ổn định.
Các nghiên cứu về heparin trọng l−ợng phân tử thấp trong can thiệp ĐMV qua da ở các bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định rất hạn chế. Về mặt an toàn, heparin không phân đoạn nên đ−ợc sử dụng cho các bệnh nhân đang đ−ợc điều trị tr−ớc bằng heparin trọng l−ợng phân tử thấp, tùy theo liều heparin trọng l−ợng phân tử thấp cuối cùng.
* Trong cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên.
Kết quả ban đầu so sánh heparin trọng l−ợng phân tử thấp và heparin không phân đoạn đ−ợc tìm hiểu qua 4 nghiên cứu ngẫu nhiên với 12.048 bệnh nhân có cơn đau ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên. Điều quan trọng cần nhấn mạnh là các nghiên cứu này không áp dụng vào can thiệp ĐMV, các bệnh nhân đ−ợc can thiệp ĐMV bị loại trừ khỏi nghiên cứu (dalteparin, FRIC), không khuyến cáo trong vòng 24 giờ (enoxaparin,
TIMI-11B), hay tùy thuộc vào các bác sĩ (enoxaparin, ESSENCE và nadroparin, FRAXIS).
Dalteparin tốt hơn heparin không phân đoạn với các bệnh nhân đau ngực không ổn định (FRICS-II). Ưu điểm này, tuy nhiên, chỉ thấy ở nhóm không can thiệp; với các bệnh nhân đ−ợc can thiệp sớm, delteparin không tốt hơn. Nghiên cứu ESSENCE và TIMI-11B cho thấy enoxaparin tốt hơn heparin không phân đoạn ở các bệnh nhân đau ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên có nguy cơ cao đ−ợc điều trị bảo tồn với giá thành cao hơn và biến chứng chảy máu ít hơn. Trong nghiên cứu SYNERGY, 9.978 bệnh nhân đau ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên đ−ợc chia ngẫu nhiên sử dụng heparin không phân đoạn hay heparin trọng l−ợng phân tử thấp (có kết hợp với ASA) đ−ợc can thiệp ĐMV qua da sớm. Tiêu chuẩn lấy vào nghiên cứu (nguy cơ cao) là triệu chứng thiếu máu kéo dài ít nhất 10 phút xuất hiện trong vòng 24 giờ tr−ớc khi lấy vào nghiên cứu và có ít nhất 2 trong các tiêu chuẩn sau: tuổi ≥ 60, troponin hay creatine kinase tăng hơn giới hạn cao của bình th−ờng, hoặc đoạn ST thay đổi trên điện tâm đồ. Kết quả gộp tử vong và NMCT sau 30 ngày là 14,4% so với 14,0%. Biến chứng chảy máu nặng (tiêu chuẩn TIMI), tuy nhiên, tăng cao hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm enoxaparin (7,6% so với 9,1%). Những kết quả này cũng t−ơng tự ở nghiên cứu A to Z, với các bệnh nhân đau ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên đ−ợc can thiệp sớm và sử dụng ASA với tirofiban không thấy có lợi ích lâm sàng giữa nhóm enoxaparin so với heparin không phân đoạn, nh−ng biến chứng chảy máu cao hơn rõ rệt ở nhóm can thiệp ĐMV qua da đ−ợc dùng enoxaparin (4,4% so với 2,8%).
Nên tránh chuyển từ heparin không phân đoạn sang heparin trọng l−ợng phân tử thấp và ng−ợc lại. Nếu bệnh nhân đang sử dụng heparin trọng l−ợng phân tử thấp tr−ớc khi can thiệp ĐMV qua da, việc cho thêm thuốc chống đông phụ thuộc vào thời gian dùng liều cuối cùng heparin trọng l−ợng phân tử thấp.
Kết hợp các kết quả của các nghiên cứu ESSENCE, TIMI-11B, SYNERGY, và A to Z cho thấy heparin không phân đoạn nên đ−ợc sử dụng cho các bệnh nhân đau ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên có nguy cơ cao nếu dự kiến sẽ can thiệp sớm. Hơn nữa, mặc dù enoxaparin có thể đ−ợc sử dụng tr−ớc khi can thiệp ĐMV cho các bệnh nhân đau ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên, nh−ng nên sử dụng heparin không phân đoạn vì dễ trung hòa bằng protamine. Không có bằng chứng cho thấy enoxaparin có thể đ−ợc dùng một cách an toàn trong can thiệp, nh−ng điều này đang đ−ợc nghiên cứu.
Nếu cần can thiệp, vì một lý do nào đó, không áp dụng cho các bệnh nhân có nguy cơ cao, enoxaparin có thể đ−ợc dùng để làm giảm các biến chứng thiếu máu.
* Trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên.
Một vài nghiên cứu trên chụp mạch đánh giá hiệu quả của heparin trọng l−ợng phân tử thấp trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên. Nghiên cứu HART II cho thấy có xu h−ớng cải thiện kết quả với việc dùng ngay enoxaparin kết hợp với t-PA so với dùng heparin không phân đoạn để đạt đ−ợc sự mở thông nhánh ĐMV gây nhồi máu (TIMI-2,3) 90 phút sau khi bắt đầu điều trị. Các bệnh nhân trong nhóm enoxaparin có tỷ lệ tắc lại ĐMV sau 5-7 ngày thấp hơn đáng kể và không làm tăng biến chứng chảy máu nặng. Với các bệnh nhân dùng liều tenecteplase (TNK) đầy đủ và một nửa liều TNK + abciximab, enoxaparin có tỷ lệ TIMI-3 t−ơng tự nh− heparin không phân đoạn (nghiên cứu ENTIRE-TIMI-23). PENTALYSE nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của fondaparinux ở các bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên. Các bệnh nhân đ−ợc chụp ĐMV tỷ lệ đạt dòng chảy TIMI-3 tại 90 phút t−ơng tự nhau. Hiện ch−a có bằng chứng ủng hộ heparin trọng l−ợng phân tử thấp tốt hơn heparin không phân đoạn trong can thiệp ĐMV qua da ở bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên.
Tóm lại, heparin không phân đoạn đ−ợc tiêm tĩnh mạch d−ới sự h−ớng dẫn của ACT. Vì những −u điểm về d−ợc động học, heparin trọng l−ợng phân
tử thấp có thể dự đoán tr−ớc khả năng chống đông, không cần theo dõi các xét nghiệm đông máu. Tuy nhiên, các số liệu về thuốc heparin trọng l−ợng phân tử thấp sử dụng trong can thiệp ĐMV qua da ở bệnh nhân đau ngực ổn định còn hạn chế. Heparin trọng l−ợng phân tử thấp đ−ợc −a chuộng sử dụng ở các bệnh nhân đau ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên có nguy cơ cao đ−ợc can thiệp ĐMV qua da và các bệnh nhân có nguy cơ thấp đ−ợc điều trị nội khoa bảo tồn. Nếu các bệnh nhân có nguy cơ cao mà chiến l−ợc điều trị can thiệp không phù hợp vì một lý do nào đó, enoxaparin có thể đ−ợc lựa chọn, tuy nhiên làm tăng nguy cơ chảy máu nhẹ. Với các bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên đ−ợc can thiệp ĐMV thì đầu, heparin không phân đoạn vẫn là một điều trị chuẩn mực.