III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN 1 Sản phẩm KH&CN đó tạo ra:
1. Tiếng Việt ĐM: Động mạch
2.1 Vai trò của các thuốc chống ng−ng tập tiểu cầu
Với sự gia tăng nhanh chóng của bệnh ĐMV, can thiệp ĐMV qua da ngày càng trở nên quan trọng giúp cho các nhà lâm sàng cải thiện kết quả điều trị và chăm sóc bệnh nhân.
Ưu điểm chính của can thiệp ĐMV qua da là dễ dàng thực hiện hơn, tránh đ−ợc gây mê toàn thể, mở ngực, tuần hoàn ngoài cơ thể, các biến chứng khác, và sự hồi phục kéo dài. Tái can thiệp ĐMV qua da cũng dễ dàng hơn tái phẫu thuật bắc cầu nối chủ-vành rất nhiều, và sự tái tạo mạch có thể thực hiện đ−ợc một cách nhanh chóng trong các tr−ờng hợp cấp cứu. Nh−ợc điểm của can thiệp ĐMV qua da là tái hẹp sớm và không giải quyết đ−ợc các tổn th−ơng tắc hoàn toàn mạn tính và /hoặc các mạch máu bị vữa xơ quá lan tỏa. Nói chung các bệnh nhân đ−ợc lựa chọn để can thiệp ĐMV qua da bởi vì đặc điểm tổn th−ơng của ĐMV không cần phải phẫu thuật.
Với sự tiến bộ v−ợt bậc của khoa học công nghệ cũng nh− những hiểu biết rõ ràng về cơ chế bệnh sinh cũng nh− nguyên nhân gây ra các biến cố ĐMV cấp tính để từ đó đ−a ra các phác đồ điều trị có hiệu quả hơn đã làm thay đổi rõ rệt kết quả can thiệp ĐMV qua da.
Cơ chế hình thành huyết khối
Khái niệm về nứt mảng xơ vữa dẫn đến hình thành cục máu đông đã xuất hiện từ giữa những năm 1930. Đầu thập kỷ 80, tái t−ới máu ĐMV sớm với truyền streptokinase trực tiếp vào ĐMV cũng nh− các nghiên cứu chụp ĐMV, đặc biệt là các nghiên cứu của De Wood đã xác định vai trò của huyết khối gây tắc ĐMV trong NMCT cấp. Nghiên cứu giải phẫu bệnh các tr−ờng hợp đột tử do BTTMCB thấy trong 74% các tr−ờng hợp có huyết khối trong lòng ĐMV. Đây cũng chính là nguyên nhân gây ra biến chứng huyết khối gây tắc ĐMV cấp tính cũng nh− muộn sau can thiệp ĐMV.
Khi nội mạc lành: huyết khối không hình thành đ−ợc, do có một cơ chế kháng đông sinh học phức tạp nhờ sự kết hợp nhiều yếu tố kháng đông của thành mạch. Các yếu tố kháng đông đ−ợc phân thành 2 hệ chính là:
- Các yếu tố kháng đông hoạt động:
+ Vai trò của Prostacyclin: Nội mạc tổng hợp Prostacyclin (PGI2)là một chất chống kết dính và giãn mạch đã biết rõ nhất.
+ Chất hoạt hoá mô: đ−ợc tổng hợp bởi nội mạc, giúp cho plasminogen chuyển thành plasmine khi tiếp xúc với fibrine, gây ra ly giải huyết khối sinh lý ngay khi sợi fibrin xuất hiện do tiếp xúc với thành mạch.
+ Thrombospondin - fibronectin: đó là 2 glycoprotein đ−ợc sản xuất bởi nội mạc, là một chất quan trọng hoạt hoá cơ chế ly giải huyết khối sinh lý.
+ Hệ thống Protein C – proteins - thrombomodulin: thrombomodulin là một protein gắn trên nội mạc nh− là một thụ thể của Protein C, khi có mặt thrombin nó sẽ hoạt hoá protein C là chất ức chế các yếu tố đông máu (Va,VIIIa).
+ Thụ thể ATPa: tồn tại trên bề mặt của nội mạc, nó có thể phân hủy các ADP đ−ợc giải phóng bởi các tiểu cầu l−u hành hoặc do ly giải hồng cầu, nhờ thế giúp ức chế quá trình ng−ng tập tiểu cầu.
+ Chuyển hóa nội mạc: các tế bào nội mạc có khả năng chuyển hoá, phân hủy và trung hoà các yếu tố tiền kết dính, các chất co mạch l−u hành hoặc đ−ợc giải phóng từ các tiểu cầu nh− các serotonin, thrombin, catecholamine…
+ Các yếu tố giãn mạch của nội mạc (EDRF- Endothelium derived relaxing factor): đó là sản phẩm do các tế bào nội mạc tiết ra d−ới ảnh h−ởng của nhiều yếu tố nh− tiểu cầu, thrombin, ADP, thromboxane A2, phản ứng bảo vệ này giúp ngăn ngừa sự giảm khẩu kính lòng mạch .
- Hệ ức chế đông máu thụ động: toàn bộ bề mặt của nội mạc đ−ợc bảo vệ bởi các chất GAG (Glucosaminoglycan). Các GAG nội mạc có cấu trúc gần giống heparin nên có tác dụng ngăn cản sự kết dính của tiểu cầu.
Khi nội mạc bị tổn th−ơng: Phá vỡ hàng rào giải phẫu giữa các thành phần hữu hình trong máu và các chất d−ới nội mạc. Ngay khi đó các collagen d−ới nội mạc trở thành chất hoạt hoá dây truyền đông máu, hình thành các fibrin.
Sự kết tập tiểu cầu
* Dính tiểu cầu: Sau khi nội mạc bị nứt, tiểu cầu nhanh chóng dính vào các collagen và các microfibrin, quá trình dính này đ−ợc thực hiện nhờ yếu tố VIII (yếu tố của Von Willebrand), đây là yếu tố luôn có trong máu l−u hành và trên hồng cầu. Yếu tố VIII một đầu gắn vào tiểu cầu, một đầu gắn vào thành ĐM, giúp cho tiểu cầu dính vào thành ĐM. Giai đoạn này phụ thuộc vào các điều kiện sinh lý khác nhau ở trong mạch máu. Trong đó có vai trò quan trọng là sự t−ơng tác giữa yếu tố VIII và Glycoprotein IIb .
* Hoạt hoá tiểu cầu: Ngay từ đầu, con đ−ờng hoạt hoá tiểu cầu đã bị kích hoạt. Xyclo-oxygenase (là một men có trong tiểu cầu và trong cả các tế bào nội mạc) cho phép tổng hợp Prostaglandin endoperoxide từ acid Arachidonic. Bình th−ờng trong tiểu cầu Prostaglandin endoperoxide nhờ men tổng hợp thromboxane synthetase, đ−ợc chuyển thành thromboxane A2 (TxA2) là chất rất có khả năng ng−ng kết tiểu cầu. Trong tiểu cầu có chuyển hoá ATP, tổng hợp AMP vòng. AMP vòng đ−ợc tổng hợp từ ATP nhờ Adenyl cyclase, sau đó AMP vòng có khả năng chuyển hoá thành AMP không vòng (nhờ một phosphodiesterase). Khi tăng AMP vòng trong tế bào (do tăng hoạt hóa Adenyl cyclase hay ức chế phosphodiesterase), sẽ làm giảm ng−ng kết tiểu cầu do gây ức chế dòng can xi.
Sơ đồ 2.1 : Các yếu tố t−ơng tác dẫn đến hoạt hoá tiểu cầu và kết tập tiểu cầu
* Ng−ng kết tiểu cầu: thụ thể Glycoprotein IIb/IIIa của tiểu cầu (GP IIb/IIIa) là khâu cuối cùng của sự ng−ng kết tiểu cầu. Trên thực tế, thụ thể GP IIb/IIIa sẽ tự gắn vào fibrinogen với sự có mặt ADP khi tiểu cầu đ−ợc hoạt hoá. Nó gắn đặc hiệu vào đoạn 3 peptide arginin- glycine- acid aspartic (RGD) của fibrinogen.
Ng−ng kết tiểu cầu đ−ợc đặc tr−ng bởi sự biến dạng tiểu cầu, tiểu cầu co lại, giải phóng một số thành phần của nó: ADP- là chất tiền kết dính và làm nặng thêm quá trình kết dính này, yếu tố IV tiểu cầu - chất chống lại heparin, serotonin, chất co mạch và tiền kết dính, và cuối cùng là bêta thromboglobulin. Sự biến dạng của tiểu cầu, đặc biệt là màng tiểu cầu, làm giải phóng yếu tố III của tiểu cầu, là chất hoạt hoá quá trình đông máu và hoạt
TIểU CầU THàNH MạCH Phospholipid Acid arachidonic Endoperoxide Thromboxane A2 (TxA2) Phospholipid Acid arachidonic Endoperoxide Prostacyclin (PGI2) ức chế kết tập tiểu cầu Kích thích kết tập tiểu cầu Cyclooxygenase tiểu cầu Prostacyclin synthetase Cyclooxygenase mạch Thromboxane synthetase Phosphodiesterase cAMP tiểu cầu ATP 5’AMP
động này đ−ợc làm thuận lợi thêm bởi một môi tr−ờng giàu yếu tố đông máu (Sơ đồ 2.2).
Sơ đồ 2. 2: Quá trình hoạt hoá tiểu cầu, dính tiểu cầu và ng−ng kết tiểu cầu
Hình thành fibrin
Huyết khối tiểu cầu đ−ợc các fibrrin phủ lên bên ngoài, đặc biệt phía đối diện với vị trí ban đầu dẫn đến một sự ứ đọng liên tục và hình thành cục huyết khối gây tắc hoàn toàn lòng mạch.
Vỡ mảng xơ vữa tạo điều kiện cho máu tiếp xúc với các thành phần bên trong của mảng vữa xơ. Sự t−ơng tác này khởi phát một hoạt động mạnh của hệ đông máu.
Yếu tố mô (một Glycoprotein tổng hợp bởi các tế bào cơ trơn, các bạch cầu đơn nhân, các đại thực bào và các tế bào nội mô) là yếu tố quan trọng quyết định thành phần của huyết khối, là yếu tố tác động đến tính đáp ứng đông máu của thành mạch khi bị tổn th−ơng và dẫn đến lắng đọng fibrin tạo thành huyết khối vững chắc trong NMCT xuyên thành. Phức hợp các yếu tố:
yếu tố mô, yếu tố VII/VIIa có tác dụng chuyển các yếu tố X, IX thành Xa, IXa và ng−ợc lại.
Màng tiểu cầu hoạt hoá và màng cơ trơn cũng góp phần vào phản ứng đông máu, bề mặt phospholipid của các tế bào này tạo điều kiện để hình thành phức hợp "tenase" (gồm IXa,VIIIa, canxi, phospholipid) và phức hợp "prothrombinase" (gồm Xa,Va, canxi, phospholipid), phức hợp này chuyển yếu tố X thành Xa và prothrombin thành thrombin.
Tiểu cầu góp phần tạo ra các yếu tố tiếp xúc khi nó liên kết với yếu tố XI bằng 1 thụ thể đặc hiệu. Collagen d−ới nội mạc cũng hoạt hóa giai đoạn tiếp xúc của quá trình đông máu. Thrombin cũng làm tăng c−ờng quá trình đông máu. Nó hoạt hoá tiểu cầu bằng cách gắn với thụ thể của tiểu cầu; hoạt hoá các yếu tố V, VIII, cũng nh− yếu tố VII, XI làm vững chắc thêm cục huyết khối; chuyển fibrinogen thành fibrin và hoạt hoá yếu tố XIII- yếu tố làm vững chắc fibrin.