III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN 1 Sản phẩm KH&CN đó tạo ra:
1. Tiếng Việt ĐM: Động mạch
2.2.4. Thuốc ức chế trực tiếp thrombin.
Những chất ức chế trực tiếp thrombin không cần đồng tố (cofactor) là antithrombin III, tác động trực tiếp lên thrombin tự do hay đã gắn vào cục máu đông, có thể tạo ra tình trạng chống đông ổn định, kiểm soát đ−ợc.
Nghiên cứu TIMI-9 so sánh heparin th−ờng tiêm tĩnh mạch và hirudin tiêm tĩnh mạch ở các bệnh nhân NMCT cấp đ−ợc điều trị tiêu sợi huyết (t-PA hay streptokinase). Hiệu quả của hirudin t−ơng tự nh− heparin nh−ng không tốt hơn khi phân tích gộp tỷ lệ tử vong, NMCT không tử vong, suy tim ứ huyết, sốc tim.
Thử nghiệm GUSTO-IIb (Global Use of Strategies To Open Occluded Coronary Arteries) nghiên cứu ngẫu nhiên 12142 bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp (8011 tr−ờng hợp không có ST chênh lên) về tác dụng của hirudin so với heparin th−ờng cho thấy sau 36 giờ, nguy cơ tử vong hoặc NMCT giảm đáng kể 36% khi dùng hirudin. Tuy nhiên tác dụng này giảm dần sau 30 ngày: tỷ lệ tử vong và NMCT là 9,8% ở nhóm dùng heparin và 8,9% ở nhóm dùng hirudin (p=0,06), đồng thời hirudin làm tăng các biến chứng chảy máu vừa.
Hiện tại, các chất ức chế trực tiếp thrombim ch−a có vai trò đáng kể trong điều trị th−ờng quy NMCT cấp do còn cần thêm nhiều nghiên cứu để xác định loại thuốc, liều l−ợng và thời gian điều trị phù hợp.
* Trong cơn đau thắt ngực ổn định.
Ng−ợc lại với các chất t−ơng đồng của hirudin (desirudin và lepirudin), sự ức chế thrombin bởi polypeptide bivalirudin có thể phục hồi đ−ợc vì hiệu quả của nó chỉ kéo dài 25 phút. Tuy nhiên, các nghiên cứu với hirudin đã liên tiếp cho thấy làm tăng nguy cơ chảy máu, nh−ng kết quả với bivalirudin trong can thiệp ĐMV qua da thì rất đáng khích lệ. CACHET là nghiên cứu ngẫu nhiên đầu tiên thấy rằng với các bệnh nhân đau ngực ổn định chiến l−ợc dùng abciximab tạm thời với bivalirudin nh− là một thuốc chống thrombin có thể ít nhất t−ơng tự nh− việc dùng abciximab và heparin cho tất cả các bệnh nhân đ−ợc can thiệp ĐMV qua da. Ngày nay, bivalirudin đ−ợc gợi ý thay thế cho heparin không phân đoạn vì có biến chứng chảy máu ít hơn một cách đáng kể so với heparin không phân đoạn đơn thuần (nghiên cứu BAT). Hơn nữa, nhóm nghiên cứu với bivalirudin trong nghiên cứu REPLACE-2 không trực tiếp nh−ng so sánh tiến cứu đổ tội cho kiểm soát heparin: liên quan với heparin
đơn thuần, tỷ xuất chênh là 0,62, đủ tiêu chuẩn có ý nghĩa thống kê cho thấy bivalirudin tốt hơn heparin đơn thuần. Các bệnh nhân đ−ợc sử dụng bivalirudin phải kiểm tra ACT ít hơn rõ rệt.
Tại thời điểm này, bivalirudin đ−ợc thống nhất khuyến cáo sử dụng thay thế cho heparin không phân đoạn (hay heparin trọng l−ợng phân tử thấp) ở các bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do heparin. Trong nghiên cứu ATBAT có 52 bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do heparin đ−ợc can thiệp ĐMV qua da với bivalirudin, không có bệnh nhân nào bị giảm tiểu cầu trầm trọng (tiểu cầu < 150.000/100 ml). Bivalirudin chứng tỏ an toàn và có hiệu quả chống đông trong khi can thiệp ĐMV qua da trong nhóm các bệnh nhân đặc biệt này.
* Trong đau ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên.
Hai nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh thuốc ức chế trực tiếp thrombin với heparin không phân đoạn cho các bệnh nhân đ−ợc can thiệp ĐMV qua da. Trong nghiên cứu HELVETICA, tiêu chí đánh giá chính (làm giảm tỷ lệ sống còn không bị biến chứng sau 7 tháng) không đạt đ−ợc bởi hirudin so với heparin không phân đoạn. Nghiên cứu BAT, tiêu chí chính (tử vong trong bệnh viện, NMCT, tắc mạch cấp, hay tình trạng lâm sàng suy sụp có nguyên nhân tim) đã không đạt đ−ợc. Bivalirudin làm giảm biến chứng chảy máu một cách có ý nghĩa từ 9,8% xuống 3,8%. Kết quả cuối cùng kết hợp các biến chứng nh− tử vong, NMCT, tái can thiệp ĐMV sau 7 và 90 ngày. Kết quả ủng hộ giả thuyết bivalirudin làm giảm các biến chứng thiếu máu và chảy máu sau can thiệp ĐMV qua da so với heparin không phân đoạn liều cao.
REPLACE-1 so sánh hiệu quả của bivalirudin và heparin, các bệnh nhân đ−ợc lựa chọn ngẫu nhiên tái tạo mạch có chuẩn bị hay cấp cứu. Kết quả các biến chứng bao gồm tử vong, NMCT, hay tái can thiệp ĐMV tr−ớc khi ra viện hoặc trong vòng 48 giờ xuất hiện 6,9% và 5,6% các bệnh nhân trong nhóm heparin và bivalirudin (không có ý nghĩa thống kê). REPLACE-2 xác định hiệu quả và độ an toàn của đơn trị liệu bivalirudin so với heparin + thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa trong phòng ngừa thiếu máu cơ tim xung quanh thủ
thuật và các biến chứng chảy máu ở các bệnh nhân đ−ợc can thiệp ĐMV qua da. Sau 30 ngày, tiêu chí đánh giá chính bao gồm tử vong, NMCT, tái can thiệp ĐMV cấp cứu hay chảy máu nặng trong bệnh viện xuất hiện 9,2% trong nhóm bivalirudin so với 10,0% ở nhóm heparin + thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa (không có ý nghĩa thống kê). Mặc dù ban đầu có xu h−ớng hay gặp NMCT (xác định bằng men tim) ở nhóm bivalirudin hơn, sau 1 năm tỷ lệ tử vong có xu h−ớng thấp hơn ở nhóm bivalirudin (1,89%) so với heparin + thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa (2,46%, P = 0,16). Do vậy, kết quả lâu dài với bivalirudin và thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa tạm thời có thể so sánh với heparin + thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa trong can thiệp ĐMV qua da hiện thời. Để khuyến cáo cuối cùng về bivalirudin trong NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên, nghiên cứu ACUITY sẽ cung cấp nhiều thông tin hơn.
* Trong NMCT cấp có đoạn ST chênh lên.
Hiện nay, thậm chí khi phân tích phân nhóm can thiệp ĐMV qua da, ch−a có bằng chứng để khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế trực tiếp thrombin trong can thiệp ĐMV qua da cho bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên.
Tóm lại, can thiệp ĐMV qua da cho bệnh nhân đau ngực ổn định có nguy cơ thấp, khả năng thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa làm tăng nguy cơ biến chứng chảy máu, và l−u ý giá thành của thuốc, thuốc không phải là một thuốc điều trị chuẩn xung quanh thủ thuật. Việc sử dụng thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa cho bệnh nhân đau ngực ổn định nên đ−ợc xem xét dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn: nguy cơ cao bị biến chứng huyết khối cấp ở các bệnh nhân đau ngực ổn định (can thiệp tổn th−ơng phức tạp, các tổn th−ơng không ổn định, đe doạ tắc mạch cấp, nhìn thấy huyết khối, hay có hiện t−ợng dòng chảy chậm/không có dòng chảy trong ĐMV), thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa rất có lợi.
Trong NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên, thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa chỉ nên đ−ợc sử dụng ở các bệnh nhân có nguy cơ cao đ−ợc can thiệp ĐMV qua da. sử dụng thuốc ng−ợc dòng (bắt đầu điều trị khi bệnh nhân đến viện và thông tim ch−a đ−ợc đặt ra hay không sẵn sàng trong vòng 2,5 giờ),
tirofiban và eptifibatide cho thấy có lợi. Nếu có thể chụp ĐMV trong vòng 2,5 giờ, thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa nên tạm dừng và abciximab hoặc eptifibatide bắt đầu sử dụng trong phòng chụp mạch. Nếu vì một lý do nào đó có sự trì hoãn từ khi chụp ĐMV đến khi can thiệp ĐMV qua da tới 24 giờ, abciximab cũng có thể đ−ợc sử dụng.
Bệnh nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa tirofiban và eptifibatide ít đ−ợc nghiên cứu, ng−ợc lại abciximab và đặt stent là chiến l−ợc tái t−ới máu có nhiều bằng chứng hơn. Bivaliridin ngày nay đ−ợc khuyến cáo dùng thay thế cho heparin không phân đoạn (hay heparin trọng l−ợng phân tử thấp) vì có ít biến chứng chảy máu hơn so với thuốc heparin đơn thuần hay phối hợp với thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa. Bivalirudin đ−ợc khuyến cáo dùng thay thế cho heparin trong can thiệp ĐMV qua da ở bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do heparin.
Ch−ơng3
Các biện pháp hạn chế tái hẹp ĐMV sau can thiệp