III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN 1 Sản phẩm KH&CN đó tạo ra:
BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG
1. Tiếng Việt ĐM: Động mạch
BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG
Cú 3 vấn đề về hiệu quả của DES được bàn đến trong việc chứng minh hiệu quả của DES là: 1) hiệu quả của DES so với BMS; 2) so sỏnh giữa cỏc loại DES thường dựng, (loại bọc sirolimus so với bọc paclitaxel); và; 3) việc dựng theo khuyến cỏo so với dựng thực tế trờn lõm sàng.
Tại Hoa kỳ, DES được dung khỏ phổ biến tới 94% vào năm 2005 [16,17]. Tại một số nước khỏc DES cũng được dựng ngày một tăng, tuy nhiờn nú phụ thuộc vào một số yếu tố, trong đú cú vấn đề giỏ thành.
So sỏnh giữa DES và BMS.
Cú rất nhiều bằng chứng lõm sàng chứng tỏ hiệu quả của việc dựng DES so với BMS, trờn cả đối tượng bệnh nhõn được dựng theo khuyến cỏo (on-label) và dựng theo thực tiễn lõm sàng (off-label). Cỏc số liệu được tổng hợp từ nhiều thử nghiệm ngẫu nhiờn lõm sàng và cỏc thử nghiệm theo dừi thực tế lõm sàng (registry data bases).
Đó cú một nghiờn cứu phõn tớch tổng hợp năm 2007 (meta- analysis) bao gồm số liệu từ 38 nghiờn cứu ngẫu nhiờn (randomized trials) với tổng số bệnh nhõn lờn tới trờn 18 000 ngưới và dựng stent theo khuyến cỏo (on label) [9]. Trong số đú, phải kể đến những thử nghiệm rất lớn là SIRIUS, TAXUS IV, và TAXUS V, với thời gian theo dừi từ 1 năm đến 4 năm. Mục đớch của cỏc nghiờn cứu này là xem xột hiệu quả của DES so với BMS trong việc làm giảm tỷ lệ tỏi hẹp và tỏi can thiệp lại, và kết quả cho thấy làm giảm đỏng kể nguy cơ này với tỷ suất chờnh (odds ratios) là 0.30 (đối với loại phủ sirolimus) và 0.42
(đối với loại phủ palitaxel), 95% CI là 0.24-0.37 và 0.33-0.53, theo thứ tự).
Trong một nghiờn cứu ghi chộp theo thực tế lõm sàng (registry report) tại Ontario, Canada, đó phản ỏnh hiệu quả của DES trong thực hành thường ngày, trờn 3751 cặp bệnh nhõn được dựng hoặc DES hoặc BMS từ năm 2003 đến 2005[20]. Sau thời gian theo dừi 2 năm, tỷ lệ tỏi hẹp phải can thiệp lại thấp hơn một cỏch đỏng kể ở nhúm được dựng DES (7.4% so với 10.7%). Hiệu quả của DES bị hạn chế ở những bờnh nhõn cú 2 hoặc 3 yếu tố nguy cơ cao của tỏi hẹp là: đỏi thỏo đường, mạch vành nhỏ <3 mm, và tổn thương dài ≥ 20 mm.
Việc dựng DES trong thực tế (khụng theo khuyến cỏo)
Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa kỳ (FDA) mới chỉ khuyến cỏo việc dựng DES với 2 loại là (sirolimus-eluting và paclitaxel- eluting stents (SES and PES) cho những bệnh nhõn cú tổn thương mới, một chỗ, độ dài < 28 đến 30 mm và đường kớnh mạch từ 2.5 - 3.75 mm. Việc dung DES theo cỏch này được goi là dung theo khuyến cỏo ("on-label").
Tuy vậy, trong thực hành thường ngày, cỏc tỡnh huống thường gặp lại khụng đơn giản với nhiều tổn thương rất phức tạp: đa tổn thương, mạch nhỏ, dài, than chung, phõn nhỏnh, tắc hoàn toàn mạn tớnh… Việc dựng DES trong những tỡnh huống này gọi là khụng theo khuyến cỏo (Off-label).
Theo một nghiờn cứu ghi chộp lõm sàng (registries) tại Hoa Kỳ, tỷ lệ dựng DES kiểu off-label là khoảng 24% năm 2003 - 2004 [23] , 47% giữa năm 2005 [24] , và 55% nếu tớnh từ thỏng Bảy năm 2004 đến thỏng 9 năm 2005 [25].
Khi đỏnh giỏ kết quả dung DES kiểu off-label phải ghi nhận 2 vấn đề: 1) hiệu quả của nú so với BMS và, 2) so sỏnh với việc dung theo khuyến cỏo (on-label)
Theo một nghiờn cứu ghi chộp của NHLBI (Dynamic registry) so sỏnh việc dung DES off-label so với BMS trờn 6551 bệnh nhõn, trong đú việc dựng off-label của BMS là 55% và DES là 49%[22]. Tỷ lệ tỏi hẹp phải can thiệp lại thấp hơn đỏng kể ở nhúm dựng DES so với nhúm dựng BMS kể cả theo kiểu on-label hoặc off-label sau một năm theo dừi (OR 0.53, 95% CI 0.41-0.69 và 0.63 95% CI 0.0.52-0.77, theo thứ tự).
Để đỏnh giỏ hiệu quả việc dựng DES kiểu off-label so với kiểu on-label, cú 2 nghiờn cứu ghi chộp thực tế lõm sàng lớn là (D.E.S.cover và EVENT). Nghiờn cứu D.E.S.cover bao gồm 5541 được dựng DES trong 6 thỏng đầu năm 2005; 47% được dung kiểu off-label [24]: Sau 30 ngày, cỏc biến cố tim mạch nặng như tử vong, nhồi mỏu cơ tim, huyết khối trong stent cú vẻ cao hơn ở nhúm dung theo kiểu off-label (2.5% so với 1.0 %, adjusted hazard ratio [HR] 1.45, 95% CI 1.24-3.48). Khụng cú sự tăng nguy cơ sau đú khi theo dừi đến 1 năm. Sau 1 năm, tỷ lệ tỏi hẹp phải can thiệp lại của nhúm off-label cao hơn đỏng kể so với nhúm on-label (7.6% so với 4.4 %, adjusted HR, 1.49; 95% CI 1.13-1.98). Kết quả cũng thấy tương tự trong nghiờn cứu ghi chộp lõm sang EVENT trờn 3323 bệnh nhõn [25].
Qua đõy cho thấy, việc dựng DES rừ rang cú lợi hơn BMS. Tuy vậy, việc dựng một cỏch khụng theo khuyến cỏo cho kết quả hạn chế hơn cỏch dựng theo khuyến cỏo, đặc biệt lưu ý tới biến cố huyết khối trong stent. Việc dựng DES theo cỏch khụng khuyến cỏo (off-label) phải được cõn nhắc thận trọng giữa lợi ớch và nguy cơ và cõn đới với cỏc phương ỏn điều trị khỏc như là nội khoa hoặc phẫu thuật cầu nối.
Cỏc lợi ớch và nguy cơ của dung DES trong thực tế lõm sàng được bàn đến đối với cỏc tổn thương đặc biệt hoặc bệnh cảnh lõm sàng đặc biệt như: tổn thương thõn chung động mạch vành trỏi, tổn thương nhiều nhỏnh, tổn thương dài, tổn thương mạch nhỏ, tổn thương chỗ chia nhỏnh, tổn thương tắc hoàn toàn mạn tớnh… hoặc trờn những bệnh cảnh lõm sàng đặc biệt như: nhồi mỏu cơ tim cấp, bệnh nhõn đỏi thỏo đường, tỏi hẹp trong stent cũ, cầu nối tĩnh mạch….
Trong thực tế, cỏc nghiờn cứu lõm sàng đó chứng minh hiệu quả của DES đó thể hiện rừ hơn trong những tổn thương đặc biệt này nếu so với BMS. Tuy nhiờn, trong một số tỡnh huống cần cõn nhắc giữa lợi ớch và nguy cơ của việc dựng DES nếu so với cỏc biện phỏp điều trị khỏc (điều trị nội khoa, phẫu thuật cầu nối…)
So sỏnh giữa hai loại stent phủ thuốc thường dựng trờn lõm sàng (sirolimus so với paclitaxel)
Một nghiờn cứu gộp tổng hợp năm 2007 (meta-analysis) dựa trờn 16 nghiờn cứu ngẫu nhiờn đó phõn tớch trờn 8695 bệnh nhõn với tổn thương mới của ĐMV được điều trị bằng DES so sỏnh 2 nhúm trờn, bao gồm cả kết quả ban đầu của nghiờn cứu SORT OUT II, cho thấy nhúm bệnh nhõn được đặt loại stent phủ sirolimus-eluting stents (SES) cú kết quả tốt hơn so với nhúm được đặt loại stent phủ paclitaxel-eluting stents (PES) trong thời gian theo dừi trung bỡnh từ 9 - 37 thỏng [26]: Tỷ lệ tỏi hẹp phải can thiệp lại thấp hơn (HR 0.74, 95% CI 0.63-0.87); tỷ lệ huyết khối trong stent cũng thấp hơn (HR 0.66, 95% CI 0.46-0.94). Tuy nhiờn, khụng cú sự khỏc biệt về cỏc biến cố nặng cộng gộp (chết, nhồi mỏu cơ tim).
Thực tế, cỏc nghiờn cứu đối đầu vẫn đang tiến hành và cõu trả lời cho stent DES nào tốt hơn vẫn chưa được ngó ngũ và cũn tựy
thuộc vào rất nhiều yếu tố về thiết kế stent, hoàn cảnh lõm sang, đặc điểm tổn thường…
Vấn đề cõn đối giỏ thành - lợi ớch (cost-effectiveness)
Đó cú những nghiờn cứu về vấn đề giỏ thành - lợi ớch của DES. Nghiờn cứu SIRIUS so sỏnh việc dựng DES với BMS trờn 1058 bệnh nhõn với hầu hết tổn thương phức tạp, can thiệp lần đầu. Kết quả nghiờn cứu này về khớa cạnh giỏ thành – hiệu quả cho thấy chi phớ tại viện đối với nhúm đặt SES cao hơn $2881 so với BMS. Sau 1 năm, thỡ giỏ thành lại thấp hơn rất nhiều với ($309 với mỗi bệnh nhõn) do việc khụng phải can thiệp lại. Giỏ trị được tớnh theo điều chỉnh chất lượng cuộc sống (cost per quality-adjusted life year (QALY) đạt được là $27,540.
Cũng tương tự như vậy, việc dung stent nhúm PES trong nghiờn cứu TAXUS IV trờn 1314 bệnh nhõn cho thấy QALY đạt được là $47,798 [28]. Việc chi phớ thấp hơn theo thời gian khi bệnh nhõn được dựng DES liờn quan đến việc giảm được nguy cơ phải tỏi can thiệp do tỏi hẹp ĐMV [29], [30].