IV -Báo cáo kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3: đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina trong
2. Tổng quan tài liệu
2.3.2. Các thể lâm sàng của VGVRB mạn tính
Viêm gan mạn tính là do HBV gây ra khá phức tạp về lâm sàng và biến đổi marker. Chẩn đoán viêm gan B mạn tính t−ơng đối dễ dàng nếu ở bệnh nhân có mang HBsAg (+) kéo dài trên 6 tháng và có những biểu hiện của viêm gan.
Tuy vậy có sự không t−ơng đồng giữa các triệu chứng lâm sàng và tổn th−ơng giải phẫu bệnh lý. ở nhiều bệnh nhân viêm gan B mạn tính biểu hiện bằng các triệu
Nhiễm HBV Viêm gan B cấp (acute)
Ung th− tế bào gan (HCC)
chứng lâm sàng rất mờ nhạt, nh−ng hình ảnh tổn th−ơng giải phẫu bệnh lý ở gan lại rất nặng nề và ở một số bệnh nhân lại ng−ợc lại.
Căn cứ để đánh giá mức độ nặng, nhẹ hoặc thể lâm sàng của viêm gan B mạn tính chủ yếu phải dựa vào hình ảnh tổn th−ơng giải phẫu bệnh lý. Các nhà nghiên cứu lâm sàng và giải phẫu bệnh lý đều thống nhất chia bệnh viêm gan B mạn nói chung và viêm gan B mạn tính nói riêng thành 2 thể chính là viêm gan B mạn tính tồn tại và viêm gan B mạn tính hoạt động.
a/. Viêm gan B mạn tính tồn tại (Chronic persistent hepatitis).
Có thể nói thể tồn tại của viêm gan B mạn tính là thể nhẹ hơn. Bệnh tình tiến triển chậm và có thể tự khỏi ở một số ít tr−ờng hợp. Những tiêu chuẩn để chẩn đoán thể tồn tại của viêm gan B mạn là:
* Về lâm sàng: Hầu hết bệnh nhân viêm gan B mạn tính thể tồn tại biểu hiện bằng các triệu chứng lâm sàng rất mờ nhạt hoặc thậm chí không có triệu chứng nào. Những triệu chứng lâm sàng chỉ xảy ra trong một thời gian rồi tự mất đi làm cho chính ng−ời bệnh cũng không để ý tới. Đa số các bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng th−ờng phàn nàn về tình trạng ăn uống kém ngon miệng, ăn vào có lúc thấy đầy, tức, lâu tiêu. Có bệnh nhân còn đau tức mạng s−ờn phải nhất là mỗi khi lao động nặng, đôi khi đau mơ hồ không rõ, chính xác ở vùng gan. Đại tiện đôi khi phân sệt không thành khuôn, th−ờng là khi thức ăn có mỡ động vật. Đi tiểu đôi khi vàng đậm hơn bình th−ờng và hay gặp sau khi hoạt động thể lực. Khi thăm khám th−ờng thấy bệnh nhân có gan to d−ới bờ s−ờn 2 - 4 cm theo đ−ờng giữa đòn. Lách th−ờng không to, da niêm mạc rất ít khi vàng.
Hầu nh− đại đa số bệnh nhân viêm gan B mạn tính tồn tại không tự đánh giá đ−ợc tình trạng bệnh. Do vậy chính bản thân ng−ời bệnh cũng ít khi tự đến thầy thuốc. Điều làm cho cả ng−ời bệnh và thầy thuốc quan tâm đó là có xét nghiệm HBsAg (+) kéo dài, không mất. Chính vì lẽ đó khiến họ phải làm xét nghiệm có liên quan để kiểm tra. Những xét nghiệm có liên quan đến bệnh lý về gan nh−: men Transaminase, Bilirubin máu, các phản ứng lên bông (Gros, Maclagan…) đều bình th−ờng.
Tóm lại: Về lâm sàng rất khó khăn để phát hiện bệnh nhân viêm gan B mạn thể tồn tại.
* Xét nghiệm marker HBV
Dấu ấn có ý nghĩa quan trọng nhất là HBsAg (+) kéo dài trên 6 tháng là minh chứng mang HBV mạn tính. Tuy vậy ở một số nhỏ tr−ờng hợp có sự đột biến của HBV (đã nói ở phần trên) thì có thể HBsAg (-) mà vẫn có tồn tại virút. Dấu ấn Anti - HBc lớp IgG tồn tại với nồng độ cao cũng chứng minh cho tình trạng nhiễm trùng mạn tính, tuy rằng tình trạng sau nhiễm HBV cũng vậy và không thể phân biệt đ−ợc. HBeAg hầu nh− âm tính ở tất cả các bệnh nhân viêm gan B mạn thể tồn tại. Trong khi đó ng−ời ta thấy phần lớn BN có Anti - HBe (+).
* Hình ảnh tổn th−ơng giải phẫu bệnh lý gan.
- Về đại thể: nếu qua soi ổ bụng là thấy hình ảnh gan to, nhạt màu hơn bình th−ờng. Mặt gan nhẵn, hơi bóng. Hệ thống đ−ờng mật (túi mật, ống mật chủ) không có gì thay đổi.
- Về vi thể: hình ảnh quan trọng giúp chẩn đoán đó là viêm, thâm nhiễm các tế bào Lymphocyte nhiều ở khoảng cửa. Có thể có thâm nhiễm rất ít tế bào vào rìa tiểu thuỳ gan nh−ng nhìn chung tổn th−ơng thâm nhiễm chỉ kh− trú vùng khoảng cửa còn trong tiểu thuỳ gan hầu nh− nguyên vẹn, không có hoại tử tế bào gan thành từng ổ hoặc xung quanh khoảng cửa.
Chính vì tổn th−ơng giải phẫu bệnh lý của gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính thể tồn tại là nhẹ và chỉ chủ yếu ở khoảng cửa cho nên những biểu hiện lâm sàng mô tả ở trên là phù hợp. Viêm gan B mạn tồn tại diễn biến đa số là lành tính, ít chuyển sang viêm gan mạn hoạt động và xơ gan. Tuy vậy Dienstag J. L và CS theo dõi trong một thời gian dài tới 13 năm vẫn thấy có tới 25% số bệnh nhân chuyển từ viêm gan B mạn tồn tại sang thể hoạt động [26].
b/. Viêm gan B mạn tính thể hoạt động (chronic active hepatitis).
Đây là thể viêm gan B mạn tính tiến triển liên tục với từng đợt bùng phát rầm rộ xen kẽ thời gian lắng dịu về lâm sàng. Tuy vậy về tổn th−ơng giải phẫu bệnh lý ở gan là liên tục và gần nh− thành quy luật dẫn tới xơ gan và ung th− tế bào gan nếu nh− không đ−ợc điều trị tích cực. Chính vì thế nhiều tác giả gọi thể hoạt động là thể xâm lấn hay thể tấn công (chronic aggressive hepatitis).
Chẩn đoán viêm gan B mạn tính hoạt động phải dựa vào căn cứ:
Căn cứ lâm sàng
Viêm gan B mạn tính hoạt động là một thể viêm gan tiến triển, có những giai đoạn bột phát cấp tính xen kẽ với những thời kỳ lắng dịu và th−ờng dẫn đến xơ gan, ung th− tế bào gan. Trong số những ng−ời bệnh viêm gan B mạn tính hoạt động chỉ thấy khoảng 50% có tiền sử mắc viêm gan virút cấp tr−ớc đó. Viêm gan B mạn tính hoạt động th−ờng khởi phát âm ỉ, những cũng có khi cấp tính nh− VGVR cấp. Các triệu chứng lâm sàng hay gặp là: sốt nhẹ từng đợt, làm việc chóng mệt, gầy sút cân, ăn ngủ kém, đầy bụng khó tiêu, đau tức hạ s−ờn phải, rối loạn tiêu hoá, vàng da và ngứa từng đợt. Các triệu chứng thực thể hay gặp là: gan to, mật độ chắc, lách to gặp ở 25% tr−ờng hợp. Có thể có dấu hiệu sao mạch, bàn tay son. Xét nghiệm: transaminase, Bilirubin th−ờng tăng ở mức độ nhẹ và vừa, nh−ng trong đợt tiến triển có thể tăng cao. Có thể gặp giảm albumin, tăng globulin máu, tỷ lệ prothrombin giảm ở tr−ờng hợp nặng hoặc giai đoạn cuối.
Căn cứ các Marker HBV.
- ở bệnh nhân VGVR nếu HBsAg (+) kéo dài trên 6 tháng thì có thể chẩn đoán là viêm gan B mạn tính. Trong giai đoạn sớm của VGVR cấp, định l−ợng HBsAg có ý nghĩa tiên l−ợng bệnh, nếu nồng độ HBsAg cao hằng định là dấu hiệu chuyển sang mạn.
- HBeAg (+) kéo dài trên 3 tháng là dấu hiệu viêm gan mạn.
- Xác định HBV - DNA có giá trị chẩn đoán sớm nhất khi thấy (+) kéo dài trên 8 tuần. Trong một số tr−ờng hợp viêm gan mạn có HBeAg (-), khả năng do HBV đột biến gen vùng tiền C, khi đó HBV-DNA vẫn có thể thấy trong huyết thanh. Do vậy xác định HBV-DNA là rất cần thiết.
Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh VGVR do HBV. Có hai loại đáp ứng miễn dịch:
- Miễn dịch dịch thể: xác định kháng thể HBc lớp IgG tăng cao có ý nghĩa trong chẩn đoán viêm gan B mạn. Theo Brzosko và CS thấy 100% bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động có phức hợp miễn dịch l−u hành trong máu. Các phức hợp miễn dịch khi hình thành có tiêu thụ các thành phần bổ thể, trong đó có bổ thể C3. Do đó, định l−ợng bổ thể th−ờng thấy giảm ở bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động. - Miễn dịch tế bào: đáp ứng miễn dich tế bào suy giảm trong viêm gan B mạn hoạt động. Quần thể tế bào lympho T bị giảm cả về số l−ợng và chất l−ợng.
Căn cứ giải phẫu bệnh lý.
Hình ảnh giải phẫu bệnh tổn th−ơng gan đóng vai trò quyết định trong chẩn đoán viêm gan B mạn hoạt động. Hình ảnh tổn th−ơng đặc tr−ng là hoại tử tế bào gan lan toả, viêm khoảng cửa, lan vào tiểu thuỳ gan và xơ hoá. Cụ thể là:
- Thâm nhiễm tế bào viêm (chủ yếu là tế bào lympho) ở khoảng cửa và lan vào tiểu thuỳ gan.
- Hoại tử tế bào gan vùng ngoại vi tiểu thuỳ, phá vỡ lớp tế bào giới hạn quanh khoảng cửa, gọi là hoại tử mối gặm (piecemeal necrosis).
- Có vách xơ bao quanh khoảng cửa và xâm lấn vào tiểu thuỳ, phân chia những tế bào nhu mô thành từng cụm và bao quanh đ−ờng mật
- Tái tạo tế bào gan tạo hình ảnh hoa hồng (rosette) hay hình giả tuyến. - Có dấu hiệu hoại tử đông từng tế bào riêng biệt. Xuất hiện thể Councilman (thể −a acid)
- Hoại tử cầu nối (bridging necrosis) là biểu hiện hoại tử nặng trong viêm gan B mạn hoạt động. Các đám tế bào hoại tử đ−ợc thay thế bằng các dải xơ nối lại giữa các khoảng cửa với nhau hoặc khoảng cửa với tĩnh mạch trung tâm tiểu thuỳ. Tiếp theo sự phát triển các cầu xơ, hình thành các ổ tái tạo làm thay đổi cấu trúc tiểu thuỳ gan.
- Hoại tử nhiều thuỳ làm cho hình ảnh gan hầu nh− không còn nhận ra cấu trúc bình th−ờng. Hoại tử nặng dẫn đến suy gan cấp.
Để chẩn đoán viêm gan B mạn hoạt động, về mặt giải phẫu bệnh, hình ảnh hoại tử mối gặm là tiêu chuẩn tối thiểu. Khi có hoại tử cầu nối hoặc hoại tử nhiều thuỳ là tiên l−ợng nặng, có thể tiến triển đến xơ gan, suy gan cấp và tử vong.