I. đặt vấn đề:
2. tổng quan tài liệu
2.1 Các triệu chứng lâm sàng của ung th− dạ dày [1, 4, 7]
Th−ờng rất nghèo nàn và không đặc hiệu với các biểu hiện ấm ách đầy hơi vùng th−ợng vị, đau th−ợng vị không có chu kỳ, mệt mỏi, chán ăn.Theo Dewyn và cộng sự gầy sút cân gặp ở trên 80% số ca ung th− dạ dày. Khi sút trên 10% trọng l−ợng cơ thể là một dấu hiệu tiên l−ợng xấu.
Đôi khi bệnh nhân đến bệnh viện vì biến chứng nh− thủng dạ dày, hẹp môn vị hoặc xuất huyết tiêu hoá. Sờ thấy u ở th−ợng vị, hoặc hạch th−ợng đòn là bệnh đã ở giai đoạn tiến triển làm cho việc điều trị khó khăn và không có kết quả.
Tác giả Nguyễn Đình Hối chia triệu chứng ung th− dạ dày làm 2 nhóm :
+Nhóm các triệu chứng sớm và không đặc hiệu : chán ăn, ăn không tiêu, gày sút, da xanh, mệt mỏi.
+ Nhóm các triệu chứng rõ rệt : đau bụng, khối u bụng, thể trạng suy kiệt, di căn hạch hố trên đòn trái, khối u buồng trứng, di căn x−ơng, hoặc gặp các biến chứng nh− thủng dạ dày hoặc xuất huyết tiêu hoá.
2.2 Các thăm dò cận lâm sàng [16, 17, 18]
2.2.1 Chụp X-quang dạ dày có thuốc cản quang: là ph−ơng pháp đ−ợc sử dụng từ lâu. Các hình ảnh hay gặp trong ung th− dạ dày là: Hình khuyết, hình khuyết có thể chiếm toàn bộ hang vị hoặc khuyết ở bờ cong lớn hoặc hình lõi quả táo, hình thấu kính hoặc hình đám cứng, mất nhu động dạ dày tuỳ thuộc vào thể loại tổn th−ơng. Chụp đối quang kép dạ dày bắt đầu từ năm 1946 do Albot, Lecanuet khởi x−ớng và thực sự đ−ợc phổ biến từ năm 1953 bởi các tác giả Nhật Bản. Với ph−ơng pháp đối quang kép ta có thể phát hiện đ−ợc các thể ung th− dạ dày ở giai đoạn sớm khi mà tổn th−ơng mới chỉ ở lớp niêm mạc ch−a ăn sâu vào các lớp bên d−ới, cho phép xác định tổn th−ơng sớm hơn cách chụp thông th−ờng.
2.2.2 Nội soi dạ dày ống soi mềm kết hợp với sinh thiết: là biện pháp quan trong trong chẩn đoán. Nội soi cho biết vị trí và tính chất của khối u. Độ chính xác của
nội soi trên 95% trên những tr−ờng hợp ung th− tiến triển. Khi bấm sinh thiết qua nội soi từ 6 đến 8 mảnh cho kết quả chẩn đoán đúng trên 95% [13].
Theo Ngô quang D−ơng nội soi và sinh thiết cho chẩn đoán đúng ung th− dạ dày là 90,4%.
Nội soi là ph−ơng pháp giúp chẩn đoán sớm ung th− dạ dày, đặc biệt là khi kết hợp với ph−ơng pháp nhuộm mầu indigo calmin để chỉ điểm vùng bấm sinh thiết
2.2.3 Chụp cắt lớp vi tính (CT): để đánh giá sự lan tràn của khối u vào phổi hoặc khung chậu. Hiện nay với ph−ơng pháp chụp xoắn 3 pha có thể phát hiện khối u nhỏ để đánh giá mức độ xâm lấn tr−ớc mổ. Theo Takao và cộng sự CT có thể chẩn đoán giai đoạn T đến 85% ở giai đoạn tiến triển và 15% ở giai đoạn sớm.
2.2.4 Soi ổ bụng: Soi ổ bụng cho phép đánh giá những th−ơng tổn mà CT không phát hiện đ−ợc. Nó cho biết tình trạng u xâm lấn vào cơ quan lân cận, di căn gan, di căn phúc mạc.
2.2.5 Vai trò của siêu âm : giúp phát hiện tình trạng di căn gan, dịch ổ bụng, xác định khối u dạ dày, tuy nhiên độ chính xác của siêu âm phụ thuộc vào nhiều yếu tố.
2.2.6 Các chất chỉ điểm ung th−: Kháng nguyên ung th− bào thai CEA tăng trong khoảng 33% trong số ung th− dạ dày. Khi kết hợp với các chất chỉ điểm khác nh− CA19-9 và CA50 thì giá trị chẩn đoán tăng lên. Tuy nhiên, các chất chỉ điểm ung th− có giá trị trong theo dõi sau điều trị và đặc biệt là CA72-4 rất có giá trị để tiên l−ợng bệnh.
2.3. Điều trị ung th− dạ dày.
Cho đến nay việc điều trị ung th− dạ dày chủ yếu vẫn là phẫu thuật. Các liệu pháp toàn thân để điều trị bệnh ở giai đoạn muộn hoặc bổ trợ cho phẫu thuật. Hiện nay Nhật Bản đang tiến hành nghiên cứu việc cắt khối ung th− dạ dày nội soi cho những tr−ờng hợp ung th− dạ dày sớm và những kết quả ban đầu cho thấy rằng cắt nội soi có kết quả tốt ở những tr−ờng hợp tổ chức ung th− ch−a lan xuống lớp d−ới niêm mạc.Takekoshi và cs nghiên cứu 308 tr−ờng hợp cắt nội soi thì thấy rằng việc cắt khối u qua nội soi cho kết quả tốt.
2.4. Phác đồ điều trị ung th− dạ dày tại các bệnh viện hiện nay:
+ Ung th− hang môn vị: Cắt dạ dày bán phần.
Vét hạch vành vị, hạch môn vị, hạch vị mạc nối phải, trái, hạch cạnh tâm vị phải.
+ Ung th− phần giữa hoặc phình vị:
Nếu xâm lấn thanh mạc phía sau hoặc xâm lấn tụy: cắt dạ dày toàn bộ mở rộng theo yêu câù.
Đánh giá phẫu thuật và/ hoặc sinh thiết tức thì hạch vành vị, hạch vị mạc nối phải:
-Nếu N (-): cắt dạ dày toàn bộ mở rộng theo nguyên tắc. -Nếu N (+): cắt dạ dày toàn bộ.
+ Ung th− tâm vị: Cắt dạ dày toàn bộ mở rộng + Cắt thực quản 1/3 d−ới. +Ung th− lan ra thanh mạc, hạch di căn: Hoá chất bổ trợ phác đồ FAM. + Diện cắt xâm lấn: Hoá chất phác đồ FAP.
+ Ung th− không cắt đ−ợc: Thăm dò nối vị tràng khi có hẹp môn vị:.Nếu đau hoặc chảy máu nhẹ: tia xạ thử 2-3 tuần,hoặc hoá chất phác đồ FAM, FAP hoặc phối hợp.
2.5 D−ợc liệu điều trị hỗ trợ ung th−
Nhân dân ta ( dựa theo kinh nghiệm trong và ngoài n−ớc ) đã sử dụng một số cây thuốc chữa ung th− và ức chế u nh−: đu đủ đ−ợc dùng d−ới dạng n−ớc sắc, tam thất đ−ợc tán d−ới dạng bột, viên nén tam thất hoặc củ tam thất, trinh nữ hoàng cung đ−ợc bán d−ới dạng chè thuốc. Hai cây bạch hoa xà thiệt thảo và hoàng cầm râu ( bán chi liên ) là thành phần bài thuốc từ Trung quốc nay đ−ợc sử dụng nhiều trong nhân dân ta để chữa ung th− vú, ung th− đại tràng.
2.6. Một số t− liệu khoa học về các đ−ợc liệu dùng chế tạo Panacrin 2.6. 1. Cây đu đủ (Carica papaya -Caricaceae). 2.6. 1. Cây đu đủ (Carica papaya -Caricaceae).
Đu đủ có nguồn gốc trung Mỹ, đ−ợc trồng ở nhiều n−ớc nhiệt đới. ở Việt Nam đ−ợc trồng khắp nơi để lấy quả ăn.
Quả đu đủ chín chứa 80% n−ớc, 13% đ−ờng, không có tinh bột, nhiều carotenoit, axit hữu cơ, vitamin, protid (0,9%), xenlulose (0,5%), canxi (35mg/%), phospho (32mg/%), thành phần bay hơi là các cabua monocepen, các dẫn chất furanic của linalol, isothiocyanat benzyl, các glucosid thơm và glucoprotein [8]. Quả xanh ngoài các chất trên còn có 4% chất nhựa mủ màu trắng là hỗn hợp của nhiều proteaza (men tiêu hoá chất đạm) trong đó chủ yếu là papain.
Papain có trọng l−ợng phân tử khoảng 23.000 gồm 212 phân tử axit amin liên kết trong đó các phân tử cystein (một axit amin có S) tạo thành các nhóm Sulfuahydryl có hoạt tính. Nó làm phân giải các protein thành axit amin và pepton ở môi tr−ờng trung tính, nhiệt độ tối −u là 650C.
Papain có khả năng hoà tan l−ợng fibrin gấp 2000 lần khối l−ợng của nó, nó cũng có tác dụng trên mỡ và các hydrat cacbon.
Chymopapain chứa 2 (có khi 3) isoenzym và 1 l−ợng nhỏ papain có hoạt tính t−ơng tự papain. Lá đu đủ chứa các alcaloid carpain và glucosid carposid, hợp chất chứa l−u huỳnh carpasemin và benzyl sulfon, trong hạt còn chứa các glucosid caricin và myrosin.
Hiện nay bộ phận dùng làm thuốc trong tây y là nhựa đu đủ (papain thô) và papain tinh chế. Nó đ−ợc sử dụng thay thế pepsin và pancreatin trong điều trị rối loạn tiêu hoá (do thiếu men tiêu hoá) giúp tiêu hoá tốt chất đạm trong thức ăn, dùng ngoài để làm sạch vết th−ơng bẩn nhiễm trùng, dùng để chế môi tr−ờng và thuần hoá chất đờm.
Gần đây một số nhà nghiên cứu ở Mỹ chú ý đến tác dụng ngừa thai và gây sẩy thai của papain do hoạt tính của nó đối vớp progesteron của phụ nữ có thai [20]. Y học dân gian dùng lá đu đủ nấu n−ớc rửa vết th−ơng, vết loét, sát trùng. Hoa đu đủ chữa ho trẻ em. Hạt chữa giun [8, 19].
Những năm gần đây trên nhiều bài báo đã giới thiệu kinh nghiệm chữa ung th− của lá đu đủ ở trong và ngoài n−ớc (Báo câu lạc bộ sức khoẻ thể thao trích đăng bài giới thiệu tác dụng chữa ung th− trên tờ "Gold Coast Bulletin", tiếp theo đó nhiều bạn đọc đã gửi th− đăng tại nhiều báo nh− báo Đại đoàn kết và nhiều báo phổ biến khoa học khác).
Trong từ điển cây thuốc của Võ Văn Chi có nêu tác dụng chữa ung th− vú, ung th− phổi bằng cách uống n−ớc sắc lá đu đủ (ngày 3 lá) kết hợp với chiếu xạ tia X và uống bột tam thất trong 15 - 20 ngày liên tục.
Nguyễn Quốc Khang (Đại học Tổng hợp Tp Hồ Chí Minh) và Hà Thanh Bình (Đại học Tổng hợp Hà Nội) đã chứng minh lá đu đủ có hàm l−ợng polyphenol khá cao và thành phần t−ơng đối phức tạp. Flavonoid lá đu đủ có hoạt tính khác nhau lên hoạt tính peroxydase của bốn nhóm máu ngoại (A, B, O và AB) [5, 6].
Chế phẩm thuốc chế biến từ lá đu đủ có tác dụng ức chế và tiêu diệt tế bào ung th− Hep-2 và sản phẩm 2/0 nh−ng không làm chết tế bào bình th−ờng. Phạm Kim Mãn (Viện D−ợc liệu), Trần Văn Hanh (Viện Quân y 103), Trần Công Yên (Đại học Quốc gia Hà Nội) và CS đã chứng minh dịch chiết đu đủ có tác dụng ức chế sự phát triển u trên mô hình gây ung th− thực nghiệm cho chuột Swiss bằng tế bào ung th− Sarcom TG-180 và thử bộ phận hoạt chất chiết từ đu đủ có tác dụng diệt tế bào ung th− trên in vitro.
2.6. 2. Cây trinh nữ hoàng cung (Crinum latifolium L.-Amaryllydaceae).
Tên trinh nữ hoàng cung là do cây này đ−ợc dùng trị bệnh cho những phụ nữ còn trinh tiết đ−ợc tuyển chọn vào cung vua nh−ng không đ−ợc vua chú ý nên mắc một số bệnh riêng của những phụ nữ sống trong cùng hoàn cảnh.
Nhân dân th−ờng nói rằng trinh nữ hoàng cung chỉ mọc ở Thái Lan, Campuchia nh−ng thực tế ở Việt Nam cũng có mọc từ lâu, và hiện nay đ−ợc trồng ở cả 3 miền Nam, Trung, Bắc.
ở Việt Nam, nhân dân dùng lá t−ơi, hoặc khô làm thuốc. ở n−ớc ngoài th−ờng dùng cánh hoa hoặc thân hành của cây thái nhỏ phơi khô. Trên thế giới đã có một số công trình nghiên cứu về hoá học và tác dụng sinh học của cây này. Về thành phần hoá học, ngoài các chất thông th−ờng nh− glucan A và B, axit hữu cơ, axit amin, phenyl amin, L. leuxin, DL valin, L Arginin, các alcaloid đ−ợc chia thành 2 nhóm:
• Alcaloid không có nhân dị vòng: ambelin, 11 O-Acetyl ambein, 11 O-acetyl-1-2β
epoxy ambelin. Crinafolin, licorin, epilicorin, epipaneasidin 9-O- demethylhomolycorin, lycorin 1-O glucosid, pratorin (hippadin) pratorinin, pratorimin, pratosin, beladin, latidin, latifil...
• Alcaloid không có nhân dị vòng: Latisolin và latisodin [21, 24].
Về tác dụng sinh học, một số alcaloid của cây này có khả năng ức chế tổng hợp protein và ADN của tế bào chuột, sự sinh sản u báng của chuột. Lycorin làm giảm khả năng sống của tế bào u, ức chế sự sinh sản của rễ các thực vật bật cao, ngăn trở
sự sinh sản của virus. Lycorin-O-glucosid ở liều microgam gây kích thích các tế bào lympho lách chuột. Có tính điều hoà miễn dịch [20, 21].
Pseudolycorin có tác dụng làm ngừng sự phát triển tế bào Hela và với nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển này đã ngăn cản sự tổng hợp protein trong tế bào báng và làm chậm lại quá trình tổng hợp DNA.
Năm 1986, Ghosal đã tách đ−ợc từ trinh nữ hoàng cung một số dẫn chất alcaloid có tác dụng chống ung th− là crinafolin và crinafolidin (CA.1987 vol 106 64286). Những năm gần đây, nhân dân ta đồn nhau tìm sử dụng lá trinh nữ hoàng cung để chữa u xơ, ung th− tử cung (với phụ nữ), u xơ và ung th− tiền liệt tuyết (đối với nam giới). Cũng có ng−ời thông báo (trên một số báo phổ thông) chữa ung th− vú, ung th− tử cung, ung th− dạ dày. Phạm Kim Mãn (Viện D−ợng Liệu), Trần Văn hanh (Viện Quân y 103), Trần Công Yên (Đại học Quốc gia Hà Nội) đã chứng minh tác dụng ức chế u của dịch chiết trinh nữ hoàng cung trên mô hình gây u, ung th− thực nghiệm bởi tế bào Sarcoma TG-180.
2.6. 3. Tam thất (Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen - Araliaceae)
Tr−ớc đây, ta th−ờng coi tam thất ở n−ớc ta là Panax pseudoginseng đ−ợc trồng một số tỉnh ở phía bắc Việt Nam, đ−ợc dùng với một số công dụng chủ yếu là: cầm máu, bổ máu, l−u huyết. Loại này hiện nay không còn thấy trồng ở một số tỉnh phía Bắc nữa [8]. Tam thất nhập nội ở Việt Nam hiện nay chủ yếu là Panax notoginseng Burk.
Thành phần hoạt chất của hai loài tam thất trên khác nhau. Hàm l−ợng saponin của Panax notoginseng khá cao và là saponin triterpen có khung Damaran t−ơng tự saponin của nhân sâm là ginsengnosid Rb1, Rb3, Rc, Rd, Rg1, F2 và gypenosid.
Tam thất Việt Nam đã đ−ợc Phân viện d−ợc liệu thành phố Hồ Chí Minh phân tích chủ yếu cho saponin damaran, thuỷ phân cho 2 sapogenin, chủ yếu là panaxadiol và panatriol. Hai saponin ginsenosid Rb1 và Rg1 đã đ−ợc phân lập và xác định cấu trúc. Ngoài các saponin ra, tam thất còn chứa các axit amin nh− phenyl alanin, leucin, isoleucin, valin, prolin, histidin, lysin và cystein. Các chất vô cơ nh− Fe, Ca.
Tam thất có tác dụng tăng nhanh quá trình phục hồi sức khoẻ cho bệnh nhân suy nh−ợc. Tam thất còn làm tăng nội tiết sinh dục, trị vô sinh. Trong thời gian gần đây, tam thất đ−ợc dùng nh− nhân sâm trong điều trị ung th−.
Mới đây, Ngô Văn Thành (Học viên Quân y) đã chứng minh bột rễ tam thất PG-2 vùng Hoàng Liên Sơn có: Fe (744ppm), Cu (8,44)ppm), Zn (8,10ppm), Mn (6,0ppm), Co (0,27ppm), K (8366ppm), Se (76,2ppm), Ct (2,26ppm), Cs (0,10ppm), l−ợng nhỏ Th, Au, Mg, Na, Br, As [15].
Các thành phần vi l−ợng trên kết hợp với các saponin kiểu damaran đã chứng minh giá trị của tam thất Việt Nam. Tác giả này đã chứng minh tác dụng tốt bảo vệ phóng xạ của dạng chiết cồn của tam thất ở liều uống 0,5g/kg thể trọng trong 3 ngày, 90 phút tr−ớc chiếu xạ liều 8,5Gy, PG-2 cứu sống 66,7% chuột nhắt, hiện tỉ lệ sống đạt 58,4%, kéo dài thời gian sống đ−ợc 12,7 ngày với thời gian sống trung bình đạt 23,8 ngày.
PG-2 có tác dụng nhanh và mạnh lên quá trình phục hồi hệ tạo huyết. Số l−ợng hồng cầu, huyết sắc tố đ−ợc cải thiện rõ rệt. PG-2 có hoạt tính chống ôxy hoá, chống gốc tự do rõ rệt, dung dịch 12% và 2% đã phá huỷ đ−ợc 65,4% và 47,8% gốc tự do bền α - diphenyl, α - pierilhydrazyl t−ơng ứng [15].
Từ các kết quả nêu trên có thể nghĩ rằng dùng tam thất sẽ có lợi cho những bệnh nhân ung th− trong quá trình xạ trị.
*Chế phẩm Panacrin
Thuốc Panacrin là chế phẩm đ−ợc bào chế từ các d−ợc liệu: lá đu đủ, lá trinh nữ hoàng cung và củ tam thất.
Nghiên cứu thực nghiệm Panacrin có tác dụng hạn chế sự phát triển khối u trên mô hình u báng và u đùi gây bởi tế bào ung th− Sarcoma TG 180 với tỷ số phát triển u (GR%) là 40,3% theo thang đánh giá hoạt tính kháng u của Itokawa có tác dụng rõ rệt về tác dụng hạn chế di căn của tế bào ung th− và kéo dài thời gian sống của chuột bị gây ung th− . Các kết quả nghiên cứu về độc tính cấp và độc tính bán tr−ờng diễn cho thấy Panacrin có độ độc tính thấp giới hạn an toàn t−ơng đối rộng.
Thuốc đã đ−ợc thử nghiệm trên lâm sàng giai đoạn I và II tại bệnh viện K nhằm xác định tác dụng hỗ trợ của chế phẩm Panacrin trên bệnh nhân ung th− gan nguyên phát không còn khả năng phẫu thuật, ung th− dạ dày sau phẫu thuật cắt đoạn và u limpho ác tính giữa các giai đoạn nghỉ điều trị hoá chất. Sau 3 tháng điều trị cho thấy bệnh nhân ung th− gan, dạ dày sau phẫu thuật và u limpho ác tính điều trị hoá chất đều có tỷ lệ đáp ứng tốt hơn nhóm không dùng thuốc Panacrin, thuốc dung nạp tốt ít tác dụng phụ.
Do kinh phí hạn hẹp sau khi báo cáo kết quả Hội đồng KH cấp Bộ đã đề nghị tr−ớc mắt tập trung nghiên cứu tiếp giai đoạn III trên bệnh nhân ung th− dạ dày tại 3 cơ sở điều trị (Bệnh viện K- Bệnh viện 103 - Bệnh viện U b−ớu HN).
Cơ sở thực tiễn để chọn thử nghiệm trên ung th− dạ dày là: