Cú nhiều nghiờn cứu cho thấy tỏc động của việc bổ sung một số probiotic lờn chức năng rào cản và miễn dịch của cơ thể. Cỏc nghiờn cứu trờn người và động vật cho thấy việc bổ sung L.Casei, L.Bulgaricus và L.Acidophilus kớch thớch tăng sản đại thực bào và tăng thực bào, sCD14 cao hơn một cỏch cú ý nghĩa ở những trẻ được bổ sung probiotic so với trẻ nhúm chứng và giảm sự thẩm thấu của ruột khi bổ sung Lactobacilli [85] và ở những trẻ đẻ non được bổ sung Bifidobacteria. Ở người trưởng thành khi sử dụng L.Acidophilus La1 và Bifidobacteria làm tăng IgA đặc hiệu và tổng thể đối với Salmonella sau khi cho uống S.typhi. Cỏc probiotic này cũng như B.Lactics làm tăng hoạt động thực bào chống lại E.Coli, tăng khả năng tiờu diệt tế bào [50]. Ngoài ra trong nhi khoa một số chủng
Bifidobacteria và Lactobacilli cú tỏc động lờn miễn dịch dịch thể, đặc biệt là tăng
bài tiết IgA và cỏc immunoglobulin khỏc. Cỏc nghiờn cứu khỏc cũng cho thấy cỏc tế bào sản sinh IgA, IgM, IgG cũng như IgA trong phõn cũng tăng lờn [124]. Tương tự như vậy việc tăng IgA đặc hiệu đối với Rotavirus sau khi bị nhiễm trựng, hoặc cỏc IgA chống bại liệt sau khi được tiờm chủng cũng được chứng minh [74]. Cỏc kết quả nghiờn cứu đõy cũng cho thấy cỏc IgA trờn cũng tăng lờn sau khi trẻ được bổ sung B.Lactics [113]. Thờm vào đú một vài probiotic cú tỏc dụng tốt lờn việc bài tiết cytokin [74], giảm anti-trypcin trong phõn, eosynophyl protein X trong nước tiểu, TNF-ỏ [92] làm thay đổi TGF- beta và Cytokin khỏc làm giảm cỏc chất xỳc tỏc gõy viờm đặc biệt là ở những trẻ cú đỏp ứng miễn dịch mạnh như trong phản ứng đặc dị (atopy).
Như vậy cú nhiều bằng chứng cho thấy tỏc động của việc sử dụng probiotic lờn chức năng rào cản và đỏp ứng miễn dịch của cơ thể bao gồm miễn dịch khụng đặc hiệu (miễn dịch tự nhiờn) và miễn dịch đặc hiệu (miễn dịch thu được). Miễn dịch đặc hiệu tốt cần thiết cho việc bảo vệ cơ thể, giảm cơ hội cho cỏc phản ứng
quỏ mẫn hay viờm.
Một số nghiờn cứu đó chứng minh tỏc dụng của việc sử dụng probiotic lờn hệ miễn dịch:
- Tỏc dụng lờn miễn dịch khụng đặc hiệu : Tăng sản suất mucin
Cạnh tranh và ức chế sự phỏt triển của vi khuản gõy bệnh Giảm tớnh thẩm thấu của ruột
Tăng hoạt động tiờu diệt tế bào tự nhiờn, đại thực bào, thực bào - Tỏc dụng lờn miễn dịch đặc hiệu :
Tăng cỏc tế bào sản sinh IgA, IgG, IgM
Tăng IgA tổng thể và đặc hiệu trong huyết thanh và thành ruột Thay đổi cỏc đỏp ứng viờm
1.2.5. Tổng hợp nghiờn cứu lõm sàng về probiotic ở trẻ nhỏ
1.2.5.1. Probiotic trong điều trị tiờu chảy cấp
Cú nhiều nghiờn cứu liờn quan đến việc sử dụng probiotic trong điều trị tiờu chảy. Phần lớn cỏc nghiờn cứu sử dụng cỏc loài Lactobacilli, L.Rhamnosus (GG). Phõn tớch tổng hợp của 4 nghiờn cứu gần đõy chỉ ra rằng L.Rhamnosus (GG) cú hiệu quả khi bổ sung sớm trong điều trị tiờu chảy do rotavirus và tỏc dụng chớnh là làm giảm thời gian kộo dài của tiờu chảy từ 1/2 đến 1,5 ngày [152]. Một số nghiờn cứu với cỏc ý nghĩa thống kờ khỏc nhau đó chỉ ra rằng việc sử dụng
Bifidobacteria, chủ yếu là B.Lactis [53], Lactobacilli, chủ yếu là L.Rhamnosus
(GG) [151] làm giảm tần suất mắc mới và mức độ nặng của tiờu chảy cấp. Tuy nhiờn sự khỏc biệt khụng phải lỳc nào cũng cú ý nghĩa thống kờ [110]. Thờm vào
đú việc sử dụng L.Rhamnosus (GG) và L.Reuteri [127] trong điều trị và sử dụng
nghiờn cứu thử nghiệm lõm sàng gần đõy nhằm đỏnh giỏ hiệu lực của probiotic trong phũng ngừa tiờu chảy cấp. Probiotic làm giảm một cỏch cú ý nghĩa nguy cơ mắc tiờu chảy khoảng 57% (IC: 35-71%) ở trẻ em. Tỏc dụng bảo vệ thay đổi tựy theo việc sử dụng cỏc loài probiotic bao gồm B.Lactis, L.Rhamnosus (GG),
L.Acidophillus, S.Boulardii và cỏc probiotic khỏc khi sử dụng đơn lẻ hoặc kết
hợp cỏc probiotic khỏc nhau. Thời gian nằm viện và nhập viện giảm. Cỏc nghiờn cứu đều cho thấy tỏc động của probiotic lờn triệu chứng và lờn quỏ trỡnh tiến triển bệnh. Cỏc quan sỏt này là luận cứ cho việc tỡm ra phương thức sử dụng probiotic lõu dài và cho việc phũng bệnh nhất là ở trẻ nhỏ.
Kết luận của một nghiờn cứu can thiệp ngẫu nhiờn, mự kộp trờn trẻ 5-29 thỏng tuổi cho thấy sữa lờn men bởi CRL-431 và Lactobacillus acidophilus cú thể được sử dụng trong phũng ngừa và điều trị bệnh tiờu chảy ở trẻ. Liều sử dụng hằng ngày là 0,15-1,109 CFU. Một nghiờn cứu khỏc can thiệp, ngẫu nhiờn, mự kộp trờn trẻ từ 6 - 24 thỏng tuổi được bổ sung CRL 431 hoặc CRL 730 và S.boulardii vào sữa bũ cho thấy cả 2 loại probiotic làm giảm một cỏch cú ý nghĩa số lần đại tiện, thời gian kộo dài của tiờu chảy, giảm số lần nụn của trẻ.
1.2.5.2. Probiotic trong điều trị tiờu chảy liờn quan đến khỏng sinh
Nhiều probiotic cú giỏ trị trong việc giảm thiểu nguy cơ tiờu chảy liờn quan đến khỏng sinh ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ [58], [100]. Đỏnh giỏ hiệu quả phũng ngừa tiờu chảy liờn quan đến khỏng sinh từ 6 nghiờn cứu với số lượng trẻ tham gia 766 trẻ cho thấy nguy cơ tiờu chảy giảm từ 28,5% đến 11,9% [50]. B.lactis và S.Thermophilus cho vào sữa cụng thức và L.Rhamnosus (GG) dưới dạng bổ sung
cú tỏc dụng tốt nhất. Chưa cú nhiều nghiờn cứu đành giỏ tỏc động của probiotic lờn tiờu chảy do C.Difficile ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.
Nghiờn cứu của Weizman 2005 cho thấy, nhúm trẻ nhúm đối chứng cú số đợt bị sốt cao hơn so với nhúm trẻ được bổ sung B. lactis hoặc L.reuteri và sự khỏc biệt này cú ý nghĩa thống kờ (tương ứng là 0,41 [0,28–0,54] so với 0,27 [0,17– 0,37] và 0,11 [0,04–0,18]) [163].
Trong một nghiờn cứu khỏc trờn trẻ từ 1-3 tuổi, được chia thành hai nhúm: nhúm chứng (n= 312) được uống sữa cụng thức và nhúm can thiệp (n= 312) uống sữa cụng thức cú bổ sung 2,4 g/ngày prebiotic oligosaccharide và 1,9ì107 CFU/ngày
Bifidobacterium lactis HN019 trong vũng một năm. Kết quả nghiờn cứu cho thấy,
sữa bổ sung prebiotic và probiotic làm giảm tỷ lệ mắc mới của viờm phổi khoảng 24% (95% CI: 0 - 42%; p = 0,05) và nhiễm khuẩn hụ hấp cấp thể dưới nặng giảm khoảng 35% (95% CI: 0- 58%; p= 0,05). So với nhúm chứng thỡ trẻ ở nhúm can thiệp giảm khoảng 5% (95% CI: 0 - 10%; p = 0,05) số ngày bị sốt cao [138]. Kết quả nghiờn cứu bổ sung 0,8g GOS/ngày cựng với 8-9 x109 CFU/ngày của hỗn hợp probiotic L.rhamnosus GG, L. LC705, B. breve Bb99, propionibacterium
freudenreichii và spp shermanii, trong vũng 6 thỏng cho trẻ cú nguy cơ bị dị ứng
cho thấy, số lượng nhiễm khuẩn đường hụ hấp giảm đi [137]. Một nghiờn cứu khỏc đó được tiến hành gần đõy, với việc bổ sung probiotic đơn lẻ với 1x109 CFU
BB12/ngày cho thấy cỏc triệu chứng nhiễm khuẩn hụ hấp cú giảm đi ở trẻ nhỏ
[153].
Trong khi đú, một nghiờn cứu khỏc lại cho thấy khi bổ sung L. rhamnosus 1x109
CFU/ngày cho trẻ từ 6 đến 24 thỏng, cú nguy cơ bị dị ứng và hen, thỡ khụng cú ảnh hưởng lờn thời gian kộo dài và số đợt của triệu chứng thở khũ khố [126]. Nghiờn cứu của Vliergy và cộng sự với việc bổ sung synbiotic chủng loại như trong nghiờn cứu của chỳng tụi tuy liều cú thấp hơn cho thấy việc bổ sung synbiotic khụng cú tỏc dụng lờn nhiễm khuẫn hụ hấp trong 6 thỏng can thiệp (số đợt nhiễm khuẩn/thỏng là 1,1 lần ở nhúm can thiệp so với 1,0 lần ở nhúm chứng
với p> 0,05) [158]. Tuy nhiờn chưa cú nhiều nghiờn cứu ảnh hưởng của probiotic lờn nhiễm khuẩn đường hụ hấp cấp.
1.2.5.4. Probiotic đối với tăng trưởng của trẻ
Một nghiờn cứu trờn trẻ 18-36 thỏng tuổi và trẻ từ 24-26 thỏng tuổi cho thấy mức tăng cõn nặng và chiều dài nằm của trẻ được uống sữa cú chứa probiotic và prebiotic đều cao hơn một cỏch cú ý nghĩa so với nhúm đối chứng [12], [13]. Kết
quả của một số nghiờn cứu khỏc cũng cho kết quả tương tự [52], [162]. Trong một nghiờn cứu ngẫu nhiờn mự kộp về tớnh an toàn và khả năng dung nạp của việc bổ sung hỗn hợp B. lactis BB 12 và S. thermophilus với hàm lượng khỏc nhau (1 x 106 và 1 x 107 CFU / ngày) trờn 118 trẻ từ 3 đến 24 thỏng tuổi với thời gian can thiệp trung bỡnh là 210 ngày . Kết quả nghiờn cứu cho thấy tăng trưởng của trẻ khụng cú sự khỏc biệt giữa cỏc nhúm nghiờn cứu [133].
Một nghiờn cứu khỏc được tiến hành ở trẻ 14 ngày tuổi khụng được bỳ mẹ, với việc cho trẻ uống sữa cụng thức cú chứa 2 x 107 CFU Bifidobacterium longum BL999 và 4g/L hỗn hợp chứa 90% galacto-oligosaccharides và 10% fructo-
oligosaccharides trong vũng 112 ngày lại cho thấy kết quả là khụng cú sự khỏc biệt về mức tăng cõn giữa nhúm can thiệp và nhúm đối chứng với mức tăng trung bỡnh khoảng 1,01 kg [122].
Một nghiờn cứu khỏc trờn trẻ 18-36 thỏng tuổi với việc bổ sung probiotic và prebiotic cũng cho kết quả là sau 3 thỏng can thiệp, mức tăng chiều cao ở nhúm can thiệp là cao hơn một cỏch cú ý nghĩa so với nhúm chứng (4,93 cm so với 3,89 cm) [15]. Tuy nhiờn kết quả của một số nghiờn cứu của cỏc tỏc giả khỏc lại cho thấy khụng cú sự khỏc biệt về mức tăng chiều dài nằm/chiều cao ở nhúm cú bổ sung prebiotic và probiotic so với nhúm đối chứng [122].
Cỏc nghiờn cứu được tiến hành tại một số nước khỏc trờn thế giới, lại đưa ra kết quả khỏc . Một nghiờn cứu được tiến hành tại Hà Lan, trờn 126 trẻ sơ sinh với việc bổ sung prebiotic và probiotic, 0,24g prebiotic galacto-oligosaccharides/100 ml sữa và 1 x 107 CFU B.animalis ssp. lactis/g (cũn gọi là Bifidobacterium BB12) và 1 x 107 CFU L. paracasei ssp. paracasei/g (cũn gọi là L. casei CRL-431), trong vũng 6 thỏng cho thấy chỉ số WAZ và HAZ khụng cú sự khỏc biệt giữa nhúm nghiờn cứu so với nhúm chứng (0,1 so với 0,17), (0,51 so với 0,50). Sau 6 thỏng can thiệp, mức tăng cõn nặng và chiều cao ở nhúm can thiệp là 4152 g và 17,7 cm so với 4282 g và 17,3 cm ở trẻ của nhúm chứng và sự khỏc nhau giữa cỏc nhúm là khụng cú ý nghĩa thống kờ [158].
Một nghiờn cứu khỏc tại Italia, được tiến hành trờn 138 trẻ sơ sinh khụng được bỳ mẹ với việc cho trẻ uống sữa cú chứa 2 x 107 CFU Bifidobacterium longum BL999 và 4g/L hỗn hợp chứa 90% GOS và 10% FOS trong vũng 112 ngày cũng
cho thấy khụng cú sự khỏc biệt về mức tăng chiều cao và cõn nặng giữa nhúm can thiệp và nhúm chứng và mức tăng cõn trung bỡnh là khoảng 1,01kg. Mức tăng chiều cao/thỏng ở trẻ trai của nhúm chứng và nhúm can thiệp là 3,51cm và 3,51 cm, cũn đối với trẻ gỏi là 3,22 cm và 3,22 cm [122].
Một nghiờn cứu khỏc trờn 105 trẻ sơ sinh dưới 2 thỏng tuổi thỡ lại cho kết quả trỏi chiều, trong nghiờn cứu này trẻ của nhúm can thiệp (51 trẻ) được bổ sung sữa cụng thức chứa Lactobacillus rhamnosus GG và trẻ nhúm chứng được bổ sung
sữa cụng thức cho đến khi trẻ được 6 thỏng tuổi. Kết quả nghiờn cứu cho thấy nhúm trẻ can thiệp cú sự tăng trưởng tốt hơn so với nhúm chứng, sự thay đổi cõn nặng và chiều cao của nhúm can thiệp cao hơn một cỏch cú ý nghĩa so với nhúm chứng (0,44 ± 0,37 so với 0,07 ± 0,06, P<0,01 và 0,44 ± 0,19 so với 0,07 ± 0,06, P<0,005 ) [157]. Kết quả phõn tớch tổng hợp của 3 nghiờn cứu [67], [115], [170], sử dụng sữa cụng thức cho trẻ đủ thỏng, cũng chỉ ra rằng trẻ được uống bổ sung sữa cú chứa prebiotic cú mức tăng cõn nặng cao hơn một cỏch cú ý nghĩa [119].
Qua kết quả nghiờn cứu của cỏc tỏc giả cú thể thấy rằng tỏc động của prebiotic và probiotic lờn tăng trưởng cõn nặng và chiều cao của trẻ cũn chưa thống nhất.
1.2.5.5. Probiotic trong điều trị dị ứng
Một số nghiờn cứu cho thấy số lượng Bifidobacteria ở trẻ bị dị ứng đặc hiệu là ớt hơn trẻ khụng bị dị ứng đặc hiệu. Cú giả thuyết cho rằng Bifidobacteria cú hiệu quả hơn trong việc làm tăng dung nạp đối với cỏc khỏng nguyờn khụng cú nguồn gốc vi khuẩn bằng cỏch ức chế sự phỏt triển của Th2 (proallergic).
Ở những trẻ bị viờm da dị ứng được uống sữa cụng thức thủy phõn cú bổ sung
L.Rhamnosus (GG) thỡ việc cải thiện lõm sàng tốt hơn so với sữa thủy phõn bỡnh
thường, người ta cho rằng do probiotic làm giảm tớnh thẩm thấu của ruột [95]. Trẻ bị dị ứng đặc dị được điều trị tớch cực bằng sữa thủy phõn được bổ sung
L.Rhamnosus (GG) hoặc B.Lactis cú sự cải thiện tốt hơn mức độ nặng của cỏc
biểu hiện ngoài da so với trẻ uống sữa bỡnh thường. Đối với nhúm bổ sung thỡ CD4 huyết thanh giảm và TGF-õ1 thỡ tăng lờn [95].
Một số nghiờn cứu cho rằng việc bổ sung thường xuyờn cú thể ổn định chức năng rào cản của đường ruột và đúng vai trũ trong việc điều chỉnh cỏc đỏp ứng miễn dịch làm giảm mức độ nặng của cỏc triệu chứng của dị ứng đặc dị, đặc biệt là viờm da dị ứng liờn quan đến protein sữa bũ [95]. Một nghiờn cứu gần đõy cũng cho thấy cú sự thay đổi thành phần vi khuẩn trong phõn của trẻ bị dị ứng đặc hiệu (lượng Bacteroides và E.Coli trong phõn giảm). Điều thỳ vị là IgE huyết thanh cú mối liờn quan đến số lượng E.Coli và đối với trẻ mẫn cảm thỡ IgE lại cú mối liờn quan đến số lượng Bacteroides. Do vậy mỗi loại probiotic dường như tỏc động lờn cỏc đỏp ứng gõy viờm do dị nguyờn và tạo nờn tỏc dụng rào cản chống lại cỏc khỏng nguyờn gõy ra triệu chứng dị ứng hệ thống như chàm bội nhiễm [98].
Vi khuẩn chớ đường ruột giỳp cho việc giữ gỡn sự toàn vẹn của hệ miễn dịch, phũng cỏc bệnh lõy nhiễm, sản xuất vitamin và giỳp cho sự phỏt triển của màng nhày [108]. Một nghiờn cứu trờn 12.000 trẻ được bổ sung L.Acidophilus và B.Infantis về tỷ lệ mắc mới của viờm ruột kết hoại tử cho thấy việc giảm một
cỏch cú ý nghĩa tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ chết do viờm ruột kết hoại tử ở nhúm probiotic so với nhúm chứng [159].
Như vậy cú bằng chứng lõm sàng rừ ràng cho việc ỏp dụng cỏc hiệu quả của probiotic lờn cỏc vi khuẩn chớ đường ruột đặc biệt là ở trẻ nhỏ. Cỏc lợi ớch lõm sàng cụ thể tựy thuộc vào từng probiotic.
CƠ CHẾ LỢI ÍCH LÂM SÀNG
Hỡnh 1.Cơ chế và lợi ớch lõm sàng của probiotic
Tăng tỷ lệ Bifidobacteria và
Lactobacilli so với vi khuẩn cú hại
Tăng sản xuất mycin Tăng thẩm thấu ruột
Điều chỉnh đỏp ứng miễn dịch ruột Tăng miễn dịch dịch thể
( IgA và cỏc khỏng thể khỏc) Điều chỉnh đỏp ứng Th1/Th2
Cõn đối vi khuẩn đường ruột Giảm thời gian tiờu chảy cấp Giảm mắc mới tiờu chảy cấp Giảm tiờu chảy liờn quan đến
khỏng sinh
Giảm mức độ nặng và mắc mới dị ứng, phản ứng đặc dị
Giảm mức độ nặng, mắc mới viờm ruột kết hoại tử P R O B IO T IC