1.3.2.1. Quá trình phát sinh ung thư đại trực tràng qua nhiều bước
UTĐTT hình thành và phát triển do tích lũy các biến đổi gene trong tế bào biểu mô của niêm mạc của ĐTT. Các biến đổi gene kết hợp với những tác nhân gây UT sẽ gây đột biến hoặc khiếm khuyết gene, tạo nên UT và làm mất chức năng của gene ức chế UT. Sự tích lũy dần các biến dị di truyền thường cần phải qua nhiều năm (từ 10 - 20 năm), và điều này phù hợp với các nghiên cứu dịch tễ học di truyền về diễn biến của phát sinh UTĐTT trải qua nhiều bước [76], [81], [124] .
UTĐTT phát sinh từ một tế bào đơn lẻ phát triển bằng cách tạo dòng tế bào. Các biển đổi đó được coi là do đột biến hoặc được di truyền, tích lũy dần trong dòng tế bào này. Có những biến đổi bị loại trừ, có biến đổi chiếm ưu thế. Những tế bào có ưu thế phát triển dần dần tạo ra một dòng tế bào tiếp tục phát triển và những đột biến kế tiếp được tích lũy lại trong tế bào gây ra polype (biểu hiện sớm nhất có thể quan sát được trong u ĐTT), dần dần những biến đổi di truyền đủ gây ra phát sinh UT và UT sẽ phát triển. Thực tế, các BN có polype thì sau một thời gian dài (nếu có) thì mới tiến triển thành UT. Những phân tích MBH khối u thường phát hiện thấy các tế
bào u tuyến nằm cạnh ngay khối u. Khối u phát sinh như là từ một tế bào nguồn gốc từ polype [111].
Về mặt MBH, có hai loại polype chính là polype tăng sản (polype không loạn sản) và polype u tuyến (polype loạn sản). Polype không loạn sản có cấu trúc biểu mô vẫn giữ trật tự bình thường, những khối này là lành tính và phát triển chậm [132]. Polype u tuyến thể hiện loạn sản rõ, các tuyến càng loạn sản mạnh khi u phát triển to hơn và xâm lấn ra các mô lân cận (tính chất ác tính).
Khối u có thể phát triển không liên tục. Một polype nhỏ có thể không tiến triển trong nhiều năm, thậm chí vài chục năm, nhưng khi có một đột biến tiếp theo xuất hiện trên một tế bào nào đó, một làn sòng phát triển mới có thể xảy ra. Một tỉ lệ cao các u tuyến phát triển và trở thành ác tính, kích thước tăng nhanh. U tuyến có đường kính < 10 mm rất ít phát triển thành ác tính, u tuyến có đường kính > 10 mm thì khoảng 15% có nguy cơ UT hóa trong 10 năm tiếp theo. Những khối u tiến triển có thể di căn vào các hạch vùng hoặc di căn xa tới phúc mạc, tới gan… [123], [132].
Nghiên cứu của Fearon., Vogelstein B và CS (1990) cho thấy sự biến đổi di truyền trong quá trình tiến triển của khối u ĐTT và mối liên quan giữa từng giai đoạn phát triển của khối u khi chuyển từ dạng tế bào tiết nhày bình thường thành polype, rồi tiếp theo thành UT với các biến đổi gene, có một số gene được xác định là đóng vai trò quan trọng trong tiến trình gây UTĐTT theo trình tự nhiều bước. Các gene này trực tiếp thúc đẩy sự phát triển của nhiều tế bào u hoặc phá vỡ hàng rào để khối u phát triển. Sự biến đổi di truyền liên tiếp có được do sự tích tụ tính không ổn định di truyền. Những nghiên cứu này tạo nên mô hình kiểu mẫu để hiểu biết rõ cơ chế nhiều gene tham gia vào quá trình sinh u gồm những đột biến và thứ tự xuất hiện của các đột biến đó. Những nguyên lý di truyền cơ bản từ việc phân tích trong UTĐTT cũng có thể được áp dụng cho tất cả các loại UT khác [61].
Hình 1.4. Quá trình phát sinh ung thư đại trực tràng qua nhiều bước
Nguồn: Theo Smith G. và CS (2002) [127].
1.3.2.2. Tính không ổn định vi vệ tinh và các gene sửa chữa DNA
Cơ chế phân tử sinh UTĐTT gần đây được đưa ra là sự nhân lên của các sai sót, hay còn gọi là tính không ổn định của các vi vệ tinh MSI. Quá trình này có thể xảy ra qua hai giai đoạn kéo dài tách biệt hoặc giao thoa nhau. Sự không ổn định này có thể xảy ra đối với toàn bộ nhiễm sắc thể hoặc chỉ xảy ra đối với một vùng gene lặp lại gọi là vùng vi vệ tinh (microsatellite). Các microsatellite là các đoạn lặp lại đặc biệt của DNA. Các trình tự này chứa Cytosine (C) và Adenine (A) hoặc các Dinucleotide (lặp lại CA). Những trình tự này được tìm thấy rải rác trong toàn bộ gene (genome), tuy nhiên chức năng chính xác của chúng còn chưa được biết rõ [111].
Ở khối u, các trình tự lặp lại này thường bị biến đổi, điển hình là xuất hiện các alen mới, gây ra sự khiếm khuyết trong việc tái tổng hợp DNA. Sự khiếm khuyết này được gọi là sự không ổn định “microsatellite” hoặc MSI.
Biểu mô
bình thƣờng Biểu mô
tăng sinh U tuyến Ung thƣ Di căn
Sự suy giảm khả năng nhân lên bình thường của DNA là do mất chức năng của DNA polymerase trong quá trình nhân lên. Sau đó, các tế bào nhận ra sai sót bắt cặp sai. Sự phát hiện ra MSI trong UTĐTT không có đa polype di truyền (HNPCC) đã dẫn đến sự phát minh ra các gene sửa chữa bắt cặp sai DNA (gây ra do đột biến các gene hMSH2, hMLH1, hPMS1 hoặc hPMS2) đóng vai trò làm phát triển HNPCC [67], [69].
Hầu hết các u ở những BN này đều biểu hiện MSI. Các gene sửa chữa DNA được cho là có vai trò quan trọng trong phát triển UT do mất chức năng protein. Sau khi mất chức năng của gene ức chế UT, cùng với quá trình biến đổi các gene UT dần dần tiến triển, khoảng 15% UTĐTT có MSI [111], chứng tỏ có một cơ chế phát sinh UT liên quan đến MSI.