thư đại trực tràng
Đã có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới được thực hiện nhằm phân tích tình trạng gene K-RAS (mã hóa cho protein RAS) ở các BN UTĐTT được điều trị bằng cetuximab hoặc panitumumab. Theo thống kê, oncogene
K-RAS bị đột biến trong hơn 30% các ca UTĐTT. Cho đến nay, có hơn 3000
đột biến điểm trong gene K-RAS đã được báo cáo, trong đó đột biến hay gặp nhất là đột biến thay thế nucleotit ở codon 12 (chiếm 82%) và codon 13 (chiếm 17%) ở exon 2 của gene K-RAS.
Hình 1.2. Các con đƣờng truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR
Nguồn: Theo Scartozzi M. và CS (2011) [122]
Đột biến tại codon 12 và 13 đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển bệnh UTĐTT và nguy cơ kháng thuốc ức chế EGFR của khối u. Đột biến tại những vị trí khác như codon 61 và 146 cũng đã được báo cáo nhưng chiếm tỉ lệ nhỏ và ảnh hưởng của những dạng đột biến này trên lâm sàng chưa được làm sáng tỏ. Gene K-RAS mã hóa cho một protein G đóng vai trò truyền tín hiệu nội bào xuôi dòng từ EGFR. Protein G này thuộc họ protein RAS có chức năng truyền tín hiệu từ các thụ thể bề mặt tế bào tới những đích nội bào thông qua các dòng thác tín hiệu (bao gồm con đường RAS-MAPK). Trong tế bào, protein RAS được giữ cân bằng thông qua sự hình thành 2 phức hợp tương ứng với các trạng thái của protein RAS: Phức hợp RAS-GTP (protein
RAS được hoạt hóa) và phức hợp RAS-GDP (protein RAS bị bất hoạt). Protein RAS được hoạt hóa nhờ yếu tố chuyển nucleotide guanine (guanine
nucleotide exchange factors (GEFs). Việc truyền tín hiệu của protein RAS bị
ức chế khi phức hợp RAS-GTP bị thủy phân thành phức hợp RAS-GDP nhờ một loại protein có chức năng hoạt hóa GTPase (GAPs) [122]. Ở điều kiện sinh lý bình thường, nồng độ RAS-GTP trong cơ thể được kiểm soát chặt chẽ nhờ sự hoạt động nhịp nhàng của 2 yếu tố GEFs và GAPs. Khi gene K-RAS bị đột biến sẽ mã hóa cho những protein RAS mới có khả năng chống lại hoạt tính GTPase của GAPs. Do đó, những protein RAS đột biến này luôn luôn tồn tại ở trạng thái hoạt hóa RAS-GTP (Hình 1.3). Không giống như các protein RAS kiểu hoang dại luôn bị bất hoạt sau một khoảng thời gian rất ngắn, các protein RAS đột biến có khả năng kích hoạt vĩnh viễn các con đường truyền tín hiệu nằm xuôi dòng nó bất kể có sự hoạt hóa của thụ thể EGFR nào hay không. Đây chính là cơ chế phân tử lý giải cho tình trạng kháng thuốc điều trị đích ở những BN mang khối u bị đột biến gene K-RAS
Hình 1.3. Đột biến gene K-RAS
hoạt hóa các con đƣờng truyền tín hiệu nội bào
Nguồn: theo Van Krieken J.H và CS, (2008) [136]