Mục đích chính của điều trị UTBT tái phát là kéo dài thời gian sống, giảm nhẹ các triệu chứng do bệnh và cải thiện chất lượng cuộc sống. Phương pháp điều trị chính là điều trị toàn thân bằng hóa chất. Hóa trị ngoài tác dụng tiêu diệt hoặc kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư còn tác động lên tế bào lành gây ra các tác dụng không mong muốn như tổn thương tủy xương, gan, thận, da, niêm mạc đường tiêu hóa, thần kinh cảm giác, thần kinh vận động,... Những độc tính này gây mệt mỏi, suy sụp về thể chất và tinh thần bệnh nhân, giảm chất lượng cuộc sống, ảnh hưởng đến quá trình điều trị bệnh nhân, thậm chí có thể nguy hiểm đến tính mạng người bệnh. Do đó, bên cạnh việc đánh giá tác dụng của thuốc lên khối u, bác sĩ cần theo dõi nhằm phát hiện và giải quyết kịp thời các độc tính do hóa chất gây ra.
4.2.4.1. Độc tính trên hệ tạo huyết
Độc tính trên hệ tạo huyết là tác dụng không mong muốn hay gặp của nhiều phác đồ hóa chất, bao gồm hạ huyết sắc tố, hạ bạch cầu và hạ tiểu cầu.
Hạ huyết sắc tố
Chúng tôi ghi nhận thấy có 58,3% bệnh nhân bị hạ huyết sắc tố trong quá trình điều trị, nhưng chỉ gặp ở độ 1 (33,3%) và độ 2 (25%). Không có bệnh nhân nào dừng điều trị do thiếu máu. Theo dõi trong từng đợt điều trị thấy tỷ lệ hạ huyết sắc tố 3 đợt sau thấp hơn 3 đợt đầu.
Các nghiên cứu về gemcitabine - carboplatin trong UTBT tái phát đều ghi nhận tỷ lệ thiếu máu khá cao: nghiên cứu của Pfisterer J. và CS (2006) thấy tỷ lệ thiếu máu cao độ 1-2 60% và độ 3-4 22,3%, Papamitriou (2004) thấy thiếu máu độ 1-2 66%, độ 3 26%, của Sufliarsky J. Và CS (2008) thấy thiếu máu độ 1-2 47,8% và độ 3-4 20,8%, Dương Vũ Hùng (2015) ghi nhận
hạ huyết sắc tố độ 1-2 63,1% và độ 3 1,8% [38],[41],[58],[61].
Bệnh nhân UTBT tái phát thường trải qua phẫu thuật và hóa trị trước đó. Tình trạng thiếu máu có thể là độc tính của hóa trị hoặc do tình trạng bệnh, dinh dưỡng kém hoặc liên quan đến quá trình điều trị trước đó gây ra. Trong 48 bệnh nhân của chúng tôi có 10/48 (20,3%) bệnh nhân có thiếu máu trước khi điều trị. Tỷ lệ hạ huyết sắc tố có xu hướng giảm ở 3 chu kì điều trị sau, có thể do những bệnh nhân này đáp ứng với điều trị, bệnh thuyên giảm nên sức khỏe chung và tình trạng thiếu máu cải thiện.
Hạ bạch cầu và bạch cầu trung tính
Tỷ lệ hạ bạch cầu và hạ bạch cầu trung tính trong nghiên cứu chúng tôi rất cao (> 90%). Trong khi hạ bạch cầu phần lớn độ 1-2 (68,7%), độ 3 gặp 25%, không có độ 4, thì tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính độ 3 và độ 4 lần lượt là 35,4% và 22,9%. So sánh giữa các đợt điều trị thấy tỷ lệ hạ bạch cầu chung có xu hướng giảm dần trong quá trình điều trị, tuy nhiên tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính không khác biệt nhiều giữa các đợt hóa trị. Chúng tôi nhận thấy những bệnh nhân bị hạ bạch cầu trung tính từ những đợt đầu thì có nguy cơ cao cũng bị hạ bạch cầu trong các đợt truyền tiếp theo. Tất cả các trường hợp hạ bạch cầu độ 2 trở lên đều hồi phục sau khi dùng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (GCSF) và tiếp tục điều trị đợt tiếp được.
Các nghiên cứu khác về phác đồ gemcitabine - carboplatin trong UTBT tái phát đều cho thấy tỷ lệ gặp độc tính hạ bạch cầu cao. Theo du Bois A. và
CS (2001), hạ bạch cầu chung ở độ 4 là 42% độ 3 và 2 lần lượt là 33% và 29% [72]. Pfisterer J. và CS (2006) nghiên cứu trên 175 bệnh nhân thấy tỷ lệ hạ bạch cầu chung độ 1-2 là 20,5%, độ 3 là 41,7% và độ 4 là 28,6% [38]. Nghiên cứu của Sufliarsky J. và CS (2004) ghi nhận tỷ lệ hạ bạch cầu độ 1-2 44,7%, độ 3-4 20,8% và hạ bạch cầu trung tính độ 1-2 43,4%, độ 3-4 22,7% [61]. Như vậy kết quả của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu trên.
Độc tính hạ bạch cầu và hạ bạch cầu đa nhân trung tính là một độc tính hay gặp và ở mức độ nặng của phác đồ gemcitabine - carboplatin. Hạ bạch cầu dẫn đến bệnh nhân dễ có nguy cơ nhiễm trùng và nhiễm trùng nặng, đặc biệt với điều kiện khí hậu, vệ sinh môi trường và tình trạng kháng kháng sinh cao ở Việt Nam. Do đó, cần theo dõi sát bằng xét nghiệm huyết học sau các đợt điều trị và sử dụng thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt (GCSF) khi có hạ bạch cầu hạt độ 2 trở lên nhằm đảm bảo kế hoạch điều trị của bệnh nhân.
Hạ tiểu cầu
Chúng tôi ghi nhận có 28/48 bệnh nhân (58,3%) bị hạ tiểu cầu, trong đó phần lớn là độ 1 (45,8%), độ 2 chiếm 10,4% và chỉ có 1 bệnh nhân bị hạ tiểu cầu độ 3. Không có bệnh nhân nào phải truyền khối tiểu cầu và không có trường hợp nào phải dừng điều trị do hạ tiểu cầu. Tỷ lệ hạ tiểu cầu không khác biệt giữa các đợt điều trị.
Trong nghiên cứu của du Bois A. và CS (2001) thấy tỉ lệ hạ tiểu cầu độ 3-4 là 26% và 39%, hạ tiểu cầu độ 1-2 chiếm 21% [72]. Pfisterer J. và CS (2006) nghiên cứu trên 175 thấy hạ tiểu cầu lần lượt độ 1 là 23,4%, độ 2 là 20,6%, độ 3 30,3% và độ 4 4,6% [12]. Tỷ lệ hạ tiểu cầu trong nghiên cứu của Papamitriou C.A. và CS (2004) là độ 1-2 34% và độ 3 là 24%, nghiên cứu của Sufliarsky J. và CS (2008) là độ 1-2 28,3% và độ 3-4 26,4% [41],[61].
So với các nghiên cứu trên, tỷ lệ hạ tiểu cầu độ 3-4 trong nghiên cứu của chúng tôi thấp. Sự khác biệt về kết quả này có thể là do trong nghiên cứu của chúng tôi phần lớn bệnh nhân mới tái phát lần đầu, mới chỉ điều trị 1 phác đồ hóa trị trước đó và đã được điều trị nâng cao thể trạng trước khi tiến hành dùng hóa chất nên dung nạp tốt hơn với phác đồ.
Như vậy, tỷ lệ độc tính trên hệ tạo huyết của phác đồ gemcitabine - carboplatin khá cao, đặc biệt là hạ bạch cầu và hạ bạch cầu đa nhân trung tính độ 3-4. Bệnh nhân điều trị phác đồ này cần được theo dõi bằng xét nghiệm công thức máu nhằm phát hiện và xử trí các độc tính huyết học, đề phòng các biến chứng có thể xảy ra, đảm bảo liều và thời gian điều trị.
4.2.4.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết
Độc tính trên gan chủ yếu liên quan đến sự chuyển hóa và đào thải qua
gan của gemcitabine, gây hủy hoại tế bào gan, biểu hiện là tăng các men gan. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 16,7% bệnh nhân tăng men gan trong đó phần lớn là độ 1 chiếm 12,5%, chỉ có 1 trường hợp tăng men gan độ 2 (2,1%) và 1 trường hợp tăng độ 3 (2,1%). Nghiên cứu của Sufliarsky J. và CS (2008) thấy độc tính trên gan độ 1 9,4% và độ 3 1,9% [41]. Papamitriou C.A. và CS (2004) ghi nhận tỷ lệ độc tính gan là 5% độ 1 và 2% độ 3 [61]. Như vậy, độc tính trên gan của phác đồ gemcitabine - carboplatin gặp chủ yếu là mức độ nhẹ, không biểu hiện lâm sàng và không ảnh hưởng đến điều trị. Kết quả này cũng phù hợp với khuyến cáo của nhà sản xuất gemcitabine, tác dụng phụ tăng men gan thường gặp ở mức độ nhẹ, hiếm gặp suy gan nặng.
Độc tính trên thận biểu hiện bằng tăng ure hoặc creatinin máu. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 1 bệnh nhân tăng creatinin độ 1 (2,1%). Không có bệnh nhân suy thận độ 2 trở lên. Không có bệnh nhân nào phải
dừng điều trị do suy thận.
Tỷ lệ buồn nôn - nôn ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi là 37,5%
và chỉ gặp độ 1-2. Độc tính này trong nghiên cứu của Pfisterer J. và CS (2006) là 42,3% (39,4% độ 1-2 và 2,9% độ 3), trong nghiên cứu của Sufliarsky J. và CS (2008) là 77,4%, trong đó độ 1-2 71,7% và độ 3 chỉ gặp 5,7%, trong nghiên cứu của Papamitriou C.A. và CS (2004) là 40% (chỉ có độ 1 và 2) [38],[41],[61]. Tỷ lệ buồn nôn - nôn trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn và không có bệnh nhân nôn nặng. Nguyên nhân là do bệnh nhân đều được dùng thuốc chống nôn trước khi truyền hóa chất theo phác đồ.
Các độc tính khác chúng tôi ghi nhận được là tiêu chảy 27,1%, tê bì tay chân 18,7%, dị ứng 10,5%, rụng tóc 6,2% đều ở mức độ nhẹ, có thể kiểm soát được dễ dàng và không ảnh hưởng đến quá trình điều trị.
Nghiên cứu của Pfisterer J. và CS (2006) thấy tỷ lệ rụng tóc 39%, mệt mỏi 37,7%, tê bì tay chân chiếm 28,6%, tiêu chảy 13,1%, dị ứng 5,2%. Nghiên cứu Sufliarsky J. và CS (2008) thấy 15,1% bệnh nhân có độc tính thần kinh ngoại vi, mệt mỏi 26,4% [41]. Kết quả của Papamitriou C.A. và CS (2004) ghi nhận độc tính thần kinh ngoại vi 12% (độ 1,2), mệt mỏi 26%, viêm dạ dày 7%, dị ứng 9% [61]. Mặc dù tỷ lệ gặp các độc tính này thay đổi trong các nghiên cứu nhưng nhìn chung là đều ở mức độ nhẹ, kiểm soát được. Điều này cũng thể hiện khả năng dung nạp tốt của bệnh nhân với phác đồ gemcitabine - carboplatin.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 48 bệnh nhân UTBMBT tái phát nhạy cảm platinum điều trị bằng gemcitabine - carboplatin tại Bệnh viện K, chúng tôi rút ra một số kết luận như sau:
1. Một số đặc điểm của UTBT tái phát nhạy cảm platinum
- Tuổi trung bình của các bệnh nhân 52,8 ± 9,7, thấp nhất 25, cao nhất 73 tuổi. Nhóm tuổi từ 41 - 60 chiếm 72,9%. Phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ban đầu khi đã ở giai đoạn muộn III-IV (75%).
- Về mô bệnh học: UTBM tuyến thanh dịch chiếm tỉ lệ cao nhất 72,9%, UTBM thể nhầy chiếm 8,3%, UTBM dạng nội mạc tử cung chiếm 12,5%.
- Thời gian tái phát sau điều trị phác đồ có platinum (PFI) trung bình 14,8 ± 6,9 tháng, trung vị 13 tháng, sớm nhất là 6 tháng và muộn nhất là 42 tháng.
- Lý do vào viện chủ yếu là khám định kì 50% và đau bụng - chướng bụng 33,3%.
- Triệu chứng cơ năng hay gặp nhất là đau bụng - chướng bụng chiếm 56,2%, mệt mỏi - sút cân 52,1%. Triệu chứng thực thể thường gặp dịch ổ
bụng 45,8%, thăm trực tràng âm đạo 29,2%. Có 27,1% bệnh nhân không khám thấy triệu chứng thực thể.
- Vị trí tái phát nhiều nhất bụng - tiểu khung 81,2%, hạch 43,8%, phổi - màng phổi 16,7%, gan 8,3%. Phần lớn bệnh nhân tái phát 1 - 2 vị trí, chỉ có 12,5% bệnh nhân có 3 vị trí tái phát trở lên.
- 91,7% bệnh nhân có nồng độ CA-125 tăng > 35 U/mL khi tái phát - 52,1% bệnh nhân được phẫu thuật lần 2 nhằm lấy tối đa tổn thương khi tái phát. Phần lớn (81,3%) bệnh nhân mới chỉ điều trị 1 phác đồ hóa chất trước đó.
2. Kết quả điều trị
- Đáp ứng chung theo GCIG của phác đồ gemcitabine - carboplatin là 60,4%, trong đó 20,8% đáp ứng hoàn toàn, 39,6% đáp ứng 1 phần.
- Trung bình và trung vị CA-125 giảm dần tương ứng với đáp ứng thực thể. Có mối liên quan giữa đáp ứng CA-125 và đáp ứng theo RECIST 1.1 với p < 0,05.
- Tỷ lệ đáp ứng của nhóm bệnh nhân được phẫu thuật lần 2 khi tái phát cao hơn nhóm không phẫu thuật. Khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,05.
- Trung vị thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) 10 ± 1,1 tháng. Thời gian PFI > 12 tháng là một yếu tố tiên lượng tốt của PFS với p < 0,05.
- Trung vị sống thêm toàn bộ (OS) 22,8 ± 3,2 tháng. Thời gian PFI > 12 tháng, chẩn đoán ban đầu giai đoạn I-II, CA-125 lúc tái phát < 100U/mL là các yếu tố tiên lượng tốt đối với sống thêm toàn bộ (p < 0,05).
- Độc tính chủ yếu trên hệ tạo huyết: Hạ huyết sắc tố 58,3% chỉ có độ 1-2. Hạ bạch cầu độ 3 25%, hạ bạch cầu trung tính độ 3-4 58,3% và đều kiểm soát được bằng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF). Hạ tiểu cầu 58,3%, chỉ có 1/48 bệnh nhân hạ tiểu cầu độ 3.
- Các độc tính khác bao gồm: độc tính trên gan 16,7%, buồn nôn - nôn 37,5%, tiêu chảy 27,1%, tê bì tay chân 18,7%, dị ứng 10,5%, hầu hết đều ở độ 1-2 và có thể kiểm soát tốt.
Như vậy, phác đồ gemcitabine - carboplatin hiệu quả và dung nạp tốt trên bệnh nhân UTBT tái phát nhạy cảm platinum.
1. Phác đồ gemcitabine – carboplatin là một lựa chọn phù hợp đối với bệnh nhân UTBT tái phát nhạy cảm platinum.
2. Cần lưu ý theo dõi phát hiện sớm độc tính trên hệ tạo huyết, đặc biệt là hạ bạch cầu và bạch cầu đa nhân trung tính và can thiệp kịp thời nhằm đảm bảo kế hoạch điều trị.
statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 68(6), 394–424.
2. Nguyễn Bá Đức và Đào Ngọc Phong (2008), Dịch tễ học bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 19−21.
3. Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2010). Dịch tễ học và chương trình phòng chống ung thư. Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam, 23–25.
4. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai và cs (2010),
Điều trị nội khoa bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
5. Richard Barakat, Andrew Bechurk, and Maurie Markman (2013),
Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5th Edition, Chapter 25. 6. du Bois A., Lück H.J., Pfisterer J., et al. (2001). Second-line carboplatin and gemcitabine in platinum sensitive ovarian cancer—a dose-finding study by the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Ovarian Cancer Study Group. Ann Oncol, 12(8), 1115–1120.
8. Frank H. Netter (2007), Atlas giải phẫu người, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, Chương 5, 371.
9. Trần Sinh Vương (2006). Hệ sinh dục nữ. Giải phẫu người. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 304–305.
10. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., et al. (2015). Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer, 136(5), E359-386.
11. Siegel R.L., Miller K.D., and Jemal A. (2017). Cancer Statistics, 2017.
CA Cancer J Clin, 67(1), 7–30.
12. Abraham J., Gulley J.L., and Allegra C.J. (2014), Bethesda Handbook
of Clinical Oncology, Lippincott Williams & Wilkins, 4nd Edition, Section 6, Chapter 17.
13. Nguyễn Thị Ngọc Phượng, Trần Thị Lợi, Vũ Thị Kim Chi (2000). Nghiên cứu dự đoán độ lành ác của khối u buồng trứng bằng siêu âm và CA-125, CA 15-3 trong huyết thanh. Tạp Chí Học TP Hồ Chí Minh,
15. Cass I., Baldwin R.L., Varkey T., et al. (2003). Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma. Cancer, 97(9), 2187–2195.
16. Daly M.B., Pilarski R., Berry M., et al. (2017). NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw, 15(1), 9–20.
17. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer (2012). Ovarian cancer and body size: individual participant meta- analysis including 25,157 women with ovarian cancer from 47 epidemiological studies. PLoS Med, 9(4), e1001200.
18. Bùi Diệu (2016), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung
thư thường gặp, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 345−374.
19. Brekelmans C.T.M. (2003). Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol, 15(1), 63–68.
20. Riman T., Nilsson S., and Persson I.R. (2004). Review of epidemiological evidence for reproductive and hormonal factors in
21. Sittisomwong T., Suneja A., Kudelka A.P., et al. (2000). Estrogen replacement therapy and ovarian cancer. Eur J Gynaecol Oncol, 21(4), 348–354.
22. Nguyễn Bá Đức (2003), Hóa chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 362−363.
23. Fleischer A.C., Cullinan J.A., Peery C.V., et al. (1996). Early detection of ovarian carcinoma with transvaginal color Doppler ultrasonography.
Am J Obstet Gynecol, 174(1 Pt 1), 101–106.
24. van Nagell J.R., DePriest P.D., Reedy M.B., et al. (2000). The efficacy of transvaginal sonographic screening in asymptomatic women at risk for ovarian cancer. Gynecol Oncol, 77(3), 350–356.
25. Paramasivam S., Tripcony L., Crandon A., et al. (2005). Prognostic importance of preoperative CA-125 in International Federation of Gynecology and Obstetrics stage I epithelial ovarian cancer: an