2.2.1. Cỡ mẫu
- Công thức tính cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỉ lệ:
n = Z2
1-α/2 p(1-p) d2 Trong đó:
n : Cỡ mẫu nghiên cứu.
α : Mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05
Z(1-/2) : Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 là 1,96 p : Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ với phác đồ gemcitabine - carboplatin trong nghiên cứu trước p = 0,472 [52]
d : Sai số có thể chấp nhận được, chọn d = 0,15. Mẫu được coi là có độ tin cậy khi n > 42.
Cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi là n = 48.
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp với tiến cứu.
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu
2.2.3.1. Đánh giá trước điều trị
- Thông tin chung: tuổi, giới, địa chỉ - Lý do vào viện
- Giai đoạn bệnh ban đầu - Giải phẫu bệnh ban đầu - Phác đồ điều trị trước đó
- Thời gian từ lúc kết thúc hóa trị có platinum trước đó đến lúc tái phát - Các triệu chứng lâm sàng
Toàn trạng bệnh nhân (PS) theo ECOG
Triệu chứng cơ năng: đau bụng, chướng bụng, khó thở, sờ thấy u, hạch, mệt mỏi, gầy sút cân…
Triệu chứng thực thể: dịch ổ bụng, dịch màng phổi, khám thấy u ở bụng, thăm trực tràng - âm đạo thấy u, hạch ngoại biên,…
- Triệu chứng cận lâm sàng:
Chẩn đoán hình ảnh: dựa vào siêu âm, cắt lớp vi tính, PET - CT xác đinh: vị trí tái phát, số lượng, kích thước u.
Xét nghiệm máu: CA 12-5, công thức máu, chức năng gan, thận.
2.2.3.2. Điều trị
-Bệnh nhân chẩn đoán UTBT tái phát nhạy cảm với platinum được điều trị bằng phác đồ gemcitabine – carboplatin
-Phác đồ hóa chất: Gemcitabine 1000mg/m2, TM, ngày 1+ 8
Carboplatine AUC= 4, TM, ngày 1 Chu kỳ 21 ngày.
- Tất cả các chỉ số về lâm sàng, cận lâm sàng được ghi nhận sau mỗi đợt điều trị theo mẫu bệnh án nghiên cứu.
- Các xét nghiệm đánh giá khả năng dung nạp thuốc sẽ được đánh giá sau mỗi chu kỳ.
- Đánh giá khả năng đáp ứng với điều trị sẽ được đánh giá sau 3 chu kỳ, 6 chu kỳ hoặc khi bệnh nhân có triệu chứng nghi ngờ bệnh tiến triển.
- Thời gian điều trị:
Bệnh tiến triển (hoặc đáp ứng các tiêu chuẩn ngừng điều trị khác).
Bệnh nhân có độc tính không thể dung nạp được thuốc.
Bệnh nhân điều trị đủ 6 đợt. Một số trường hợp có thể được chỉ định điều trị thêm đến 8 đợt dựa trên lợi ích lâm sàng và dung nạp thuốc của bệnh nhân.
+ Lý do tạm hoãn điều trị và cách xử lý.
-Khi bệnh nhân có các độc tính độ 3, 4: những bệnh nhân này cần được hồi phục hoàn toàn trước khi tiếp tục điều trị và cân nhắc việc giảm liều cho các đợt hóa trị sau, ngoại trừ các tác dụng phụ như rụng tóc, mệt mỏi, buồn nôn - nôn có thể kiểm soát được bằng các thuốc chống nôn. Xét giảm liều hóa chất xuống 85% nếu bệnh nhân xuất hiện độc tính thần kinh độ 3 và ngừng điều trị vĩnh viễn nếu độc tính thần kinh độ 4 hoặc giảm liều trên 50%.
-Bệnh nhân được kiểm tra xét nghiệm máu trước mỗi chu kỳ điều trị, và đợt điều trị tiếp theo sẽ bị trì hoãn xử trí các độc tính nếu BN có các độc tính lớn hơn độ 2. Cụ thể phác đồ xử trí các độc tính như sau:
Nếu độc tính hạ bạch cầu hạt độ 2, 3 không có biến chứng nhiễm khuẩn: Tiêm thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt và kháng sinh dự phòng đường uống. Điều trị đợt tiếp theo đủ liều khi bạch cầu hạt hồi phục trên mức độ 2.
Nếu độc tính hạ bạch cầu hạt độ 3 có biến chứng sốt hoặc độ 4: Tiêm thuốc kích thích phát triển dòng bạch cầu hạt và kháng sinh phổ rộng đường truyền tĩnh mạch (Cephalosphorin thế hệ 3). Điều trị đợt tiếp theo đủ liều khi bạch cầu hạt hồi phục dưới mức độ 2. Xét giảm liều hóa chất xuống 85% nếu hạ bạch cầu độ 3 có biến chứng hoặc độ 4 hai lần liên tiếp.
Nếu hạ tiểu cầu độ 2, trì hoãn điều trị tiếp đến khi tiểu cầu >100G/L.
-Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 3 chu kì đều được đánh giá đáp ứng, nếu bệnh nhân có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp đến 6 hoặc 8 chu kì, nếu bệnh tiến triển sẽ chuyển sang phác đồ khác hoặc điều trị triệu chứng.
2.2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị
Đánh giá đáp ứng
- Thời điểm đánh giá: trước điều trị, sau 3 đợt điều trị và sau 6 đợt điều trị hoặc khi có nghi ngờ bệnh tiến triển.
- Chỉ tiêu đánh giá:
Số đợt hóa chất được điều trị
Dựa vào đặc điểm khối u, vị trí, số lượng, kích thước qua thăm khám lâm sàng hoặc trên siêu âm, cắt lớp vi tính, công hưởng từ, PET- CT.
Nồng độ CA-125 huyết thanh
- Tiêu chuẩn đánh giá: theo hướng dẫn của GCIG 2011 đánh giá đáp ứng điều trị ung thư buồng trứng dựa vào tiêu chuẩn RECIST 1.1 và đáp ứng CA-125 [53].
Đánh giá độc tính của điều trị:
- Thời điểm đánh giá: trước và sau mỗi đợt điều trị - Chỉ tiêu đánh giá:
Các độc tính trên lâm sàng: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mệt mỏi, đau thượng vị, rụng tóc, độc tính thần kinh ngoại vi
Độc tính trên hệ tạo huyết: Số lượng hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu, bạch cầu trung tính, tiểu cầu
Độc tính lên gan thận: dựa vào các chỉ số ure, creatinin, SGOT, SGPT, bilirubin
- Tiêu chuẩn đánh giá: dựa trên thang điểm đánh giá chỉ số toàn trạng theo ECOG, đánh giá các độc tính theo tiêu chuẩn CTCAE 5.0 của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ.
Đánh giá thời gian sống thêm: dựa vào hồ sơ bệnh án, gọi điện thoại cho
bệnh nhân.
- Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS): được tính từ lúc bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong vì bất cứ nguyên nhân nào.
- Thời gian sống thêm toàn bộ sau tái phát (OS): tính từ lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu đến lúc bệnh nhân tử vong vì bất cứ nguyên nhân nào.
2.2.4. Các tiêu chuẩn sử dụng đánh giá trong nghiên cứu
2.2.4.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST1.1 2009 [54]
Một số khái niệm
Tổn thương đo được và không đo được
- Tổn thương đo được bao gồm:
Đối với khối u: là các tổn thương u với đường kính hơn nhất đo được ≥ 10mm trên CT scan với bề dày lớp cắt không lớn hơn 5mm, hoặc ≥ 10mm đo được trên lâm sàng, hoặc ≥ 20mm trên X-quang.
Đối với hạch di căn: phải có đường kính trục ngắn nhất ≥ 15mm trên CT-scan với bề dày lớp cắt không lớn hơn 5mm. Lưu ý đối với tổn thương hạch di căn, chỉ có đường kính trục ngắn nhất được đo và theo dõi.
- Tổn thương không đo được: gồm các tổn thương nhỏ đường kính u dưới 10mm hoặc hạch di căn đường kính trục ngắn < 15mm và các tổn thương không đo được thực sự như tổn thương màng não, dịch ổ bụng, dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, các tổn thương dạng viêm trong ung thư vú, các tổn thương bạch huyết của da, phổi, các khối ổ bụng khám được trên lâm sàng nhưng không đánh giá được bằng chẩn đoán hình ảnh.
- Đánh giá các tổn thương đặc biệt gồm: tổn thương xương, tổn thương dạng nang, các tổn thương đã điều trị trước đó bằng các phương pháp tại chỗ.
Tổn thương xương: các tổn thương tiêu xương hoặc hỗn hợp tiêu xương - đặc xương trên CT-scan hoặc MRI có đường kính lớn nhất ≥ 10mm được xếp vào loại tổn thương đo được. Tổn thương đặc xương là tổn thương không đo được. Lưu ý, PET-CT không được sử dụng để đo đường kính các tổn thương mà chỉ sử dụng để phát hiện các tổn thương mới xuất hiện.
Tổn thương dạng nang: các tổn thương dạng nang có tính chất ác tính trên hình ảnh có thể coi là tổn thương đo được nếu thỏa mãn các điều kiện của tổn thương đo được như trên.
Các tổn thương đã được điều trị trước đó bằng các phương pháp tại chỗ thường không được coi là tổn thương đo được trừ khi nó là tổn thương tiến triển điển hình của khối u (như u gan).
Tổn thương đích
- Tổn thương đích là những tổn thương đo được, lấy tối đa 5 tổn thương (tối đa 2 tổn thương trên mỗi cơ quan), lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích làm cơ sở để đánh giá đáp ứng. Tổng đường
kính tổn thương được tính bằng tổng đường kính lớn nhất của các khối u và đường kính trục ngắn nhất của các hạch.
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng
Đánh giá đáp ứng tổn thương đích:
- CR (đáp ứng hoàn toàn): Biến mất toàn bộ tổn thương đích và giảm đường kính ngắn các hạch di căn xuống ≤ 10 mm.
- PR (đáp ứng một phần): Giảm ≥ 30% tổng đường kính của tổn thương đích so với ban đầu.
- PD (bệnh tiến triển): Tăng ≥ 20% hoặc ít nhất 5 mm tổng đường kính của tổn thương đích so với kích thước nhỏ nhất của tổng đường kính ghi nhận được hoặc xuất hiện thêm tổn thương mới.
- SD (bệnh giữ nguyên): Không có các tiêu chuẩn của PR và PD
Đánh giá đáp ứng tổn thương không phải là tổn thương đích:
- CR (đáp ứng hoàn toàn): biến mất toàn bộ tổn thương không phải tổn thương đích và giá trị chất chỉ điểm khối u bình thường
- Non-CR/Non-PD (không đáp ứng hoàn toàn và không tiến triển): còn một hoặc nhiều tổn thương và/ hoặc giá trị chỉ điểm khối u trên ngưỡng bình thường.
- PD (bệnh tiến triển): xuất hiện thêm một hoặc nhiều tổn thương mới.
Đánh giá đáp ứng chung
- Đối với bệnh nhân có tổn thương đích:
Bảng 2.3. Đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1 ở bệnh nhân
Tổn thươn đích Tổn thương không đích Tổn thương mới Đáp ứng chung
ĐƯHT ĐƯHT Không ĐƯHT
ĐƯHT Không ĐƯHT, không tiến triển
hoặc không đánh giá được Không ĐƯ 1 phần
ĐƯ 1 phần Không tiến triển hoặc không
đánh giá được Không ĐƯ 1 phần
Bệnh giữ nguyên
Không tiến triển hoặc không
đánh giá được Không
Bệnh giữ nguyên Không đánh
giá được Không tiến triển Không
Không đánh giá được
Tiến triển Bất kì Có hoặc không Tiến triển
Bất kì Tiến triển Có hoặc không Tiến triển
Bất kì Bất kì Có Tiến triển
ĐƯ: đáp ứng, ĐƯHT: đáp ứng hoàn toàn
Bảng 2.4. Đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1 bệnh nhân không có
tổn thương đích
Tổn thương không đích Tổn thương mới Đáp ứng chung
ĐƯHT Không ĐƯHT
Không ĐƯHT, không tiến triển Không Bệnh giữ nguyên
Không đánh giá được Không Không đánh giá được
Tiến triển không rõ ràng Có hoặc không Bệnh tiến triển
Bất kì Có Bệnh tiến triển
2.2.4.2. Đánh giá đáp ứng điều trị ung thư buồng trứng theo GCIG 2011 [53]
Đánh giá đáp ứng điều trị của ung thư buồng trứng theo GCIG dựa trên tiêu chuẩn RECIST 1.1 và đáp ứng CA-125.
- Nếu giá trị CA-125 giảm trên 50% so với giá trị ban đầu và duy trì trong ít nhất 4 tuần gọi là có đáp ứng. Trong đó, đáp ứng hoàn toàn giá trị CA-125 chỉ đánh giá được nếu bệnh nhân có giá trị CA-125 trước điều trị gấp ít nhất 2 lần giá trị giới hạn trên của ngưỡng bình thường. Bệnh nhân có đáp ứng CA-125 và về ngưỡng bình thường gọi là đáp ứng hoàn toàn (CR). Bệnh nhân có đáp ứng CA -125 và về bình thường nhưng giá trị CA-125 trước điều trị < 2 lần giá trị giới hạn trên ngưỡng bình thường không đánh giá là đáp ứng.
- CA-125 được đánh giá là tiến triển trong những trường hợp sau:
Bệnh nhân có CA-125 trước điều trị tăng sau đó trở về bình thường nếu định lượng CA-125 ≥ 2 lần giá trị giới hạn trên ngưỡng bình thường.
Bệnh nhân có CA-125 trước điều trị tăng, chưa bao giờ trở về bình thường, nếu định lượng CA-125 ≥ 2 lần giá trị thấp nhất đo được.
Bệnh nhân có CA-125 trước điều trị bình thường, định lượng CA-125 tăng ≥ 2 lần giá trị giới hạn trên của ngưỡng bình thường.
Đáp ứng chung đối với bệnh nhân không có tổn thương đo được
Bảng 2.5. Đánh giá đáp ứng điều trị ung thư buồng trứng ở bệnh nhân không có tổn thương đo được
CA-125 Tổn thương không đích Tổn thương mới Đáp ứng chung Đáp ứng và về bình
thường ĐƯHT Không ĐƯHT
Đáp ứng, không về
Bình thường nhưng không đáp ứng
Không ĐƯHT,
không tiến triển Không
Bệnh giữ nguyên Không đáp ứng, không
tiến triển Không tiến triển Không
Bênh giữ nguyên
Tiến triển Bất kì Có hoặc
không
Bệnh tiến triển
Bất kì Tiến triển Có hoặc
không
Bệnh tiến triển
Bất kì Bất kì Có Bệnh tiến
Đáp ứng chung đối với bệnh nhân có tổn thương đo được
Bảng 2.6. Đánh giá đáp ứng điều trị ung thư buồng trứng ở bệnh nhân có tổn thương đích Tổn thương đích Tổn thương không đích Tổn thương mới CA-125 Đáp ứng chung
ĐƯHT ĐƯHT Không Đáp ứng và về
bình thường ĐƯHT
ĐƯHT Không ĐƯHT,
không tiến triển Không Không tiến triển ĐƯ 1 phần
ĐƯHT ĐƯHT Không ĐƯ 1 phần ĐƯ 1 phần
ĐƯHT Không đánh giá
đước Không ĐƯ 1 phần ĐƯ 1 phần
ĐƯ 1 phần
Không tiến triển hoặc không đánh
giá được
Không Không tiến triển ĐƯ 1 phần Không đánh
giá được Không tiến triển Không ĐƯ 1 phần ĐƯ 1 phần
Giữ nguyên Không tiến triển Không ĐƯ 1 phần ĐƯ 1 phần
Giữ nguyên Không tiến triển Không Không đáp ứng, không tiến triển
Bệnh giữ nguyên
Tiến triển Bất kì Có hoặc
không Bất kì
Bệnh tiến triển
Bất kì Tiến triển Có hoặc
không Bất kì Bệnh tiến triển Bất kì Bất kì Có Bất kì Bệnh tiến triển Bất kì Bất kì Có hoặc
không Tiến triển
Bệnh tiến triển
2.2.4.3. Đánh giá toàn trạng theo ECOG
Bảng 2.7. Đánh giá toàn trạng theo ECOG.
Độ ECOG
0 Không hạn chế hoạt động
1 Hạn chế hoạt động gắng sức, vẫn đi lại và thực hiện các hoạt động hàng ngày 2 Có thể đi lại và tự chăm sóc bản thân, không thể lao động. Ngồi dậy và đi
lại trên 50% thời gian trong ngày
3 Hạn chế trong tự chăm sóc bản thân, nằm trên giường trên 50% thời gian trong ngày
4 Hoàn toàn bất lực, không thể tự chăm sóc bản thân, nằm liệt giường
5 Tử vong
2.2.4.4. Đánh giá độc tính theo tiêu chuẩn CTCAE 5.0 2017
Bảng 2.8. Phân độ độc tính trên hệ tạo huyết
Độc tính Đơn vị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Hạ bạch cầu 103/ml ≥ 4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0 Hạ bạch cầu hạt 103/ml ≥ 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 < 0,5
Hạ Hb gam/lít BT 100-BT 80-100 <80 Đe dọa
tử vong
Hạ tiểu cầu 103/ml BT 75-BT 50-74.9 25-49.9 < 25
Bảng 2.9. Độc tính trên chức năng gan, thận, chuyển hóa Độc tính Đơn vị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Creatinin µmol/l BT >BT-1,5xN 1,6-3xN 3,1-6,0xN > 6,0xN Bilirubin mmol/l BT >BT-1,5xN 1,6-3xN 3,1-10xN > 10xN Transaminase UI/ml BT >BT-3xN 3,1-5xN 5,1-20xN > 20xN Glucose mmol/l BT Tăng, không cần dùng thuốc Cần kiếm soát bằng thuốc uống Điều trị insulin Đe dọa tử vong
N: normal range (giới hạn bình thường)
Bảng 2.10. Phân độ một số tác dụng không mong muốn khác
Tác dụng
phụ Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Buồn nôn Không Vẫn ăn được
Ăn giảm, không mất nước, không sút cân đáng
kể
Không ăn được, ăn bằng sonde/ truyền tĩnh mạch Đe dọa tử vong Nôn Không Không cần kiếm soát bằng thuốc Cần bù dịch,