Hình 1.5. Dạng bào chế của Clomiphen Citrate 1.7.1. Cơ chế tác dụng của Clomiphen Citrate
CC là một Triphenilethilen tổng hợp có khả năng chiếm lĩnh các thụ thể estrogen tại vùng dưới đồi làm cho estrogen không phát huy tác dụng ức chế vùng dưới đồi, từ đấy vùng dưới đồi được kích thích và sản sinh ra GnRH làm cho tuyến yên chế tiết FSH và LH [26]. Khi FSH tăng sẽ kích thích các nang noãn phát triển. LH chế tiết kích thích nang noãn trưởng thành và phóng noãn. Do vậy CC được dùng để kích thích phóng noãn hay tối thiểu cũng kích thích nang noãn phát triển.
Tác dụng tại CTC: Do tác dụng đối kháng với estrogen, CC làm giảm lượng dịch nhầy tại CTC và làm cô đặc chất dịch này.
Tại nội mạc TC: CC làm giảm độ dày nội mạc TC, đồng thời làm thay đổi mạch máu của nội mạc. Như vậy CC làm ảnh hưởng xấu đến khả năng tiếp nhận phôi của nội mạc TC.
1.7.2. Hấp thu và thải trừ
CC được hấp thu qua đường tiêu hóa. Thuốc được chuyển hóa tại gan và được thải trừ qua phân. 51% liều uống được đào thải trong vòng 5 ngày. Thuốc vẫn được đào thải 6 tuần sau khi dùng do lượng thuốc còn lại vẫn tái luân chuyển qua chu trình gan ruột.
1.7.3. Chỉ định
+ KTPN trong chu kỳ không phóng noãn, + Tinh trùng ít
+ HCBTĐN + Thiểu kinh
+ Vô kinh thứ phát, vô kinh sau khi uống thuốc tránh thai.
1.7.4. Chống chỉ định
+ Tăng nhạy cảm với CC + Có thai
+ Bệnh lý ở gan, suy giảm chức năng gan + U buồng trứng
+ Suy tuyến yên nguyên phát + Suy giáp, suy tuyến thượng thận
+ Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân + Rối loạn thị giác
1.7.5. Tác dụng phụ
Các tác dụng phụ thường không xuất hiện khi bệnh nhân sử dụng thuốc với liều khuyến cáo.
Các tác dụng phụ có liên quan đến liều dùng: Nóng bừng giống như triệu chứng mãn kinh, nhìn mờ tạm thời, chướng bụng, thỉnh thoảng kèm buồn nôn, quá kích buồng trứng có hồi phục và u nang buồng trứng. Rụng tóc lông nhẹ (có thể hồi phục), đôi khi xuất hiện mày đay. Có thể xuất hiện bất thường chức năng gan. Một số bệnh nhân có thể bị trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ, đau đầu, căng ngực, tăng cân, kinh nguyệt nhiều. Tỷ lệ đa thai sau khi dùng thuốc có thể xảy ra.
1.7.6. Liều sử dụng và thời gian điều trị
Liều khởi đầu của CC thường là 50mg/ngày trong 5 ngày bắt đầu từ ngày 2-5 của chu kỳ. Liều tối đa được khuyến cáo là 150mg/ngày. Không có bằng chứng y học cho thấy hiệu quả gây phóng noãn đạt được nếu sử dụng liều cao hơn. Thời gian điều trị nên giới hạn 06 chu kỳ gây phóng noãn, không vượt quá 12 chu kỳ trong trong suốt cuộc đời sinh sản và cần có thời gian nghỉ giữa 3 chu kỳ KTBT liên tục. Nếu vẫn không có kết quả, nên cân nhắc sử dụng phương pháp khác.
1.7.7. Tương tác thuốc
Trong trường hợp đặc biệt Clomiphen citrate có thể phối hợp với hMG kích thích nang noãn phát triển và với hCG để kích thích phóng noãn. Trong trường hợp này tác dụng phụ của Clomiphen citrate tăng lên đáng kể gây hội chứng quá kích buồng trứng, gây đau đớn, nang chức năng buồng trứng có thể vỡ, giảm protein máu, có đái máu và gây nguy cơ đa thai ở hơn 30% người bệnh [20].
1.8. Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung
1.8.1. Khái niệm
Thuật ngữ bơm tinh trùng vào buồng TC (Intra Uterine Insemination- IUI) được dùng để chỉ kỹ thuật TTNT bằng bơm tinh trùng trực tiếp vào buồng TC. Nguyên tắc của kỹ thuật IUI là chọn lọc và cô đặc một thể tích tinh trùng với mật độ cao gồm những tinh trùng khỏe có độ di động tốt có khả năng thụ tinh cao được đặt vào vị trí gần vòi tử cung quanh thời điểm phóng noãn để tạo điều kiện tối ưu cho quá trình gặp gỡ giữa tinh trùng và noãn để thụ tinh. Để tăng tỷ lệ thành công người ta thường kế hợp kỹ thuật IUI với
1.8.2. Chỉ định [21]
1.Bất thường về phóng tinh -Lỗ niệu đạo thấp -Chấn thương tủy sống -Xuất tinh ngược dòng
-Bất lực do nguyên nhân thể lực hay tâm lý 2.Bất thường do yếu tố cổ tử cung -Chất nhày cổ tử cung không thuận lợi
-Chất nhày cổ tử cung ít
3.Vô sinh nam do -Tinh trùng ít(oligozoospermina)
-Tinh trùng di động yếu (asthenozoospermia) -Tinh trùng dị dạng(teratozoospermia) -Phối hợp các bất thường trên (O.A.T) 4.Bất thường về miễn dịch -Kháng thể kháng tinh trùng ở nam giới
-Kháng thể kháng tinh trùng ở nữ 5.Vô sinh chưa rõ nguyên nhân
6.Lạc nội mạc tử cung -Dạng nhẹ và vừa
7.Rối loạn phóng noãn -Phối hợp gây phóng noãn 8. Bơm tinh trùng người cho -Chồng không có tinh trùng 9.Phối hợp nhiều bất thường trên
10.Vô sinh do buồng trứng đa nang, do VTC sau phẫu thuật nội soi
1.8.3. Các biến chứng của IUI [27]
- Lây nhiễm các bệnh LTQĐTD như viêm gan B, C, HIV. Tuy nhiên các xét nghiệm sàng lọc cho các cặp vợ chồng cũng hạn chế được nguy cơ này.
- Nhiễm trùng đường sinh dục trên là nguyên nhân hiếm gặp, nhưng nếu thủ thuật không vô trùng tốt thì nhiễm khuẫn vẫn có thể xảy ra.
- Choáng, co thắt TC: hay gặp khi bơm tinh trùng tươi, ít gặp với các trường hợp tinh trùng đã qua lọc rửa.
1.8.4.1. Chuẩn bị nang noãn
- Uống CC từ 100 mg/ngày trong 5 ngày (bắt đầu từ ngày 2 hoặc đến ngày 5 của vòng kinh)
- Nang noãn trưởng thành khi đạt kích thước từ 18-25 mm trên siêu âm - Liều hCG trưởng thành noãn có thể từ 5000 đến 10000 IU tiêm bắp - Estrogen có thể sử dụng kế tiếp sau CC để cải thiện chất nhầy CTC - Siêu âm theo dõi nang noãn tốt nhất bằng siêu âm đường âm đạo
1.8.4.2. Chuẩn bị tinh trùng
Có nhiều phương pháp chuẩn bị tinh trùng đã được áp dụng. Hai phương pháp đạt hiệu quả cao và được áp dụng rộng rãi nhất hiện nay là phương pháp bơi lên (swim-up) và phương pháp lọc sử dụng thang nồng độ [28].
Phương pháp swim-up:
- Nguyên tắc: Chỉ những tinh trùng di động tốt sẽ tự bơi lên trên, thoát khỏi lớp tinh dịch phía dưới.
Phương pháp lọc với thang nồng độ
- Nguyên tắc: Các dung môi Percol ở các nồng độ khác nhau có chức năng lọc, loại bỏ các tinh trùng chết, dị dạng, di động kém và các thành phần trong tinh dịch. Phần tinh trùng lọc được, rửa 2 lần với môi trường cấy để loại bớt Percol trong môi trường cấy.
Một số điểm chú ý:
- Tinh dịch thường được lấy trước 2 giờ khi thực hiện bơm tinh trùng - Thời gian kiêng xuất tinh từ 2-5 ngày trước khi lấy tinh trùng để bơm - Tinh dịch phải được lấy bằng tay (thủ dâm) vào trong lọ sạch, tiệt trùng [26].
1.8.4.3. Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung [29]
- Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng TC thường do bác sỹ sản phụ khoa thực hiện.
- Bệnh nhân nằm ở tư thế phụ khoa. Rửa âm hộ bằng nước muối sinh lý. Đặt mỏ vịt. Lau nhẹ CTC, âm đạo bằng nước muối sinh lý.
- Gắn catheter vào bơm tiêm 1 ml, hút tinh trùng đã chuẩn bị vào catheter. Chú ý, thể tích bơm tinh trùng khoảng 0,3 ml (không quá 0,5 ml). Catheter được đưa thật nhẹ nhàng quá CTC vào buồng tử cung khoảng 5-6 cm. Trường hợp khó đưa catheter qua CTC, có thể sử dụng pozzi để hỗ trợ. Tuy nhiên, kỹ thuật này sẽ gây xuất huyết ở CTC và kích thích tử cung, ảnh hưởng nhiều đến tỉ lệ thành công.
- Sử dụng bơm tiêm, bơm từ từ tinh trùng trong catheter vào buồng tử cung. Từ từ rút catheter ra khỏi buồng tử cung.
Hình 1.6. Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung [14]
- Tùy theo chỉ định mà bệnh nhân có thể được bơm tinh trùng 1 hoặc 2 lần trong một chu kỳ.
- Nên siêu âm kiểm tra vào ngày hôm sau để đánh giá xem có rụng trứng không, nếu nghi ngờ chưa rụng trứng có thể hẹn bệnh nhân để tiếp tục bơm tinh trùng.
- Sau khi bơm tinh trùng, bệnh nhân có thể được cho thuốc hỗ trợ giai đoạn hoàng thể tùy theo phác đồ kích thích buồng trứng được sử dụng. Các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong IUI hiện nay phổ biến là phác đồ sử dụng progesterone đơn thuần.
Liều sử dụng là 400 mg/ngày trong 2 tuần.
Dạng dùng phổ biến và đạt hiệu quả cao là viên đặt âm đạo.
- Xét nghiệm thử thai thường được thực hiện 2 tuần sau khi bơm tinh trùng. Nếu xét nghiệm thử thai dương tính bệnh nhân được hẹn siêu âm khoảng 2-3 tuần sau để xác định thai trong TC.
Hình 1.7. Hiện tượng thụ tinh trong IUI
1.9. Một số nghiên cứu về tỷ lệ có thai khi điều trị bằngClomiphene citrate Clomiphene citrate
Năm 2007 Trần Thị Lợi, Bùi Trúc Giang nghiên cứu về hiệu quả KTBT bằng CC và Human gonadotrophin trong điều trị VS do BTĐN: Nghiên cứu trên 245 bệnh nhân BTĐN chia ra làm 2 nhóm, nhóm dùng CC 100mg trong 5 ngày, sau đó siêu âm đánh giá nang noãn và tiêm hCG rồi bơm IUI thì tỷ lệ có thai lâm sàng là 10,5 %.
Năm 2012 Bùi Minh Tiến [30] nghiên cứu về hiệu quả điều trị vô sinh do BTĐN bằng CC và Metformin thì trong nhóm dùng CC tác giả nghiên cứu 54 bệnh nhân thấy tỷ lệ phóng noãn là 61,1 %, tỷ lệ có thai là 18,5 %.
Theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và Đào Xuân Hiền (2007) [31] trên những cặp vợ chồng đến khám và điều trị vô sinh bằng phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung thì tỷ lệ có thai trên tổng số chu kỳ IUI là 8,7%, tỷ lệ có thai trên tổng số bệnh nhân IUI là 15,4% [9]. Theo Trần Thị Ngọc Phượng (2009) thì tỷ lệ có thai IUI trên tổng số bệnh nhân là 13,0% [25]. Theo nghiên cứu của Lê Minh Châu (2009) tại trung tâm HTSS bệnh viện PSTƯ tỷ lệ có thai của IUI tính trên tổng số bệnh nhân là 26,7% [32]. Theo nghiên cứu của Lê Thị Hoài Chung (2009) thì tỷ lệ có thai khi dùng CC kết hợp với IUI là 8,3% [33].
Năm 2013, Đặng Ngọc Khánh, Ngô Mạnh Trà, Hồ Mạnh Tường [34]
bệnh viện Từ Dũ đăng trên tạp chí sinh sản và sức khỏe về sử dụng Metformin ở những bệnh nhân rối loạn phóng noãn do BTĐN. Trong 76 bệnh nhân BTĐN có 62 trường hợp dùng CC sau đó kết hợp IUI thì tỷ lệ có thai là 17,5%.
Năm 2011 Abu Hashim H, Omabar O, Abd Elaal (Ai Cập) [35]
nghiên cứu về phương pháp bơm tinh trùng vào buồng TC có sử dụng CC ở những bệnh nhân BTĐN. Tác giả nghiên cứu trên 95 bệnh nhân BTĐN có KTBT bằng CC sau đó bơm IUI thì tỷ lệ có thai trên tổng số chu kỳ là 7,89 %. Tỷ lệ có thai trên bệnh nhân là 22,1 % [36].
Theo nghiên cứu của Wu CH, Winkel CA (Mỹ) [37] trên 87 bệnh nhân điều trị bằng CC được khởi xướng ngẫu nhiên vào ngày 2,3,4,5 của vòng kinh. Kết quả điều trị được đánh giá là không có sự khác biệt đáng kể về khả năng rụng trứng được ghi nhận giữa các nhóm người bắt đầu CC vào ngày 2,3,4 hay 5 của vòng kinh. Tỷ lệ phóng noãn từ 42% đến 57%. Tỷ lệ mang thai là 31% [38].
Nghiên cứu của Rashidi B.H. và cộng sự (2005)[39]:
So sánh hiệu quả của phác đồ sử dụng CC đơn thuần và CC kết hợp với FSH trên 117 cặp vợ chồng vô sinh tại Tehran, Iran năm 2005, tác giả ghi
nhận được sự tương đồng với nhau giữa 2 nhóm nghiên cứu về tuổi, thời gian vô sinh, loại vô sinh, niêm mạc tử cung. Tỷ lệ có thai ở nhóm chỉ sử dụng CC là 6,52% và 12,12% ở nhóm kết hợp CC và FSH, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0,22. Hình thái và độ dày niêm mạc không ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai. Không ghi nhận trường hợp nào đa thai và quá kích buồng trứng. Tác giả ghi nhận tỷ lệ có thai cao hơn ở nhóm sử dụng phác đồ CC+FSH tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê do cỡ mẫu thấp.
Nghiên cứu của Dankert T. và cộng sự (2007)[40]:
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này được thực hiện tại Hà Lan vào năm 2007 để so sánh hiệu quả kích thích buồng trứng của clomiphene citrate and FSH trên 138 cặp vợ chồng vô sinh không rõ nguyên nhân và tinh trùng yếu. Bệnh nhân trong 2 nhóm này được phân bổ ngẫu nhiên và làm mù đôi với cả bệnh nhân và bác sỹ cho thuốc kích thích buồng trứng. Tác giả ghi nhận được trong nhóm sử dụng CC tỷ lệ có thai là 38%, còn nhóm sử dụng rFSH là 34,3% trong tổng số 138 bệnh nhân và 199 chu kỳ bơm IUI. Sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Trong nghiên cứu này tỷ lệ có thai rất cao do tỷ lệ có thai lâm sàng tính trên từng bệnh nhân, bệnh nhân bơm nhiều nhất là 4 chu kỳ liên tiếp. Trong nghiên cứu này, tác giả ghi nhận được 5 bệnh nhân trong nhóm sử dụng CC không tham gia điều trị nữa do niêm mạc tử cung mỏng dưới 4 mm và 1 bệnh nhân không đáp ứng với CC, ngược lại trong nhóm sử dụng rFSH thì không có bệnh nhân nào phải bỏ điều trị do 2 nguyên nhân trên.
Theo J.H.Check (1990) , nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên giữa hai nhóm giao hợp tự nhiên và IUI ở những bệnh nhân được xác định rõ nguyên nhân vô sinh do yếu tố CTC đã được tiến hành tại khoa Sản - Trường Đại học Y
New Jersey. Kết quả tỷ lệ có thai ở nhóm IUI là 21% (17/80) trong khi ở nhóm giao hợp tự nhiên chỉ đạt 3,9% (3/76).
Trung tâm hỗ trợ sinh sản Chicago [41] năm 2007 nhận thấy rằng tỷ lệ có thai của IUI là khá khả quan, nó tùy thuộc vào tuổi của bệnh nhân, loại phác đồ KTBT thời gian vô sinh, nguyên nhân vô sinh, và số lượng, chất lượng TT đã được lọc rửa. Tỉ lệ có thai giảm xuống ở người phụ nữ trên 35 tuổi và còn rất thấp ở người > 40 tuổi, (=0) nhất là khi học có lạc nội mạc TC; chồng có chất lượng TT kém; hoặc những người phụ nữ có tổn thương trầm trọng của vòi TC, dính nặng vùng tiểu khung; ở cặp vợ chồng có thời gian vô sinh dài > 3 năm. Tỉ lệ có thai cao là ở nhóm bệnh nhân nguyên nhân vô sinh do không phóng noãn và được KTBT. Với nhóm vô sinh không rõ nguyên nhân, tuổi vợ < 35, vô sinh < 2 năm và TT bình thường thì tỉ lệ có thai là 8% với mỗi chu kì có dùng CC và 10% với mỗi chu kì dùng FSH. Có thai cao nhất là ở 3 chu kì đầu, sau 3 chu kì sẽ giảm còn rất thấp nhưng có thể bơm IUI 4-6 chu kì và số lần bơm là 1 hay 2 lần thì tỉ lệ có thai không có sự khác biệt. do đó hiện nay họ thường dùng IVF nếu sau 3 chu kì IUI không có kết quả.
Theo một nghiên cứu của Zahra Rezaie và cộng sự [42] ở Đại học ART ở Tehan, Iran (2006) điều trị 200 bệnh nhân vô sinh với 575 chu kì IUI thì tỉ lệ có thai là 19,5% trên tổng số bệnh nhân và là 6,8% theo từng chu kì. Họ nhận thấy tỉ lệ cao nhất ở nhóm vô sinh thứ phát (đạt 47,4% só với 8,4% ở nhóm vô sinh nguyên phát), nhóm có tỷ lệ TT bình thường > 60% (24,3% so với 7,7% ở nhóm vô sinh nguyên phát), nhóm có tỷ lệ TT bình thường > 60% (24,3% so với 7,7% ở nhóm có tỷ lệ TT bình thường < 60%) và có > 5 nang noãn lớn ở thời điểm IUI (đạt 15,7% so với 6,7% của nhóm 1-2 nang). Tỉ lệ có thai giảm rõ theo số chu kì điều trị, và tuổi BN (đạt 46,5% với BN từ 21-30
tuổi, và rất thấp sau 36 tuổi). Và tỉ lệ có thai cao hơn nếu dùng hMG để KTBT (15,7% so với 7,2% khi dùng CC).
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU