VIII. Dược động học
2. Các giai đoạn của quá trình dược động học
2.1. Sự hấp thu thuốc
Sự hấp thu thuốc là giai đoạn từ lúc đưa thuốc vào cơ thể cho tới lúc thuốc được chuyển vào huyết tương. Khâu quan trọng đầu tiên của quá trình hấp thu là sự xuyên qua màng tế bào của thuốc. Như vậy, sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào:
Độ hòa tan của thuốc pH tại vị trí hấp thu Nồng độ thuốc
Tuần hoàn tại vị trí tiêm Diện tích hấp thu.
Từ những yếu tố đó cho ta thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu thuốc. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá hủy do các enzyme của đường tiêu hóa, của tế bào ruột, và đặc biệt là ở gan. Phần thuốc bị phá hủy trước khi đi vào tuần hoàn được gọi là chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ nhất ”first pass metabolism”. Phần vào được tuần hoàn phát huy tác dụng dược lý được gọi là phần thuốc sinh khả dụng.
2.1.1. Sự hấp thu thuốc ở đường ruột
Những thuốc uống sẽ được hấp thu qua niêm mạc của vòm miệng, thực quản, dạ dày, ruột non và ruột già. Quá trình hấp thu này chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố:
Diện tích hấp thu: diện tích hấp thu thuốc ở niêm mạc miệng và dạ dày nhỏ, nên tỷ lệ hấp thu thuốc ít. Trái lại, diện tích tiếp xúc ở ruột khá lớn cho nên tỷ lệ hấp thu thuốc ở đây cao hơn các nơi khác.
Sự vận động của ruột: sự vận động của ruột và dạ dày sẽ làm tăng nhanh tốc độ trống rỗng trong đường tiêu hóa, do vậy tạo điều kiện đưa thuốc nhanh vào ruột và tăng nhanh tốc độ hấp thu thuốc. Vì vậy, nếu cho con vật uống thuốc lúc vừa ăn quá no hoặc khi con vật đang bị táo bón thì tốc độ hấp thu thuốc sẽ chậm lại đáng kể.
Độ pH ở đường ruột: độ pH có ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc vì nó ảnh hưởng đến sự ion hóa, sự hòa tan và sự ổn định của thuốc. Ví dụ: ở dạ dày có môi trường acid cho nên ở đó thường dễ hấp thu những thuốc có tính acid yếu, ngược lại pH ở ruột thường là kiềm, do vậy ở đây sẽ hấp thu những thuốc có tính kiềm yếu.
Lưu lượng máu tuần hoàn: sự hấp thu thuốc tỷ lệ thuận với lưu lượng máu và tốc độ máu và bạch huyết tuần hoàn tại nơi hấp thu thuốc.
Tính chất các chất chứa trong đường tiêu hóa: thành phần của các chất chứa trong đường ruột có thể làm tăng hoặc giảm sự hấp thu thuốc ở đó. Một số trường hợp giữa thuốc và chất chứa trong đường tiêu hóa có sự gắn kết tạo nên những chất bền vững, khó hòa tan và khó hấp thu. Ví dụ: nếu cho uống tetracycline gần bữa ăn mà trong thức ăn có chứa nhiều loại ion Ca++, Mg++, Fe+++,… thì thuốc sẽ kết hợp với các ion đó tạo thành một hợp chất bền vững, không hòa tan và từ đó bị thải ra ngoài. Ngược lại, một số thuốc dễ tan trong mỡ (ví dụ: các loại vitamine A, D, E, K) nếu như uống gần bữa ăn trong thức ăn chứa nhiều chất béo thì tỷ lệ hấp thu thuốc sẽ tăng lên.
Tình trạng bệnh lý: sự hấp thu thuốc ở đường ruột sẽ giảm không chỉ khi có bệnh ở đường ruột mà còn bị giảm trong tình trạng có bệnh lý ở toàn thân. Ví dụ: khi bị suy tim sẽ gây ứ máu ở ruột làm cho ruột bị phù và giảm hấp thu thuốc. Hoặc khi có sự co thắt hạ vị sẽ làm giảm tốc độ vận chuyển chất chữa từ dạ dày xuống ruột, do đó làm giảm sự hấp thu thuốc.
2.1.2. Sự hấp thu thuốc ở các nơi khác
Tiêm tĩnh mạch: khi tiêm tĩnh mạch thuốc sẽ đi trực tiếp vào máu và từ đó được phân phối đến các mô. Kết quả này phụ thuộc vào lưu lượng máu phân phối đến
từng mô, ở đâu có lượng máu đến nhiều thì thuốc sẽ đến đó nhiều hơn và nhanh hơn.
Tiêm bắp thịt và tiêm dưới da: thuốc sẽ trực tiếp vào vùng tiêm và các mô xung quanh. Tốc độ hấp thu ở đây phụ thuộc vào nồng độ thuốc (nói chung nồng độ cao thì thuốc được hấp thu nhanh), độ hòa tan của thuốc, tá dược và dung môi hòa tan thuốc (dung môi là nước sẽ hấp thu nhanh hơn dung môi dầu), và lưu lượng máu tuần hoàn tại đó. Những thuốc có tác dụng kích thích đau cũng làm giảm tốc độ hấp thu thuốc.
Cho thuốc tại chỗ: khi cho thuốc lên da hoặc niêm mạc thì vận tốc hấp thu thường tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc, độ hòa tan của thuốc trong mỡ, lưu lượng máu tuần hoàn tại vị trí đó,… khi cho thuốc qua đường hô hấp thì tốc độ hấp thu thuốc phụ thuộc vào diện tích tiếp súc, áp suất không khí,…
2.2. Sự phân phối thuốc
Sau khi được hấp thu vào máu một phần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua đươc thành mạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng, mô dự trữ, hoặc bị chuyển hóa rồi thải trừ. Giữa nồng dộ thuốc tự do (T) và phức hợp thuốc protein (T + P) luôn có sự cân bằng động. Thuốc bắt đầu quá trình phân phối bằng cách vượt qua khỏi thành mạch quản và kết thúc bằng sự xâm nhập vào vị trí tác động. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở bất kỳ thời điểm nào cũng được xác đinh bởi 3 yếu tố sau:
Vận tốc hấp thu thuốc
Vận tốc phân phối thuốc đến các mô
Vận tốc khử thuốc khỏi các mô kể cả ở huyết tương.
Mức độ phân phối thuốc đến các mô phụ thuộc vào lưu lượng máu tuần hoàn tại các mô. Các mô có máu đến nhiều như gan, thận, cơ, thuốc sẽ được phân phối tới nhiều và nhanh. Ngược lại, các mô có máu tới ít thì thuốc cũng được phân phối đến ít và chậm.
Có hai yếu tố ảnh hưởng đến sự phân phối thuốc trong cơ thể:
Cơ thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc và pH của môi trường.
Thuốc: trong lượng phân tử, tỷ lệ tan trong nước, lipid, tính acid hay base, độ ion hóa và ái lực của thuốc với receptor.
2.2.1. Sự gắn thuốc vào protein của huyết tương
Phần lớn thuốc gắn vào albumin huyết tương là thuốc acid yếu, gắn vào globulin là thuốc base yếu.
Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào: Số lượng vị trí gắn thuốc trên protein huyết tương Nồng độ phân tử của các protein gắn thuốc
Hằng số ái lực gắn thuốc.
Việc gắn thuốc vào protein của huyết tương có một ý nghĩa đặc biệt:
Làm tăng tốc độ hấp thu thuốc, chậm thải trừ vì protein trong máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanh vào thành mạch.
Protein là chất đệm, đồng thời là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn vào thuốc sẽ được giải phóng từ từ ra dạng tự do và chỉ có ở dạng tự do mới qua được màng sinh học để phát huy tác dụng dược lý.
Nồng độ thuốc trong huyết tương và dịch ngoại bào luôn được giữ ở trạng thái cân bằng. Khi nồng độ thuốc ở dịch ngoại bào giảm, protein gắn thuốc sẽ nhả thuốc để giữ sự cân bằng.
Nhiều thuốc có thể cùng gắn vào một vị trí của protein huyết tương, gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực của mỗi thuốc. Thuốc bị đẩy ra khỏi protein sẽ tăng tác dụng cũng có trường hợp ngộ độc. Có khi thuốc đẩy cả chất nội sinh, gây tình trang nhiễm độc chất nội sinh.
Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấn công để bão hòa các vị trí gắn của protein huyết tương, sau đó cho liều duy trì để ổn định tác dụng.
Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng giảm lượng protein huyết tương (thận hư, gia súc già, suy dinh dưỡng,…), cần điều chỉnh liều thuốc cho phù hợp.
2.2.2. Sự phân phối lại
Thường gặp những thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác dụng trên thần kinh trung ương và dùng theo đường tĩnh mạch. Một ví dụ điển hình của hiện tượng này là khi gây mê bằng thiopental, một thuốc tan nhiều trong mỡ. Vì não được cung cấp máu nhiều, nồng độ thuốc đạt được tối đa trong não rất nhanh. Khi ngừng tiêm, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm nhanh vì thuốc khuếch tán vào các mô, đặc biệt là mô mỡ. Nồng độ thuốc trong não giảm đi theo nồng độ thuốc trong huyết tương. Vì vậy, khởi mê nhanh, nhưng tác dụng mê không lâu. Khi cho các liều thuốc bổ sung để duy trì mê, thuốc tích lũy nhiều ở mô mỡ, từ đây thuốc lại được giải phóng lại vào máu để tới não khi đã ngừng cho thuốc, làm cho tác dụng của thuốc được kéo dai.
2.2.3. Một số phân phối đặc biệt
Sự phân phối vào thần kinh trung ương:
Thuốc phải vượt qua “ba hàng rào”: (1) từ mao mạch não vào mô thần kinh “hàng rào máu - não”, (2) từ đám rối màng mạch vào dịch não tủy “hàng rào máu
- dịch não tủy”, (3) từ dịch não tủy vào mô thần kinh “hàng rào dịch não tủy - não”. Thuốc ra khỏi dịch não tủy được thực hiện một phần bởi cơ chế vận chuyển
tích cực trong đàm rối màng mạch. Từ não, thuốc ra theo cơ chế khuếch tán thụ động, phụ thuộc chủ yếu vào độ tan trong lipid của thuốc.
Hàng rào máu não mang tính chất một hàng rào lipid không có ống dẫn; vì vậy, đối với những chất tan trong lipid, coi như không có hàng rào. Vậy những thuốc tan nhiều trong mỡ sẽ thầm rất nhanh vào não, nhưng lại không ở lại lâu trong não.
Sự phân phối qua nhau thai:
Mao mạch của thai nằm trong nhung mao được nhúng trong máu mẹ, vì vậy giữa máu mẹ và thai có hàng rào nhau thai. Tính thấm của màng mao mạch thai tăng theo tuổi của thai.
Trừ một số thuốc tan trong nước và có trọng lượng phân tử lớn trên 1000 và các amin bậc 4 không qua được nhau thai, còn lại rất nhiều thuốc có thể vào được máu thai, gây nguy hiểm cho thai. Chỉ có lượng thuốc tự do mới qua được màng nhau thai còn thuốc gắn vào protein huyết tương thì không. Ngoài ra trong nhau thai còn có rất nhiều loại enzym như cholinesterasa, monoamin oxydase, hydroxylase có thể chuyển hóa thuốc, làm giảm tác dụng để bào vệ thai.
2.2.4. Sự tích lũy thuốc
Một số thuốc hoặc chất độc có mối liên hệ rất chặt chẽ (thường là liên kết cộng hóa trị) với một số mô trong cơ thể và được giữ lại rất lâu, hàng tháng có khi đến nhiều năm sau khi dùng thuốc, có khi chỉ một lần dùng thuốc. DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào xương, mầm răng, asen gắn vào tế bào sừng,… Một số thuốc tích lũy trong cơ vân và các tế bào của mô khác với nồng độ cao hơn trong máu.