VIII. Dược động học
3. Sự chuyển hóa thuốc
Đây là một quá trình biến đổi trung gian xảy ra trước khi thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể. Trong quá trình này, thuốc sẽ chuyển đổi thành một chất hóa học khác được gọi là chất chuyển hóa (metabolite). Mục đích của chuyển hóa thuốc là để thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể. Nhưng như chúng ta đã biết thuốc là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thẫm qua màng tế bào, gắn vào protein của huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phải chuyển hòa những thuốc này sao cho chúng trở thành các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, do
đó ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm qua màng tế bào, và vì thế, dễ tan trong nước hơn, dễ bị thải trừ. Nếu không có quá trình chuyển hóa thuốc, một số thuốc rất dễ tan trong mỡ có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm.
Nơi chuyển hóa thuốc và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa thuốc
Vị trí enzym
Niêm mạc ruột Proteaza, lipaza, decarboxylaza,…
Huyết thanh Esteraza
Phổi Oxydaza
Vi khuẩn đường ruột Reductaza, decarboxylaza,…
Thần kinh trung ương Monoamin oxydaza, decarboxylaza,…
Gan Là nơi chuyển hóa chính sẽ được nghiên cứu dưới đây.
3.1. Các phản ứng chuyển hóa chính
Khi một chất đưa vào cơ thể sẽ đi theo một trong các con đường sau: Hấp thu và thải trừ không biến đổi: saccharin, bromid,…
Chuyển hòa thành chất B (pha I) , rồi chất C (pha II) và thải trừ. Chuyển hóa thành chất D (pha II) rồi thải trừ.
3.1.1. Các phản ứng ở pha I
Kết quả của pha này làm thuốc đang ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính. Ví du: Khử Tan trong nước B C D A D B C Sinh chuyển hóa Hấp thu Thải trừ Pha I Pha II Tan trong mỡ A
OH OH
Acetylcholin Acid acetic Cholin mất hoạt tính
Protosil Sulfanilamid
Không có hoạt tính Có hoạt tính
Phenylbutazon Oxyphenylbutazon
Có hoạt tính Có hoạt tính
CH3-COOH-CH2-CH2-N (CH3) CH3-COOH + HO-CH2-CH2-N (CH3)3
Các phản ứng ở pha này gồm:
Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, đựợc xúc tác bới các enzym của microsom gan, đặc biệt là
hemprotein, cytocrom P450 Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi enzym oxy hóa (mixed- function oxydaza enzym MFO) có nhiều trong microsom gan, đặc biệt là
các enzym cytochrom P450, là các protein màng có chứa hem tập trung ở lưới nội bào của tế bào gan và một số mô khác phản ứng được thực hiên theo nhiều bước:
(1) Cơ chất (thuốc) phản ứng với dạng oxy hóa của cyt-P450 (Fe3+) tạo thành phức hợp thuốc - P450 (Fe3+).
(2) Phức hợp thuốc -P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành thuốc -P450 (Fe2+).
(3) Sau đó, phức hợp thuốc - P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
(4) Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo thnàh H2O. còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hóa có chất (thuốc), và cyt-P450 được tái tạo.
Phản ứng khử: các dẫn xuất của nitơ, các aldehyt, cacbonyl bị khử bởi các enzym nitroreductaza, azoreductaza, dehydrogentaza,…
Phản ứng thủy phân do các enzym esteraza, amindaza, proteaza,…tham gia. Ngoài gan, huyết thanh và các mô khác cũng có các enzym này.
Oxy hóa
1 2
3 4
3.1.2. Các phản ứng ở pha II
Các chất đi qua pha này để trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy vậy, ở pha này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái ra máu hoặc vô niệu. Trong quá trình chuyển hóa thuốc, nhiều phản ứng hóa học phức tạp xảy ra như phản ứng thủy phân, phản ứng oxy hóa khử, phản ứng kết hợp. Kết quả của những phản ứng đó sẽ chuyển hóa thuốc thành những hợp chất dễ phân cực hơn do đó dễ đào thải hơn. Những metabolit thường khác xa với những thuốc ban đầu cả về cấu trúc cũng như tác dụng dược lý.
Sự chuyển hóa thuốc ở các loài gia súc có sự khác nhau. Điều này được giải thích do có sự khác nhau về hệ thống enzyme. Nhiều nghiên cứu cho thấy có nhiều thuốc chuyển hóa ở chuột và chó nhanh hơn ở người. Ngay ở người, mỗi chủng tộc khác nhau đôi khi cũng có sự khác nhau về sự chuyển hóa thuốc. Ngoài ra, các yếu tố tính biệt, tuổi, dinh dưỡng, nhiệt độ môi trường đều ít nhiều có ảnh hưởng đến sự chuyển hóa thuốc. Do di truyền, một số cá thể có sự bất thường về chuyển hóa thuốc, do vậy có thể tạo nên những metabolite độc từ những thuốc không độc. Điều này giải thích những trường hợp thực tế có phản ứng nguy hiểm khi tiêm những thuốc không độc (phản ứng không mong muốn ADR).
Chuyển hóa thuốc là một quá trình cần được nghiên cứu kỹ lưỡng khi triển khai một loại thuốc mới, đặc biệt là các loại thuốc có độc tính cao. Có như, vậy mới có được những chỉ định đúng hướng về cách sử dụng, từ đó tránh được những tai biến nguy hiểm.