2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Phương pháp nghiên cứu là nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng Cỡ mẫu tính theo công thức :
Trong đó : n: cỡ mẫu
α: mức ý nghĩa thống kê = 0,05 (ứng với độ tin cậy là 95%) Z: giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 (Z1-ỏ/2=1,96)
p : tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh nhờ phương pháp điều trị hóa xạ trị trước mổ của các nghiên cứu trước (p= 0,74) (theo Elwanis và cs 2009) [44].
ε : độ chính xác tương đối (giá trị này từ 0,01 đến 0,20; chúng tôi lấy giá trị này là 0,15).
Áp dụng công thức tính cỡ mẫu trên chúng tôi tính toán được cỡ mẫu lý thuyết là 70 bệnh nhân.
Trong nghiên cứu này chúng tôi có 87 Bệnh nhân
2.2.2. Các bước tiến hành
Những bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vào nghiên cứu. Bệnh nhân được làm bệnh án theo mẫu thống nhất. Thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu in sẵn
2 , 69 74 , 0 . 0,15 0,3 1,96 n = 2 2 = p p Z n . 1 2 2 ) 2 / 1 ( α ε − = −
2.2.2.1. Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị * Đặc điểm lâm sàng:
+ Tuổi, giới, tiền sử bản thân, tiền sử gia đình.
+ Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện
+ Các triệu chứng cơ năng: đại tiện phân có nhầy máu, đại tiện nhiều lần trong ngày, đại tiện khó, đau bụng vùng hạ vị, đau tức hậu môn, gầy sút cân... + Tình trạng toàn thân
+ Thăm khám trực tràng
- Xác định mức xâm lấn của u theo phân loại của Y. Mason: + Giai đoạn 1: u di động so với thành trực tràng + Giai đoạn 2: u di động so với tổ chức xung quanh + Giai đoạn 3: u di động hạn chế
+ Giai đoạn 4: u cố định.
* Cận lâm sàng:
+ Nội soi trực tràng ống cứng, ống mềm:
Quan sát trực tiếp bằng mắt để xác định:
- Hình dạng u: thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm, thể dưới niêm - Vị trí u: u cách rìa hậu môn ...cm
- Kích thước khối u: thể tích khối u chiếm so với chu vi trực tràng: 1/4; 1/3; 1/2; 2/3; 3/4 hoặc toàn bộ chu vi.
- Sinh thiết khối u làm chẩn đoán mô bệnh học
+ Chụp cộng hưởng từ tiểu khung:
Máy cộng hưởng từ được sử dụng là máy Magnetom Avanto 1,5Tesla của hãng Siemens với cuộn thu liên hợp vùng chậu. Thực hiện các lát cắt trên mặt phẳng đứng dọc, đứng ngang, nằm ngang qua trục của trực tràng, lấy trục của trực tràng làm chuẩn.
Thực hiện các chuỗi xung T2-weighted turbo spin echo, T2 Fatsat, TR 3000-4000ms, TE 120-130ms, FOV 25-28x25-28cm, matrix 384x269-307, độ dày lát cắt 5mm.
Một số trường hợp không chụp được cộng hưởng từ tiểu khung: chụp cắt lớp vi tính ổ bụng để đánh giá mức độ xâm lấn của khối u và tình trạng hạch
Đánh giá mức độ xâm lấn của u và tình trạng hạch theo phân loại TNM của hiệp hội ung thư hoa kỳ AJCC 2010 (American Joint Committee on Cancer) [52], [87]
+ Xét nghiệm đánh giá tình trạng di căn xa: X quang phổi, chụp CLVT
lồng ngực, Siêu âm gan, ổ bụng- chụp CLVT ổ bụng, cộng hưởng từ sọ não nhằm phát hiện các tổn thương di căn gan, hạch, phổi, xương, não...
+ Xét nghiệm công thức máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu,... + Xét nghiệm sinh hoá máu: chức năng gan, thận, chất chỉ điểm khối u trong
máu (CEA)...
+ Xét nghiệm mô bệnh học trước điều trị
2.2.2.2. Tiến hành điều trị:
- Sau khi các bệnh nhân được chẩn đoán là UTTT thấp có đầy đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu được điều trị bằng hoá xạ trị:
Hóa trị: Capecitabine (Xeloda) 825mg/m2 hai lần mỗi ngày trong các ngày xạ trị (5ngày/tuần), thuốc do hãng Hoffmann-La Roche sản xuất.
Xạ trị:
• Kỹ thuật xạ trị: sử dụng máy gia tốc tuyến tính (LINAC: Linear Accelerator) với kỹ thuật xạ trị theo không gian ba chiều (3D conformal)
• Mức năng lượng: 6 MeV và 15 MeV
• Tư thế bệnh nhân: Bệnh nhân nằm sấp, hai tay giơ lên trên, hai chân duỗi thẳng, bệnh nhân nhịn tiểu trước xạ trị
• Thể tích xạ trị: bao gồm u + hạch cạnh trực tràng, hạch chậu và các vị trí xung quanh trực tràng mà u có khả năng lan tới
• Trường chiếu: Sử dụng ba hoặc bốn trường chiếu
• Dùng chì che chắn bớt các vùng không cần tia để đạt được đường đồng liều thích hợp nhất (liều xạ trị vào khối u và hạch là tối đa, liều xạ trị vào tổ chức lành xung quang là tối thiểu) [29].
• Liều xạ trị: tổng liều: 46 Gy, phân liều 200 cGy/ ngày, 5 ngày/ tuần.
Hình 2.1. Thuốc Capecitabine (Xeloda)
Hình 2.2. Máy xạ trị gia tốc
Hình 2.3. Lập kế hoạch xạ trị Hình 2.4. Các trường chiếu XT trước mổ trong UTTT
Hình 2.5. Bản đồ đường đồng liều Hình 2.6. BN chuẩn bị được xạ trị
2.2.2.3. Đánh giá hiệu quả của nghiên cứu
+ Đáp ứng chủ quan: Đánh giá đáp ứng dựa vào các triệu chứng cơ năng của
bệnh nhân, bệnh nhân tự trả lời câu hỏi về: đi ngoài ra máu, số lần đi ngoài, cảm giác mót rặn, … trước và sau điều trị, so sánh trên từng bệnh nhân (xin xem phụ lục 3)
+ Đáp ứng khách quan: Một số quy ước:
• Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một đường kính với đường kính lớn nhất ≥ 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc sẽ được xếp vào loại tổn thương đo được.
• Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương nói trên bao gồm các tổn thương nhỏ (đường kính lớn nhất < 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc).
• Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được (nêu trên) với tối đa 5 tổn thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương có đại diện. Các tổn thương này được xếp là các tổn thương đích và ghi lại lúc trước điều trị.
• Tổn thương không phải đích: Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh còn lại được coi là các tổn thương không phải đích. Các tổn thương này không cần đo đạc nhưng ghi nhận có mặt hoặc không có mặt trong suốt quá trình theo dõi.
Đánh giá đáp ứng: kết hợp thăm khám lâm sàng, nội soi, cộng hưởng từ tiểu
khung, mô bệnh học sau phẫu thuật để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors): đây là hệ thống đánh giá mới nhất và được áp dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng trong ung thư trên toàn thế giới hiện nay. Hệ thống này được xuất bản lần đầu tiên vào tháng 2 năm 2000, dựa trên sự hợp tác, thống nhất của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (EORTC: Eropean Organization for Research and Treatment of Cancer), Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ và Viện Ung thư quốc gia Canada và được cập nhật gần đây nhất vào tháng 1 năm 2009 [43].
• Đáp ứng hoàn toàn: Tất cả các tổn thương tan hoàn toàn.
• Đáp ứng một phần: Giảm ≥ 30% tổng kích thước của các tổn thương đích (dưới 5 tổn thương/cơ quan và tối đa 10 tổn thương có thể đo lường được với đường kính dài nhất và thuận lợi cho việc đánh giá một cách chính xác) + tổn thương không phải đích:không tiến triển. Hoặc: tổn thương đích tan hoàn toàn + tổn thương không đích không tan hoàn toàn, không tiến triển
• Bệnh ổn định: Tổn thương đích giảm dưới 30% hoặc tăng không quá 20% tổng kích thước + tổn thương không đích: không tiến triển.
• Bệnh tiến triển: Tăng trên 20% tổng kích thước của các tổn thương đích hoặc xuất hiện thêm tổn thương mới và hoặc tổn thương không đích tiến triển
• Đáp ứng toàn bộ (đáp ứng chung) = đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần
* Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng tại u:
+ Đánh giá đáp ứng dựa vào thăm khám trực tràng trước và sau điều trị:
* Đánh giá tình trạng đáp ứng bằng cách so sánh kích thước và mức độ di động của khối u qua thăm khám trực tràng trên từng bệnh nhân
* Đánh giá dựa vào so sánh thể tích khối u so với chu vi trực tràng trước và sau điều trị qua thăm khám trực tràng
* Dựa vào thăm khám trực tràng để đánh giá tình trạng hạ thấp giai đoạn bệnh tại u theo phân loại của Y. Mason
+ Đánh giá đáp ứng dựa vào cộng hưởng từ tiểu khung 1.5Tesla trước và sau điều trị:
* Đánh giá đáp ứng dựa trên so sánh hình ảnh cộng hưởng từ tiểu khung trước và sau điều trị trên từng bệnh nhân: đánh giá tình trạng hạ thấp giai đoạn bệnh theo phân loại TNM của hiệp hội ung thư hoa kỳ AJCC 2010
* Đánh giá đáp ứng dựa trên so sánh thể tích khối u trước và sau điều trị trên từng bệnh nhân với những bệnh nhân u dạng hình khối. Đánh giá bằng cộng hưởng từ tiểu khung 1.5 Tesla: Tính thể tích khối u theo công thức:
Thể tích = chiều dài × chiều rộng × chiều cao × 0,52 [94]
• Sự thay đổi thể tích khối u trên cộng hưởng từ: Thể tích khối u trước điều trị – thể tích khối u sau điều trị
• % thể tích khối u giảm sau điều trị: = (thể tích khối u trước điều trị - sau điều trị) x100/thể tích trước điều trị
• So sánh giá trị thể tích khối u trước và sau điều trị bằng kiểm định giá trị trung bình theo test T ghép cặp (Paired-Samples T Test)
* Đánh giá giai đoạn khối u và hạch trước và sau điều trị bằng cộng hưởng từ tiểu khung 1.5 Tesla, đánh giá theo phân loại TNM của hiệp hội ung thư Mỹ 2010 (American Joint Committee on Cancer) [52], [87]:
+ Đánh giá đáp ứng bằng cách so sánh nồng độ CEA trước và sau điều trị:
* Đánh giá đáp ứng dựa trên so sánh chất chỉ điểm khối u CEA trước và sau điều trị trên từng bệnh nhân ở những bệnh nhân có nồng độ CEA trước điều trị > 5ng/ml:
• Đánh giá sự thay đổi nồng độ CEA trước và sau điều trị: CEA trước điều trị - sau điều trị
• % nồng độ CEA giảm sau điều trị trung bình: (CEA trước điều trị -sau điều trị) x100/CEA trước điều trị
• So sánh và kiểm định nồng độ CEA trước và sau điều trị: bằng test T ghép cặp
+ Đánh giá đáp ứng dựa vào tỷ lệ bệnh nhân được phẫu thuật:
* Sau khi được điều trị hoá xạ trị bệnh nhân được đánh giá đáp ứng, ghi nhận các tác dụng không mong muốn và hội chẩn với phẫu thuật viên để quyết định phẫu thuật (phẫu thuật thường được thực hiện sau khi kết thúc hoá xạ trị 3 tuần) - Phẫu thuật cắt cụt trực tràng phá huỷ cơ tròn hậu môn (Phẫu thuật Miles) - Phẫu thuật bảo tồn cơ tròn hậu môn:
+ Cắt đoạn trực tràng đường bụng (Anterior Resection) + Cắt trực tràng đường bụng - hậu môn (Phẫu thuật Park) - Phẫu thuật Hartmann
- Phẫu thuật thăm dò làm hậu môn nhân tạo trên u
* Đánh giá tỷ lệ phẫu thuật triệt căn, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn cơ tròn, phẫu thuật phá huỷ cơ tròn sau điều trị hoá xạ trị và đánh giá giai đoạn u và hạch sau mổ (pT, pN) theo phân loại TNM của hiệp hội ung thư Mỹ 2010
+ Đánh giá đáp ứng dựa vào mô bệnh học sau phẫu thuật:
- Đánh giá tỷ lệ tế bào thoái hóa: đánh giá ở độ phóng đại 400 lần, đếm tỷ lệ % tế bào thoái hóa (tế bào có nhân đông, nhân tan) trên 100 tế bào; tính ước lượng trên 500 tế bào.
- Đánh giá mức độ thoái triển u (Tumor regression grade: TRG) theo tác giả Dworak và cs:
+ Độ 0 (TRG0): Không có sự thoái triển; không có tổn thương xơ hóa + Độ 1 (TRG1): Thoái triển u ít, xơ hóa dưới 25% khối u
+ Độ 2 (TRG2): Thoái triển u mức độ trung bình, xơ hóa 26-50% khối u + Độ 3 (TRG3): Thoái triển u tốt, xơ hóa trên 50% khối u
+ Độ 4 (TRG4): Thoái triển hoản toàn; không còn tế bào ác tính; chỉ có xơ hóa [46], [89], [97]
- Đánh giá sự biến đổi xơ hóa của tổ chức xung quanh khối u - Đánh giá biến đổi tạo thành bể nhày
- Hiện tượng đại thực bào ăn mỡ
- Hiện tượng đại thực bào ăn huyết sắc tố - Hiện tượng biến đổi biểu mô phản ứng tái tạo - Hiện tượng trợt biểu mô và loét lớp biểu mô - Hiện tượng biến đổi thoái hóa ở thành ruột
Chia các bệnh nhân nghiên cứu thành hai nhóm đối tượng:
+ Bệnh đáp ứng bao gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần + Bệnh không đáp ứng bao gồm bệnh ổn định và bệnh tiến triển
* Đánh giá mối liên quan giữa tình trạng đáp ứng sau HXT với một số yếu tố như: nhóm tuổi, giới, giai đoạn bệnh, loại mô bệnh học, nồng độ CEA trước điều trị...
* Đánh giá mối liên quan giữa tình trạng mức độ thoái triển u sau HXT với một số yếu tố như: nhóm tuổi, giới, giai đoạn bệnh, loại mô bệnh học, nồng độ CEA trước điều trị...
+ Trong trường hợp bệnh tiến triển sau HXT bệnh nhân được điều trị hóa trị, xạ trị tiếp và có thể được điều trị phẫu thuật làm hậu môn nhân tạo trên u.
+ Đánh giá tỷ lệ tái phát, di căn, tử vong: qua theo dõi bệnh nhân tiếp tục
được điều trị sau hoá-xạ trị, bằng điện thoại và mời bệnh nhân đến khám lại nhằm mục đích thu thập thông tin về tình trạng tái phát, di căn, tử vong - Thời điểm bắt đầu chọn bệnh nhân vào nghiên cứu: thống nhất lấy ngày bắt đầu tiến hành điều trị bệnh nhân. Sau khi kết thúc hoá-xạ trị, bệnh nhân được tiến hành phẫu thuật hoặc không phẫu thuật, tiếp tục điều trị bổ trợ sau đó bằng hoá trị, xạ trị. Khi kết thúc quá trình điều trị, chúng tôi tiến hành hẹn khám định kỳ 3 tháng/lần cho bệnh nhân. Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại để xác định ngày xuất hiện tái phát, di căn hoặc ngày tử vong do ung thư trực tràng.
- Tái phát sau điều trị: được xác định khi tổn thương xuất hiện tại chỗ tại vùng ≥ 6 tháng sau điều trị. Chẩn đoán tái phát qua khám lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng hoặc cộng hưởng tử tiểu khung.
- Di căn sau điều trị: Các tổn thương di căn xa xuất hiện sau điều trị, chẩn đoán di căn dựa vào thăm khám lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, xạ hình xương, PET/CT…
- Tình trạng người bệnh: còn sống hay đã tử vong; sống khoẻ mạnh hay tái phát - di căn.
2.2.2.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn (độc tính) của hóa xạ trị trước mổ
Phân độ độc tính dựa vào tiêu chuẩn phân độ độc tính thuốc chống ung thư theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới (WHO:World Health Organization Common Toxicity Criteria) [8], [55]:
Bảng 2.1. Phân độđộc tính của thuốc với hệ thống tạo máu Độ độc tính Tế bào máu Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Bạch cầu(109/l) ≥ 4 3 - 3,9 2 - 2,9 1 - 1,9 < 1 Bạch cầu hạt(109/l) ≥ 2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5 Huyết sắc tố( g/l) BT 100 - BT 80 -100 65 - 79 < 65 Tiểu cầu(109/l) BT 75 - BT 50 -74,9 25 - 49,9 < 25 So sánh độ hạ bạch cầu, bạch cầu trung tính, huyết sắc tố, tiểu cầu trước và sau điều trị bằng test X2,nếu có giá trị < 5 thì dùng test Fisher. So sánh giá trị số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính, huyết sắc tố, tiểu cầu trước và sau điều trị bằng test T ghép cặp.
Bảng 2.2. Phân độđộc tính của thuốc với gan, thận
Độ độc tính
Cơ quan Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Gan: AST và/ hoặc
ALT (UI/ml) BT < 2,5 lần BT 2,6-5 lần BT 5,1-20 lần BT > 20 lần BT Thận: Creatinine (μmol/l) BT < 1,5 lần BT