Việc kết hợp điều trị hóa xạ trị trước mổ nhằm nâng cao hiệu quả điều trị bệnh ung thư trực tràng thấp giai đoạn tiến triển tại chỗ có ít tác dụng không mong muốn và người bệnh có thể dung nạp được, tính an toàn cao.
Trong phác đồ điều trị kết hợp với xạ trị nồng độ Capecitabine được sử dụng thấp hơn so với các phác đồ khác: khi sử dụng kết hợp xạ trị liều
Capecitabine 825mg/m2 còn các phác đồ khác là 1250mg/m2 do đó tỷ lệ bệnh nhân gặp biến chứng do thuốc không nhiều và ở mức độ chấp nhận được. Đa số các bệnh nhân có các tác dụng không mong muốn do hóa trị ở độ 1,2; không ảnh hưởng nhiều đến quá trình điều trị cũng như sinh hoạt của bệnh nhân. 23% số bệnh nhân có cảm giác buồn nôn độ 1,2 trong đó chủ yếu độ 1 (20,7%). 20,7% bệnh nhân nôn độ 1, 2 trong đó chủ yếu độ 1 (18,4%). 1,1% bệnh nhân rụng tóc độ 1. 4,6% bệnh nhân bị ỉa chảy độ 1; 1,1% bệnh nhân ỉa chảy độ 2. Có 3 bệnh nhân có hội chứng bàn tay bàn chân (tê đầu chi, sạm đen da đầu chi) nhưng ở mức độ nhẹ và không phải ngừng thuốc. Sau khi bệnh nhân kết thúc hóa xạ trị thì hội chứng này cũng giảm dần theo thời gian.
Hội chứng bàn tay bàn chân là một trong những tác dụng phụ hay gặp khi dùng Capecitabine; tỷ lệ gặp hội chứng bàn tay bàn chân độ 3 khoảng 11- 24% tùy theo nghiên cứu (liều thuốc Capecitabine 1250mg/m2 uống 2 lần/ngày) [84]. Hội chứng bàn tay bàn chân cũng có thể gặp ở các BN được điều trị Doxorubicin, Epirubicin, Docetaxel, Sorafenib [84].
Tác giả Corvo R và cs (2003): khi tiến hành nghiên cứu với việc dùng Capecitabine trong quá trình xạ trị với liều lượng 850mg/m2 hai lần/ngày. Hội chứng bàn tay bàn chân nặng xảy ra trên 7 BN (15%), đây cũng là biến chứng hay gặp nhất; ỉa chảy nặng ít gặp, hạ bạch cầu ở dạng nhẹ và phục hồi ngay. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng sau HXT là 31% và giúp tăng tỷ lệ bảo tồn cơ thắt hậu môn [38].
Tác giả Soumarova R Fau và cs (2010) nghiên cứu trên 78 BN UTTT giai đoạn tiến triển tại chỗ T3, T4 N (±) được điều trị HXT (capecitabine) sau đó PT (khối u trực tràng cách rìa hậu môn ≤ 12 cm) cho thấy tất cả các BN đều thực hiện được quy trình điều trị, độc tính thấp, độc tính độ 3 gặp 3%, độ 2 gặp 29%, chủ yếu độc tính viêm da sau xạ trị và buồn nôn, nôn. Tác giả cho thấy HXT trước mổ là phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả cho BN [111]
Jin J Fau – Meng và cs (2011) khi nghiên cứu trên 62 BN UTTT thấp được điều trị HXT (XT + Capecitabine) thấy: 1,6% BN ỉa chảy độ 3 và 3,3% BN có hội chứng bàn tay-bàn chân. Không có BN nào có độc tính độ 4 [63].
Trực tràng là một tạng nằm trong tiểu khung, ngay sát bàng quang, tử cung, âm đạo, tiền liệt tuyến, ruột non, xương cùng, xương đùi và xương chậu nên khi xạ trị vào trực tràng thì các cơ quan lân cận ít nhiều sẽ bị ảnh hưởng và gây khó chịu cho bệnh nhân. Các chuyên gia xạ trị thường lo lắng liều xạ trị ảnh hưởng đến bàng quang, ruột non, âm đạo, tiền liệt tuyến, cổ xương đùi. Trước đây tại Việt nam xạ trị bằng máy Cobalt 60 nên tác dụng phụ nhiều, liều xạ trị không cao (36Gy), từ 2000 tại bệnh viện K và từ 2007 tại Bệnh viện Bạch Mai với hệ thống xạ trị gia tốc theo không gian 3 chiều đã giúp nâng liều xạ trị tại trực tràng trước mổ nên 46Gy mà tác dụng không mong muốn có thể chấp nhận được.
So với nghiên cứu của tác giả Võ Quốc Hưng, Hoàng Mạnh Thắng, Phạm Quốc Đạt tỷ lệ bệnh nhân viêm bàng quang và đau vùng hậu môn, loét da vùng xạ trị trong nghiên cứu này thấp hơn. Trong nghiên cứu của tác giả Võ Quốc Hưng (2004) biến chứng của xạ trị trước mổ bao gồm: nóng và đau rát tầng sinh môn chiếm 83,9%, viêm bàng quang (đái buốt, đái rắt) 33,9%, rối loạn tiêu hoá 16,9%, loét, xơ hoá diện tia 8,9%, dính ruột 7,1%. Theo Hoàng Mạnh Thắng (2009) biến chứng chủ yếu: nóng và đau rát TSM (83,3%), viêm bàng quang (57,1%), rối loạn tiêu hóa (42,9%) [18], [26]. Phạm Quốc Đạt khi nghiên cứu xạ trị trước mổ liều 36Gy kết hợp phẫu thuật cho 45 BN UTTT tại bệnh viện K từ 6/2000 đến 11/2001 ghi nhận viêm đỏ da tầng sinh môn ở 100% trường hợp; 73,3% viêm bàng quang; 13,3% rối loạn tiêu hóa (ỉa lỏng); 100% bệnh nhân đau rát tầng sinh môn [7]. Có sự khác biệt này có thể là do chúng tôi đã sử dụng hệ thống máy xạ trị gia tốc theo không gian 3 chiều nên che chắn được nhiều hơn các tổ chức lành xung quanh so với
các tác giả trong nước.
Trong quá trình điều trị hóa- xạ trị, cần phải lưu ý đến tác dụng phụ của hóa trị và cả tác dụng phụ của xạ trị. Trên hệ thống tiêu hóa thường là nơi chịu ảnh hưởng sớm và nhiều về các tác dụng phụ này. Với liều xạ trị 46Gy tại vùng tiểu khung, các cơ quan tổ chức lân cận như ruột non, bàng quang, âm đạo đều bị ảnh hưởng. 18,4% số bệnh nhân nữ có triệu chứng viêm âm đạo mức độ nhẹ, chấp nhận được. 32,2% số bệnh nhân có triệu chứng viêm bàng quang độ 1, 2 nhưng chỉ có 8 bệnh nhân (9,2%) có triệu chứng đái buốt đái rắt và cần phải dùng kháng sinh đường niệu hỗ trợ.
Tác dụng phụ đáng lo ngại nhất khi xạ trị vào vùng bụng đó là gây hoại tử ruột, thủng ruột; trong nghiên cứu này không có bệnh nhân nào bị thủng ruột, tắc ruột trong quá trình xạ trị. Tuy nhiên 17,2 % bệnh nhân có triệu chứng viêm ruột non mức độ nhẹ, không phải dùng thuốc, 12,6% bệnh nhân bị viêm niêm mạc ống hậu môn-trực tràng độ 1. 4,6% bệnh nhân bị loét hậu môn - trực tràng độ 2 và 8,0% bệnh nhân loét hậu môn-trực tràng độ 1. Những bệnh nhân này thường kèm theo loét da vùng rìa hậu môn trong và sau xạ trị. Một số trường hợp chúng tôi đã sử dụng thêm thuốc điều trị loét do xạ trị để khắc phục tác dụng không mong muốn này.
Mặc dù có 39,1% bệnh nhân có triệu chứng viêm đỏ da vùng xạ trị nhưng chỉ có 12,6% bệnh nhân bị loét da vùng tầng sinh môn, gây đau tại da vùng tầng sinh môn. Với mỗi cơ thể, ngưỡng chịu đau khác nhau, một số bệnh nhân mặc dù có triệu chứng loét da vùng tầng sinh môn nhưng bệnh nhân vẫn chịu đựng được mà không cần dùng thuốc giảm đau, một số trường hợp chúng tôi cần phải dùng thuốc giảm đau. 13,8% bệnh nhân khi các triệu chứng loét và đau vùng tầng sinh môn nhiều, đái buốt nhiều, hạ bạch cầu... bệnh nhân sẽ được tạm dừng thuốc Capecitabine và tạm dừng xạ trị cho đến khi các triệu chứng thoái lui (thường 5-7 ngày) bệnh nhân sẽ được xạ trị trở
lại. Trong quá trình tạm nghỉ xạ trị, bệnh nhân được sử dụng các thuốc hỗ trợ như thuốc kích thích tủy xương tạo hồng cầu, bạch cầu, các thuốc xịt, thuốc bôi để điều trị viêm loét da và niêm mạc ống hậu môn-trực tràng. Trong nghiên cứu này toàn bộ bệnh nhân bị viêm bàng quang và loét da vùng tầng sinh môn sau xạ trị có khối u kích thước lớn, ngay gần rìa hậu môn, ngay sát bàng quang nên khi xạ trị khó tránh khỏi những tác dụng không mong muốn này. Tác dụng phụ này thường xảy ra sau xạ trị 18-20 ngày; điều này cho thấy càng ở những buổi xạ sau tác dụng phụ của xạ trị càng tăng.
Tỷ lệ tác dụng không mong muốn do xạ trị cao hơn một số tác giả trên thế giới. Có thể do thể trạng của các bệnh nhân việt nam và nước ngoài khác nhau, chế độ dinh dưỡng khác nhau, hệ thống xạ trị gia tốc tại một số nước tốt hơn tại Việt nam. Tác giả Kim JS và cs (2002): các độc tính gặp ở độ 3 là: hội chứng bàn tay-bàn chân (7%), mệt (4%), ỉa chảy (4%) và viêm da do xạ trị (2%) [69].
Theo kinh nghiệm của các tác giả trên thế giới, để giảm liều xạ trị vào ruột non trước khi xạ trị các bệnh nhân được nhịn tiểu để bàng quang căng, đẩy ruột non lên cao từ đó giảm viêm ruột non. Theo tác giả Adalsteinn Gunnlaugsson (2007) nếu liều xạ vào ruột non > 15Gy thì có mối liên quan giữa ỉa chảy độ 2 và thể tích ruột non bị chiếu xạ. Liều xạ trị 1,8 Gy hoặc 2 Gy/ngày không có mối liên quan với ỉa chảy độ 2 [31].
Chúng tôi chủ động cho bệnh nhân nằm sấp và nhịn tiểu trong quá trình mô phỏng và xạ trị để bàng quang căng sẽ đẩy ruột non lên cao từ đó sẽ giảm liều xạ trị đến ruột non. Xạ trị trước mổ có ít tác dụng phụ hơn xạ trị sau mổ đặc biệt là các tác dụng không mong muốn trên ruột non vì sau phẫu thuật cắt trực tràng và mạc treo ruột non sẽ lấp đầy vào khoảng trống ở phía sau trái tiểu khung. Khi tiến hành xạ trị sau mổ cần phải xạ trị vào nền khối u nên ruột non sẽ bị ảnh hưởng. Tuy nhiên nếu so với phẫu thuật đơn thuần thì xạ trị +
phẫu thuật có tỷ lệ tắc ruột sau mổ cao hơn. Thử nghiệm tại Thụy Điển cho thấy tỷ lệ BN bị tắc ruột sau xạ trị và phẫu thuật cao hơn phẫu thuật đơn thuần (13,9% và 5,5%, tương ứng) [74].
Nghiên cứu của tác giả de Las Heras M Fau – Arias và cs (2013) cho thấy 32,8 % BN ỉa lỏng độ 1, 2 và 5,1 % BN có tổn thương trên da độ 1, 2. Có 6,9 % BN có ỉa chảy độ 3. Không có độc tính nào ở mức độ 4 [41]. Slampa P Fau – Kocakova và cs (2004) khi nghiên cứu trên 34 BN UTTT giai đoạn tiến triển tại chỗ được điều trị HXT trước mổ cho thấy độc tính thấp: 6% viêm da do xạ trị độ 3; 9% BN ỉa chảy độ 3 [108]. Tác giả Herman Jm Fau – Narang và cs (2013) đã nghiên cứu đánh giá hiệu quả của HXT cho các BN UTTT giai đoạn tiến triển tại chỗ có chất lượng sống thấp cho thấy trong quá trình điều trị HXT chất lượng sống giảm hơn do các tác dụng phụ như buồn nôn, tiêu chảy, tiểu tiện buốt, mệt mỏi. Tuy nhiên các triệu chứng này cải thiện sau khi kết thúc điều trị [56]. Tác giả Ausili Cefaro và cs (2012) khi nghiên cứu điều trị HXT (Capecitabine+xạ trị) sau đó PT cho các BN UTTT giai đoạn II- III trên 70 tuổi cho thấy 75% BN đã hạ thấp được giai đoạn bệnh và độc tính thấp, tương đương so với nhóm BN trẻ tuổi hơn [34].
HXT phối hợp đã giúp tăng đáng kể hiệu quả kiểm soát tại vùng, mang lại thời gian sống thêm cao hơn vì đã tăng mức độ nhạy cảm với xạ trị của tế bào ung thư. Tuy nhiên, HXT cũng làm tăng độc tính, làm tăng ảnh hưởng của xạ trị đến sự phân chia các tế bào lành trong vùng thể tích xạ trị đặc biệt là ruột non. Mức độ độc tính cấp liên quan đến thể tích xạ trị, kỹ thuật xạ trị, kế hoạch xạ trị, loại thuốc, liều lượng thuốc dùng kết hợp [61].
Độc tính muộn thường xảy ra sau vài tháng hoặc vài năm sau xạ trị. Độc tính muộn thường gặp là do làm chậm quá trình phân chia tế bào ở các tế bào lành như các tế bào nội mạch máu và các mô liên kết. Độc tính muộn thường liên quan đến tổng liều xạ trị, phân liều và loại thuốc dùng kết hợp.
Độc tính muộn hay gặp là viêm ruột mãn tính, rối loạn chức năng cơ thắt hậu môn [61].
Qua nghiên cứu cho thấy các tác dụng không mong muốn của phác đồ ở mức chấp nhận được, ít ảnh hưởng đến quá trình điều trị và sinh hoạt của bệnh nhân.
KẾT LUẬN
Nghiên cứu 87 bệnh nhân ung thư trực tràng thấp giai đoạn tiến triển tại chỗ được điều trị xạ trị gia tốc liều 46Gy kết hợp Capecitabine trước mổ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai và Khoa xạ 4 Bệnh viện K từ 6/2009-12/2012 cho thấy:
1. Hiệu quả điều trị:
Xạ trị bằng máy gia tốc tuyến tính liều 46Gy kết hợp Capecitabine trước mổ là phương pháp điều trị có hiệu quả cho bệnh ung thư trực tràng thấp tiến triển tại chỗ giúp cải thiện triệu chứng cơ năng, hạ thấp giai đoạn bệnh, tăng tỷ lệ phẫu thuật triệt căn và phẫu thuật bảo tồn cơ thắt hậu môn:
- 100% bệnh nhân đáp ứng cơ năng sau hóa xạ trị - 46,0% bệnh nhân hạ thấp giai đoạn bệnh
- Thể tích khối u so với chu vi trực tràng giảm sau điều trị. Trước điều trị: 52,9% số bệnh nhân có khối u chiếm toàn bộ chu vi và đã giảm xuống 16,1% sau điều trị. 2,3% bệnh nhân không sờ thấy u sau điều trị.
- 40,0% số bệnh nhân giảm trên 10.000 mm3 thể tích khối u trên cộng hưởng tử tiểu khung 1.5 Tesla
- 40,2% bệnh nhân có nồng độ CEA trước điều trị > 5ng/ml trong đó 91,4% bệnh nhân có nồng độ CEA giảm hơn so với trước điều trị
- 79,3% bệnh nhân được phẫu thuật trong đó 67,8% bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn; 12,6% bệnh nhân được phẫu thuật bảo tồn cơ thắt hậu môn
- 90,8% bệnh nhân đạt đáp ứng sau điều trị trong đó 9,2% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn
- 62,1% (54/87) bệnh nhân đánh giá được tỷ lệ đáp ứng trên mô bệnh học sau mổ trong đó 31,5% bệnh nhân thoái triển u độ 3,4
- Có mối tương quan giữa nhóm tuổi, giai đoạn bệnh trước điều trị với đáp ứng sau hóa xạ trị
- 9,2% bệnh nhân tái phát, di căn; 11,5% bệnh nhân tử vong ở thời điểm theo dõi 36 tháng
2. Tác dụng không mong muốn:
Phác đồ xạ trị bằng máy gia tốc tuyến tính liều 46Gy kết hợp Capecitabine trước mổ cho bệnh ung thư trực tràng thấp tiến triển tại chỗ là phương pháp điều trị an toàn, ít độc tính, chấp nhận được:
- 12,6% bệnh nhân hạ Hemoglobin độ 2,3. 10,3% bệnh nhân hạ tiểu cầu độ 1; 14,9% bệnh nhân hạ bạch cầu độ 1,2; 13,7% bệnh nhân hạ bạch cầu trung tính độ 1, 2; 1,1% bệnh nhân hạ bạch cầu và bạch cầu trung tính độ 3.
- 3,4% bệnh nhân tăng Creatinin độ 1 và 11,5% bệnh nhân tăng AST sau điều trị
- Buồn nôn, nôn, viêm miệng, ỉa chảy với tỷ lệ: 23,0%; 20,7%; 1,1%; 5,7% tương ứng. 3,4% bệnh nhân có hội chứng bàn chân bàn tay độ 1.
- 17,2% bệnh nhân viêm ruột non; 12,6% bệnh nhân viêm niêm mạc
ống hậu môn-trực tràng và 12,6% bệnh nhân loét hậu môn trực tràng, chủ yếu độ 1
- 39,1% bệnh nhân có viêm đỏ da vùng xạ trị, 12,6% loét da vùng xạ trị; 24,1% bệnh nhân đau vùng hậu môn độ 1,2. 32,2% bệnh nhân viêm bàng quang va 18,4% bệnh nhân nữ viêm âm đạo, chủ yếu độ 1
- 13,8% bệnh nhân gián đoạn trong quá trình điều trị vì các tác dụng không mong muốn.
KIẾN NGHỊ
1. Nên áp dụng điều trị hóa xạ trị trước mổ (xạ trị gia tốc tuyến tính 46Gy+Capecitabine) cho các bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn tiến triển tại chỗ vì đây là phương pháp có hiệu quả cao, ít độc tính, từ đó tăng tỷ lệ phẫu thuật triệt căn, phẫu thuật bảo tồn cơ tròn
2. Cần theo dõi lâu dài để đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển, tình trạng tái phát, di căn sau điều trị, thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn tiến triển tại chỗ được điều trị hóa xạ trị trước mổ sau đó phẫu thuật và điều trị bổ trợ để đưa ra kết luận sâu hơn về hiệu quả điều trị bệnh.
CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Phạm Cẩm Phương, Mai Trọng Khoa, Nguyễn Văn Hiếu (2012)
Nghiên cứu một số đặc điểm cận lâm sàng trước và sau điều trị của 65 bệnh nhân ung thư trực tràng thấp giai đoạn xâm lấn được điều trị hóa- xạ trị trước mổ, tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 2, năm 2012, trang 145-150.
2. Phạm Cẩm Phương, Mai Trọng Khoa, Võ Văn Xuân (2012), Nhận
xét một số tác dụng không mong muốn trong và sau điều trị hóa-xạ trị trước mổ trên 65 bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn xâm lấn, tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 2, năm 2012, trang 139-144.
3. Phạm Cẩm Phương, Mai Trọng Khoa, Nguyễn Văn Hiếu (2012)