5 Fluoro-uracil:
1.7.2.2. Các kiểu cách phối hợp hĩa trị và xạ trị trong carcinơm vịm hầu:
Cĩ nhiều kiểu cách phối hợp hĩa trị và xạ trị khác nhau, tuy nhiên kiểu cách phối hợp tối ưu cĩ thể giảm tái phát tại chỗ cũng như tăng tỷ lệ sống cịn hiện vẫn cịn đang được nghiên cứu. Nhìn chung, hĩa trị cĩ thể phối hợp với xạ trị theo các kiểu sau : hĩa trị tân hỗ trợ + xạ trị, hĩa-xạ trị đồng thời hĩa trị hỗ trợ, xạ trị + hĩa trị hỗ trợ, hĩa trị tân hỗ trợ + hĩa-xạ trị đồng thời hĩa trị hỗ trợ.
Hĩa trị tân hỗ trợ cịn gọi là hĩa trị dẫn đầu. Đây là phương thức sử dụng hĩa trị trước khi tiến hành xạ trị, được sử dụng lâm sàng từ đầu những năm 1980 tại Hongkong[113]. Cĩ nhiều phác đồ hĩa trị tân hỗ trợ khác nhau, thường dựa trên cisplatin làm căn bản: như phối hợp cisplatin (100mg/m2
) và 5-FU (1000m/m2) truyền liên tục 5 ngày, thực hiện lập lại mỗi 03 tuần, hoặc cisplatin (100mg/m2) phối hợp với bleomycin và epirubicin (Bachouchi và cs)[23], hoặc cisplatin (60mg/m2) phối hợp 5- FU, leucovorin, epirubicin và mitomycin (Hong và cs)[69]. Tuy nhiên, phác đồ tỏ ra cĩ nhiều hiệu quả nhất là phác đồ phối hợp 2 chu kỳ cisplatin (100mg/m2) và 5-FU (1000mg/m2) truyền liên tục 5 ngày, lập lại chu kỳ mỗi 03 tuần. Hĩa trị tân hỗ trợ áp dụng chủ yếu cho các bệnh nhân carcinơm vịm hầu cĩ bướu và hạch lớn, với e ngại rằng nếu khơng hĩa trị trước thì trường chiếu xạ sẽ quá lớn[39],[51] khiến gia tăng độc tính, hoặc bác sĩ xạ trị sẽ khơng dám bao trùm bướu và hạch một cách an tồn vì sợ nguy cơ gia tăng độc tính của xạ trị trên các cơ quan lân cận. Mặt khác, hĩa trị tân hỗ trợ cũng được cho rằng giúp làm giảm di căn xa ở các bệnh nhân cĩ bướu và hạch lớn[50],[61],[86],[109],[113]. Tới nay, phần lớn các nghiên cứu pha III so sánh giữa xạ trị đơn thuần và hĩa trị tân hỗ trợ trước xạ trị đều cho thấy hĩa trị tân hỗ trợ khơng đem lại nhiều lợi ích về sống cịn[33],[53],[65],[70],[78],[96]. Năm 1987, Tannock và cs[122] sử dụng 02 chu kỳ cisplatin (60mg/m2) phối hợp với bleomycine và methotrexate trước xạ cho thấy tỷ lệ sống cịn tồn bộ 3 năm chỉ là 48%. Nghiên cứu khác của Khoury và Paterson[78] thực hiện cũng vào năm 1987 trên 14 bệnh nhân, trong đĩ cĩ 03 bệnh nhân sử dụng 02 chu kỳ hĩa trị tân hỗ trợ bằng cisplatin phối hợp bleomycin, 11 bệnh nhân phối hợp cisplatin và 5-FU. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống cịn tồn bộ 03 năm khá cao, lên đến 86%. Tuy nhiên do cỡ mẫu của nghiên cứu trên khá nhỏ, nên khĩ cĩ thể rút ra nhận định cĩ ý nghĩa lâm sàng. Một số nghiên cứu ngẫu nhiên khác của Chan[35], Chua[51], và Hareyama[65] cũng cho thấy hĩa trị tân hỗ trợ khơng đem lại lợi ích sống cịn cĩ ý nghĩa so với xạ trị đơn thuần. Một nghiên cứu khác do Ma[96] và cs báo cáo vào năm 2001, khảo sát 456 bệnh nhân carcinơm vịm hầu điều trị trong giai đoạn từ 1993-1994. Các tác giả sử dụng 2-3 chu kỳ hĩa trị cĩ cisplatin (100mg/m2) phối hợp 5-FU và bleomycin. Với trung vị thời gian
theo dõi là 62 tháng, nghiên cứu cũng cho thấy khơng cĩ sự khác biệt về sống cịn tồn bộ giữa 2 nhĩm ( 63% so với 56%, p=0,11).
Như vậy, cĩ thể thấy các nghiên cứu đáng tin cậy cĩ cỡ mẫu lớn như trên phần lớn đều đi đến kết luận âm tính về vai trị của hĩa trị tân hỗ trợ. Tuy nhiên cũng cĩ một vài nghiên cứu cho kết quả thuận lợi về vai trị của hĩa trị tân hỗ trợ. Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên cho thấy lợi ích của hĩa trị tân hỗ trợ trên sống cịn do Cvitkovic[56] và cs báo cáo vào năm 1996. Với trung vị thời gian theo dõi là 49 tháng, kết quả nghiên cứu cho thấy hĩa trị tân hỗ trợ làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ cũng như di căn xa và làm tăng tỷ lệ sống cịn khơng cĩ biến cố lên 10% ở nhĩm cĩ hĩa trị (40% so với 30%, p<0,01). Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị ở nhĩm cĩ hĩa trị cao hơn so với nhĩm xạ trị đơn thuần (8% so với 1%). Năm 1997, Geara[64] và cs cũng sử dụng cùng phác đồ trên cho 61 bệnh nhân, kết quả cho thấy sống cịn tồn bộ 5 năm ở nhĩm cĩ hĩa trị tân hỗ trợ cao hơn nhĩm xạ trị đơn thuần (69% so với 48%). Một nghiên cứu khác của Hong[70] và cs thực hiện vào năm 1999 cũng cho các kết quả tương tự: sống cịn tồn bộ 5 năm ở nhĩm cĩ hĩa trị là 71% so với xạ trị đơn thuần là 59%, (p=0,04).
Qua các kết quả nghiên cứu trên cĩ thể thấy vẫn cịn cĩ một số nhận định khác biệt về lợi ích của hĩa trị tân hỗ trợ đối với sống cịn cho các bệnh nhân carcinơm vịm hầu giai đoạn III-IVb. Tuy nhiên, điều dễ nhận thấy là các nghiên cứu cho kết luận tích cực về vai trị của hĩa trị tân hỗ trợ như nghiên cứu của Geara và Hong đều cĩ cỡ mẫu nhỏ, do vậy ít cĩ sức thuyết phục. Sự khác biệt về cỡ mẫu, loại mơ học, phác đồ hĩa trị, cũng như một số yếu tố gây nhiễu trong quá trình thiết kế nghiên cứu đều cĩ thể gĩp phần tạo nên sự khác biệt của các nhận định này.
Hĩa-xạ trị đồng thời:
Sử dụng hĩa trị đồng thời xạ trị cho các carcinơm vịm hầu giai đoạn III-IV chưa cĩ di căn xa dựa trên 02 lý lẽ sau: hĩa trị cĩ thể kiểm sốt các di căn xa vi thể vào thời điểm chẩn đốn, và hĩa trị gĩp phần làm tăng tính nhạy xạ của các tế bào ung thư[90],[91]. Vào đầu những năm 1970, Zak và Drobnik[135], qua thực nghiệm đã chứng minh cisplatin ị. Theo Crissman[55], quan điểm này sau đĩ tiếp tục được nhiều tác giả như Wodinsky; Richmond và Douple khẳng định. Mãi tới những
năm 1990 cisplatin mới được sử dụng gần như là tiêu chuẩn trong các phác đồ hĩa trị phối hợp đồng thời với xạ trị. Kể từ khi báo cáo nghiên cứu của nhĩm Intergroup 0099 năm 1998 được đưa ra, thì tiêu chuẩn thực hành điều trị các carcinơm vịm hầu giai đọan tiến xa tại chỗ ở các nước vùng Bắc Mỹ là hĩa-xạ trị đồng thời với cisplatin 100mg/m2 da mỗi 3 tuần trong 3 chu kỳ, sau đĩ tiếp nối điều trị bằng 3 chu kỳ hĩa trị hỗ trợ bằng cisplatin 80mg/m2 da+5-Fu 1000mg/m2 da ngày 1-4 cách nhau mỗi 3 tuần. Ngày nay, nhiều nghiên cứu pha III ở các nước trong và ngồi vùng dịch tễ so sánh giữa xạ trị đơn thuần với hĩa-xạ trị đồng thời như các nghiên cứu của Al-Sarraf[19], Chan[37], Lee[83], Lin[88]. Thuốc sử dụng trong các nghiên cứu này cũng rất thay đổi. Kiểu cách phối hợp cũng khác nhau: cĩ tác giả sử dụng cisplatin liều thấp mỗi tuần như Chan và cs, hoặc cisplatin liều cao mỗi 03 tuần như Al-Saraff, Wee, Lee, Lin, Kwong, Zhang…, hoặc phối hợp 02 thứ thuốc với căn bản là cisplatin (Lin và cs). Các nghiên cứu cho thấy, lợi ích của hĩa - xạ trị đồng thời trên sống cịn cũng như độc tính thay đổi rất nhiều theo phác đồ hĩa trị. Theo một số tác giả Châu Á, do yếu tố thể chất hạn chế của người Á đơng, nếu hĩa-xạ trị đồng thời theo các phác đồ Âu-Mỹ thì tỷ lệ độc tính và nguy cơ tử vong cao. Do vậy đã cĩ vài nghiên cứu thử sử dụng cisplatin liều thấp 30 - 40 mg/m2 mỗi tuần nhằm đánh giá độc tính và đáp ứng. Các kết quả bước đầu cho thấy hĩa-xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp mỗi tuần cĩ khả năng dung nạp tốt hơn và ít độc tính hơn. Tuy nhiên, lợi ích đối với sống cịn chưa được xác định rõ[81]. Một số nghiên cứu phối hợp đa hĩa chất đồng thời với xạ trị cho thấy cĩ cải thiện sống cịn tồn bộ và sống cịn khơng bệnh[21],[37],[88]. Tuy nhiên độc tính của kiểu cách này thường nặng nề, giảm bạch cầu, nơn, viêm niêm mạc miệng nghiêm trọng. Cho đến nay, việc xác định phác đồ hĩa trị tối ưu trong hĩa - xạ trị đồng thời vẫn cịn đang được nghiên cứu đánh giá. Tuy cĩ sự khác biệt trong kiểu cách phối hợp hĩa-xạ trị, nhưng các nghiên cứu đều cho kết luận hĩa-xạ trị đồng thời cải thiện cĩ ý nghĩa thống kê về sống cịn tồn bộ, sống cịn khơng tái phát, sống cịn bệnh khơng tiến triển hơn hẳn so với xạ trị đơn thuần. Các phân tích gộp của Baujat và cs[26] vào năm 2006, Langendijk và cs[81] vào năm 2004, cho thấy bên cạnh việc làm gia tăng tỷ lệ đáp ứng của bướu nguyên phát và hạch, hĩa-xạ trị đồng thời gĩp phần làm giảm nguy cơ tử
vong ở các bệnh nhân giai đoạn III-IV chưa cĩ di căn xa vào khoảng 40-52%, và giảm nguy cơ di căn xa 28%-36%. Phân tích gộp của nhĩm nghiên cứu carcinơm vịm hầu của Hongkong do Lee và cs[83] thực hiện năm 2005 cho thấy, tỷ lệ sống cịn được gia tăng trong giai đoạn từ 2000-2006, so với giai đoạn từ 1970-1980. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ sống cịn tồn bộ 5 năm cho các carcinơm vịm hầu giai đoạn III và IVb được điều trị bằng hĩa-xạ trị đồng thời là 66% và sống cịn bệnh khơng tiến triển là 53%. Tuy nhiên hĩa-xạ trị đồng thời lại làm tăng mức độ độc tính cấp và muộn của xạ trị trên niêm mạc như viêm niêm mạc miệng, khơ miệng, viêm và xơ hĩa da. Tùy vào phác đồ hĩa trị sử dụng mà mức độ các độc tính này sẽ nặng nhẹ khác nhau.
Nhìn chung, trong vịng một thập niên qua cĩ nhiều nghiên cứu khác nhau cùng đi đến kết luận rằng hĩa-xạ trị đồng thời cho các carcinơm vịm hầu giai đoạn tiến xa tại chỗ- tại vùng đem lại kết quả lâm sàng tốt hơn so với xạ trị đơn thuần.
Hĩa trị hỗ trợ:
Vài nghiên cứu sử dụng hĩa trị hỗ trợ sau xạ trị đơn thuần các carcinơm vịm hầu giai đoạn tiến xa tại chỗ-tại vùng cho thấy ít cĩ ý nghĩa về mặt lâm sàng. Một số nghiên cứu khác cho thấy, nếu hĩa trị được thực hiện sau hĩa-xạ trị đồng thời thì kết quả cĩ vẻ khả quan hơn.Từ kết quả nghiên cứu 0099 của Al-sarraf, lần đầu tiên báo cáo cho thấy hĩa-xạ trị đồng thời phối hợp hĩa trị hỗ trợ bằng 03 chu kỳ cisplatin-5FU cho sống cịn tốt hơn so với hĩa-xạ trị đồng thời đơn thuần. Nhiều nước Châu Á đã áp dụng phương thức phối hợp này như là phác đồ chuẩn điều trị các carcinơm vịm hầu giai đoạn tiến xa tại chỗ-tại vùng. Tuy nhiên, tới nay chưa cĩ nghiên cứu pha III nào cho thấy hĩa trị hỗ trợ phối hợp hĩa-xạ trị đồng thời đem lại lợi ích vượt trội so với hĩa-xạ trị đồng thời đơn thuần[33],[45],[80]. Phân tích gộp do Baujat và cs thực hiện vào năm 2006, tổng hợp trên 1753 bệnh nhân từ 8 cơng trình nghiên cứu khác nhau đã khơng tìm ra nhiều lợi ích cĩ ý nghĩa của hĩa trị hỗ trợ[26]. Một trong những lý do thất bại là tỷ lệ độc tính cấp và muộn trong lúc hĩa trị hỗ trợ cĩ nguy cơ tăng cao, độ dung nạp của bệnh nhân kém, và tỷ lệ bệnh nhân hồn tất các chu kỳ hĩa trị hỗ trợ thấp do độc tính của điều trị. Cĩ đến 15% bệnh nhân trong các nghiên cứu này từ chối tiếp tục hồn tất kế hoạch điều trị do các độc tính cấp của hĩa hoặc xạ trị[22],[131].
Hĩa trị tạm bợ:
Chỉ định thường nhất của hĩa trị là trong các tình huống carcinơm vịm hầu tái phát hoặc di căn xa mà khơng thể trơng mong vào các phương tiện điều trị tận gốc tại chỗ như xạ trị lại hoặc phẫu thuật cắt bỏ vịm hầu. Sống cịn của các bệnh nhân di căn thay đổi tùy theo vị trí di căn xa và thời gian từ lúc kết thúc điều trị đến lúc di căn. Nĩi chung nếu cĩ xuất hiện đồng thời di căn xa vào thời điểm chẩn đốn bệnh thì tiên lượng bệnh sẽ xấu hơn nếu di căn xa xuất hiện một thời gian sau xạ trị. Xuất hiện di căn sớm sau xạ trị thường cĩ tiên lượng xấu. Di căn phổi cĩ tiên lượng tốt hơn di căn xương và gan. Trong các thử nghiệm lâm sàng đánh giá vai trị của hĩa trị đối với các di căn xa, khơng cĩ nghiên cứu ngẫu nhiên nào so sánh giữa nhĩm cĩ hĩa trị và nhĩm chỉ chăm sĩc nâng đỡ đơn thuần, do vậy các dữ liệu hiện nay về vai trị của hĩa trị đối với các carcinơm vịm hầu tái phát hoặc di căn xa phần lớn là các nghiên cứu hồi cứu pha 2. Vào đầu những năm 1990 một số nghiên cứu pha 2 sử dụng cisplatin cho các carcinơm vịm hầu tái phát hoặc di căn xa cho thấy trung vị sống cịn tồn bộ thay đổi từ 11-19 tháng, trung vị thời gian bệnh tiến triển từ 5-10 tháng[18],[23],[94],[129]. Khơng cĩ các nghiên cứu so sánh giữa các phác đồ hĩa trị khác nhau, do đĩ khĩ cĩ thể đưa ra kết luận đâu là phác đồ chuẩn. Lựa chọn thuốc chủ yếu dựa vào các yếu tố như tổng trạng, bệnh đi kèm, tiền căn độc tính, đặc thù của nơi nghiên cứu…Tuy nhiên các phác đồ dựa trên cisplatin cĩ phối hợp 5-FU, taxanes, hoặc gemcitabine là những phác đồ phổ biến tại nhiều nước Châu Á.