- Dưới vùng DP: cũng bao gồm 2 bộ gien ,1 bộ chứa gien giả DPA2 và
1.8.4.HLA và tính nhạy cảm bệnh lý:
Các nghiên cứu thống kê đã cho thấy tần suất một KN HLA cĩ thể cao (gien dễ mắc) hay thấp (gien bảo vệ) trong một số bệnh. Hiện nay, người ta tìm thấy khoảng 50 sự kết hợp như thế trên gần 500 bệnh khác nhau, gợi ý rằng cĩ sự liên quan giữa hệ thống HLA và một số bệnh lý. Khởi đầu là các phát hiện năm 1967 của F. Kourilsky và cộng sự, về mối liên quan giữa bệnh Hodgkin và ung thư máu thể cấp với HLA [25]. Năm 1972, Terrain đưa ra khái niệm tính nhạy cảm của bệnh để chỉ mối liên quan giữa một phenotype HLA nhất định với một bệnh lý nhất định. Cĩ thể cĩ 2 trường hợp xảy ra:
Đĩ là sự kết hợp ngẫu nhiên của các gien nhạy cảm bệnh (gien s- succeptibility) cư trú chung hay sát cạnh với gien HLA. Trong trường hợp này, phức hợp gien HLA chỉ điểm gián tiếp cho việc tiên đốn bệnh. Cĩ khoảng 10 bệnh thuộc trường hợp này, 2 bệnh nổi tiếng nhất là bệnh nhiễm sắc tố mơ (hemochromatosis) khơng rõ nguyên nhân, do một gien nằm gần locus HLA-A và bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh do thiếu enzym 21-hydroxylase (21- OH) do 2 gien ở vùng C4a và C4b [81].
Trường hợp thứ 2 là sự kết hợp bệnh lý mà HLA cĩ vai trị trong cơ chế bệnh sinh của bệnh, nổi bật là các bệnh sau:
• Bệnh viêm cột sống dính khớp với HLA-B27. Tần suất của KN này là 9,4% trong quần thể người Pháp bình thường và tăng lên 90% ở người cĩ HLA B27. Do đĩ, ở những người bị viêm cột sống dính khớp, việc xác định HLA-B27 trở thành một thử nghiệm cĩ giá trị chẩn đốn cao ở người bệnh cĩ tổn thương khớp cùng chậu và cột sống [72][79].
• Bệnh đái tháo đường phụ thuộc Insulin (insulin dependent diabetes) với các HLA–DR3 và –DR4: Tần suất của DR3 là 56% ở người bệnh so với 28,2% ở người chứng bình thường (RR=3) và của DR4 là 75% so với 32,2% ở người chứng (RR=6,4). Các trường hợp dị hợp tử DR3/DR4 thì tần suất bệnh lý gần như 100% [88][89].
• Một số bệnh tự miễn cĩ liên kết với các haplopeptid HLA-A01; - B8, -DR3…
Cần chú ý rằng bệnh là do nhiều yếu tố gây ra. Do đĩ, nhiều khi các cá thể cĩ cùng tính nhạy cảm nhưng khơng phải tất cả đều bị. Gần đây, người ta cịn chứng minh thêm rằng một số KN HLA cĩ tác dụng bảo vệ đối với cơ thể (Burt et al 1995); sự cĩ mặt của KN HLA làm giảm tính nhạy cảm với một số bệnh, làm cá thể trơ với các yếu tố bệnh nguyên (ví dụ: sự cĩ mặt của a.aspartic ở vị trí 57 trong trình tự chuỗi DBQ bảo vệ con người khỏi bệnh đái tháo đường type I; sự cĩ mặt của HLA-A02 thể hiện sự đề kháng với ung thư vịm hầu ở người Caucasian, trong khi ở người Trung Quốc, KN này lại thể hiện tính nhạy cảm với ung thư vịm hầu (Burt et al 1995)
Giả thuyết về cơ chế tạo tính nhạy cảm bệnh: nhiều giả thuyết đưa ra để giải thích mối liên quan giữa HLA và một số bệnh lý, chúng cĩ thể kể đến là:
+ Phân tử HLA cĩ thể tác động như là 1 thụ thể với yếu tố gây bệnh đặc hiệu (ví dụ virus) và bệnh là kết quả của sự kết hợp giữa KN HLA đĩ và peptid KN của tác nhân gây bệnh. Ví dụ: HLA-B51 và B35 với bệnh Belheet và bệnh viêm tuyến giáp do virus của Querlain.
+ Đoạn peptid KN đặc hiệu chịu trách nhiệm gây bệnh chỉ cĩ thể được trình diện bởi phân tử HLA đặc hiệu và phức hợp HLA- peptid KN này cĩ thể được các tế bào T nhận biết, vì thế phân tử HLA này liên quan với bệnh lý đĩ.
+ Cĩ sự giống nhau về mặt phân tử giữa KN gây bệnh và HLA: ta thấy cĩ thể xảy ra một trong 2 biến đổi sau:
• Do sự giống nhau giữa tác nhân gây bệnh và KN HLA, khơng cĩ đáp ứng miễn dịch hình thành để chống lại tác nhân gây bệnh đĩ.
• Do sự giống nhau giữa hai phân tử KN HLA và tác nhân gây bệnh. Nếu cĩ một đáp ứng miễn dịch mạnh được sinh ra để chống lại các tác nhân gây bệnh sẽ chống lại cả KN HLA và kết quả sẽ là một bệnh lý tự miễn.
• Một số cơ chế liên quan đến sự liên kết giữa các phân tử HLA lớp II và bệnh lý:
+ Sự xuất hiện của các phân tử lớp II trên các tế bào mà bình thường khơng biểu lộ phân tử HLA lớp II cĩ thể dẫn đến bệnh lý: bình thường, sự biểu lộ, chuyển hĩa, và thối biến của các phân tử bề mặt tế bào đặc hiệu mơ, khơng liên quan đến các đáp ứng miễn dịch. Song, khi các tế bào cĩ biểu lộ phân tử HLA lớp II, các phân tử bề mặt tế bào đặc hiệu mơ thối hĩa một phần, cĩ thể trở thành một peptid KN đã xử lý và gắn vào rãnh peptid của phân tử HLA này, tạo nên một phức hợp HLA-
peptid KN và phức hợp này cĩ thể nhận biết bởi một tế bào Th, gây nên một đáp ứng miễn dịch chống lại chính mơ đĩ, tạo nên bệnh lý miễn dịch cơ quan.
+ Sự xuất hiện của các cặp phân tử HLA lai giữa hai bố mẹ thường làm tăng tính nhạy cảm bệnh. Người ta nghĩ rằng các phân tử lai này cĩ khả năng trình diện peptid KN lạ cho tế bào Th tương ứng tốt hơn là các phân tử HLA của cha mẹ nĩ. [3],[4],[6],[10],[11], [26],[32],[58],[87],[89],[91].