- Cỏc sqc t# Cỏc phõn t S b e o v !
NH NG GEN Cyt-P450 VÀ S BIU HIN C A CHÚNG
5.4.1. G ii thiKu
S�sinh t�ng h�p cỏc hormon steroid �v�th��ng th�n và cỏc cơ
quan sinh d�c g�m cú 5 enzym Cyt-P450 khỏc nhau tham giạ Cyt- P450SCC, ���c tỡm th�y trong ty th� c�a t�t c� cỏc t� ch�c s�n xu�t steroid, là m�t enzym chuy�n húa chu�i bờn c�a cholesterol xỳc tỏc s� chuy�n húa cholesterol thành pregnenolone, �õy là b��c��u tiờn
Nguy�n Th�Ng�c Dao
154
và là b��c h�n ch� t�c �� trong s� t�ng h�p t�t c� cỏc hormon steroid. P45017 , �ó���c tỡm th�y trong l��i n�i nguyờn sinh (ER), v� th��ng th�n và cơ quan sinh d�c, chuy�n hoỏ c� hai ph�n �ng thu�phõn 17 -hydroxylase và 17,20-lyase, nh�v�y là tham gia vào sinh t�ng h�p glucocorticoid và nh�ng steroid gi�i tớnh. P450C21
trong l��i nguyờn sinh c�a v� th��ng th�n, chuy�n hoỏ ph�n �ng thu� phõn � v� trớ c�a cacbon 21, tham gia vào s� sinh t�ng h�p glucocorticoid và mineralocorticoid. P45011 ���c tỡm th�y trong ty th� th��ng th�n, th�y phõn v�trớ 11�, v�trớ 18, methyl oxy húa v�trớ 18, nh� v�y tham gia vào sinh t�ng h�p glucocortiroid và mineralocorticoid. Cu�i cựng, P450arom, cú m�t trong l��i n�i nguyờn sinh c�a t�ch�c bu�ng tr�ng, nhau thai, tuy�n m�và tuy�n s�a, th�y phõn chuy�n hoỏ ph�n�ng thơm hoỏ c�a androgen và t�o ra estrogen (hỡnh 5.11) v�con ���ng sinh t�ng h�p hormone steroid).
S�t�o ra steroid in vivo���c�i�u hũa b�i nh�ng hormon tuy�n yờn nh� là ACTH và hormon GH (gonadotropic hormone). Nh�ng
�nh h��ng kộp c�a ACTH trờn s� t�ng h�p hormone th��ng th�n
�ó���c bi�t húạ M�t s� �ỏp �ng nhanh ho�c�ỏp �ng c�p bỏch ��i v�i ACTH tham gia vào s� ti�t c�a hormon steroid � m�c �� vài giõy ho�c vài phỳt sau khi hormone peptid g�n vào receptor c�a nú. S� �ỏp �ng này ���c cho là do s�t�ng�ỏng k� cơch�t cholesterol trong ty th� th��ng th�n gõy rạ Ng��i ta �ó cụng b� r�ng 3’, 5’- adenosin monophosphate vũng (cAMP) trung gian ho�t húa s�th�y phõn ester cholesterol và protein tr�ng l��ng phõn t� th�p khụng b�n (polypeptid ho�t húa quỏ trỡnh chuy�n húa s�s�n xu�t steroid) ch�t trung gian v�n chuy�n c�a cholesterol ��n màng trong ti th�
gúp ph�n vào quỏ trỡnh nàỵ �nh h��ng m�n tớnh ho�c lõu dài c�a ACTH trờn s�chuy�n húa steroid �th��ng th�n gúp ph�n làm t�ng phiờn mó c�a cỏc gen mó húa cho steroidogenic P450. Tỏc ��ng m�n tớnh này c�a ACTH ���c ho�t hoỏ b�i cAMP, cú th�núi là qua ho�t
��ng c�a protein kinase ph� thu�c cAMP. S� liờn �ng cỏc y�u t� �i�u hũa cis-acting ���c bi�t là �i kốm v�i s�phiờn mó ph� thu�c cAMP c�a cỏc gen là y�u t� �i�u hoà cAMP (CRE) (5’- TGACGTCA-3’) và v� trớ liờn k�t protein ho�t húa (AP-2) (5’- TCCCCANGCG-3’).
Nh�ng y�u t� �i�u hũa sinh lý khỏc ngoài ACTH c�ng���c bi�t là tham gia vào s� �i�u hũa sinh t�ng h�p hormon steroid. Vớ d�
Ch ng V. Nh�ng gen Cyt-P450 và s�bi�u hi�n c�a chỳng 155 hormone), kớch thớch s�ti�t estrogen t�bu�ng tr�ng, và angiotensin II ho�c K+kớch thớch ti�t aldosterone t�nh�ng t�bào ti�u c�u th�n. T�ơng t�nh�v�y, cỏc y�u t� �nh h��ng này th�hi�n ho�t��ng c�a nú qua s� kớch thớch phiờn mó c�a cỏc gen Cyt-P450 chuy�n húa steroid. Tuy nhiờn, s� ho�t hoỏ phiờn mó khụng c�n thi�t cho chuy�n hoỏ trung gian b�i kinase ph� thu�c cAMP, m�t ch�t ho�t hoỏ khỏc v�i cAMP nh�là inositol triphosphat và diacylglycerol cú th�c�ng �ó tham gia vào quỏ trỡnh nàỵ M�i�õy nh�ng thụng tin v�
c�u trỳc c�a nh�ng gen P450 chuy�n húa steroid và s� �i�u hũa bi�u hi�n c�a chỳng �ó���c t�p h�p. Ng��i ta t�p trung chỳ ý ��c bi�t vào s� �i�u hũa ph�thu�c cAMP c�a bi�u hi�n cỏc gen P450 chuy�n húa steroid (D.Nebert).