- Ở người cao tuổi có tình trạng giảm khối cơ và tăng khối mỡ, khi bị béo phì thì càng làm gia tăng khối lượng mỡ tạo ra sự tuôn ra ào ạt acid béo tự do từ mô mỡ. Các acid béo tự do được phóng thích từ mô mỡ thông qua hoạt động của men lipase nhạy cảm với hormone và từ các lipoprotein giàu triglyceride thông qua ly giải mô mỡ bởi men lipoprotein lipase. Do cả hai cơ chế được điều hòa bởi insulin nên sự kháng insulin dẫn đến việc tăng hơn nữa
sự phóng thích acid béo tự do từ các mô mỡ và làm giảm sự thanh thải các lipoprotein giàu triglyceride [37]. Năm 2000, Shulman và cộng sự cho rằng cơ chế kháng insulin do acid béo là do lượng glucose thu nhận vào lớn hơn lượng glucose chuyển hoá trong tế bào. Nguyên tắc là: các chất chuyển hoá của acid béo (acyl-CoAs, ceramides và diacyglycerolFAs) hoạt động như các chất truyền tín hiệu sẽ hoạt hoá các protein kinase (Protein Kinase C (PKC), Jun kinase (JNK) và chất ức chế yếu tố nhân κB kinase-β (the inhibitor of nuclear factor-κB (NF-κB) kinase-β: IKKβ)). Các protein kinase này làm giảm dẫn truyền tín hiệu insulin bằng cách ức chế quá trình serine phosphoryl hoá các cơ chất thụ thể insulin (IRS: insulin receptor substrates), chất trung gian truyền tín hiệu chủ chốt qua thụ thể insulin [109], [137], [156].
- Bên cạnh tạo ra nhiều acid béo tự do, mô mỡ nội tạng ở người béo phì cũng tiết ra rất nhiều Adipokine (Adiponectin, Resistin, Interleukin-6,…). Các sản phẩm tiền viêm và nội tiết này tương tác với dòng thác phát tín hiệu của insulin gây nên tình trạng kháng insulin theo cơ chế sau:
+ Adiponectin: được tìm thấy bởi 4 nhóm nghiên cứu bằng các phương pháp khác nhau trong năm 1995 và 1996 (Scherer và cộng sự -1995; Choi- Miura và cộng sự - 1996; Hu và cộng sự -1996; Maeda và cộng sự -1996). Cơ chế tác dụng của adiponectin: (1) tại gan: tăng cường nhạy cảm insulin, giảm tạo acid béo, tăng ôxy hoá acid béo và giảm thu nhận glucose ở gan; (2) tại cơ: kích thích sử dụng glucose và ôxy hoá acid béo thông qua hoạt động ‘cảm biến’ năng lượng tế bào, protein kinase hoạt hoá AMP (AMPK: AMP- activated protein kinase).
+ Resistin: tìm ra vào năm 2001, một protein đặc hiệu của mô mỡ có tác động đến PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ). Resistin có liên đến kháng insulin và áp lực thẩm thấu glucose thông qua cơ chế: (1) tăng hoạt động protein kinase hoạt hoá AMP (AMPK: AMP-activated protein kinase); (2) giảm hoạt động các enzyme tân tạo glucose tại gan và (3) ảnh
hưởng đến SOCS-3 (Suppressor of Cytokine Signaling-3), một chất ức chế đường truyền tín hiệu insulin [137], [138].
+ Chất ức chế hoạt hoá plasminogen-1 (PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1). Nồng độ PAI-1 tăng cao ở người béo phì và kháng insulin, đồng thời tiên đoán nguy cơ đái tháo đường thể 2. Đây là chất thuộc nhóm ức chế serine protease và là chất đầu tiên ức chế fibrinolysis bằng cách bất hoạt chất hoạt hoá plasminogen mô (tPA: tissue-type plasminogen activator).
+ Interleukin-6 (IL-6): là cytokine có tương quan thuận với béo phì, giảm dung nạp glucose máu và kháng insulin, đồng thời tiên đoán nguy cơ đái tháo đường thể 2. Cơ chế tác dụng: làm suy yếu đường truyền tín hiệu insulin bằng cách: (1) giảm điều hoà IRS và (2) tăng điều hoà SOCS-3 [96], [158].
+ Yếu tố hoại tử mô α (TNFα: Tumor necrosis factor α): được xem như là cytokine đầu tiên có liên quan trong bệnh sinh của béo phì và kháng insulin. Các nghiên cứu gần đây cho thấy: đại thực bào là nguồn dự trữ TNFα chính ở mô mỡ. Cơ chế tác dụng của TNFα: hoạt hoá các serine kinase (JNK và MAPK: p38 mitogen-activated protein kinase) dẫn đến tăng quá trình serine phosphoryl hoá IRS-1 và IRS-2 khiến chúng trở nên nghèo cơ chất đối với các kinase hoạt hoá thụ thể insulin và tăng thoái biến IRS-1 và IRS-2 [60].
+ Protein gắn retinol-4 (RBP4: retinol-binding protein 4): là một adipokine, gây nên kháng insulin bằng cách bất hoạt GLUT4 đặc hiệu của mô mỡ. Protein gắn retinol-4 gây kháng insulin qua cơ chế: (1) tại cơ làm giảm thu nhận glucose được kích thích bởi insulin và (2) tăng tạo glucose tại gan.
- Đại thực bào mô mỡ (ATMs: Adipose tissue macrophages): góp phần tạo nên hàng loạt adipokine kể trên. Người béo phì có tình trạng tăng tập trung đại thực bào ở mô mỡ trắng, điều này làm tăng sản xuất các cytokine viêm ở mô mỡ làm ức chế đường tín hiệu insulin.
- JUN N-terminal kinase 1 (JNK1): đây là một protein kinase serine/threonine được hoạt hoá bởi kích thích viêm có liên quan đến đường tín
hiệu insulin. Cơ chế tác dụng: (1) hoạt hoá JNK1 dẫn đến quá trình serine phosphoryl IRS-1 làm suy giảm hoạt động của insulin và (2) IKKβ là một chất trung gian của quá trình kháng insulin do TNF. IKKβ tác động đường tín hiệu insulin bằng cách phosphoryl IRS-1 trực tiếp ở phần đuôi ức chế serine và bằng phosphoryl yếu tố ức chế NF-κB (IκB), làm hoạt hoá NF-κB, đây là yếu tố chuyển vị kích thích sản xuất nhiều chất trung gian viêm như TNFα và IL-6 [137], [108].
- Protein SOCS: tạo nên con đường tác dụng ngược ‘âm tính’ trong đường tín hiệu cytokine. Ít nhất đã có 3 loại SOCS: SOCS-1, SOCS-3 và SOCS-6 có liên quan đến quá trình ức chế tín hiệu insulin thông qua các cytokine, thậm chí có ảnh hưởng đến quá trình tyrosine phosphoryl của IRS-1 và IRS-2 hay quá trình thoái hoá proteosomal của IRS-1 và IRS-2. Nồng độ SOCS-1 và SOCS-3 tăng cao ở gan gây nên kháng insulin hệ thống.
- Thụ thể giống Toll 4 (TLR4: Toll-Like Receptor 4): đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch bẩm sinh, được hoạt hoá bởi acid béo. Matsuzawa và cộng sự (2005) cho rằng ASK1 là một loại MAP3K (the MAPK kinase– kinase), đây cũng là chất trung gian đặc hiệu của nhánh tín hiệu TLR4 thông qua con đường phụ thuộc các loại ôxy phản ứng (ROS: reactive oxygen species). ASK1 hoạt hoá con đường JNK. Điều này cho thấy sự liên quan giữa miễn dịch bẩm sinh, stress tế bào và kháng insulin [137].