Cao Lãnh là một vùng đất mới, có lịch sử khoảng 300 năm; được khai phá khoảng đầu thế kỷ thứ XIX (khoảng 1802- 1820), bởi ông Nguyễn Tú, người gốc Qui Nhơn, với việc thành lập hai làng đầu tiên là Mỹ Trà và An Bình; địa giới xưa kia được xác định phía đông giáp Tiền Giang, phía tây giáp Hồng Ngự, phía nam giáp sông Tiền, phía bắc giáp Đồng Tháp Mười. Cao Lãnh, theo nghĩa Hán- Nôm có nghĩa là núi cao. Thực chất, tên Cao Lãnh gắn liền với một truyền thuyết mang tính nhân bản. Truyền thuyết kể rằng:
Vào khoảng cuối thế kỷ XVIII, hoà trong đám lưu dân khai hoang lập nghiệp ở vùng ven Đồng Tháp Mười có vợ chồng ông Đỗ Công Tường, tục danh là Lãnh. Sau một thời gian chí thú làm ăn, ông bà cùng những người khác thành lập nên làng Mỹ Trà. Do hai ông bà có lòng thương người, ông có tính cương trực nên được dân làng bầu giữ chức câu đương, làm nhiệm vụ hoà giải những vụ tranh tụng trong làng. Phần đất của ông bà được trồng quít, do ở vị trí thận tiện, nên dân làng thường tụ tập mua bán, trao đổi hàng hoá, sản vật, lâu ngày thành một cái chợ nhỏ, được gọi là chợ Vườn Quít hay chợ ông Câu.
Năm Canh Thìn (1820), làng Mỹ Trà bị bệnh dịch tả hoành hành, có nhà chết gần hết. Không thể ngồi yên nhìn cảnh tượng đau thương ấy, ông bà tắm gội sạch sẽ, lập miếu giữa chợ, cầu xin trời đất cho tai qua nạn khỏi và xin được chết thay dân làng, Ba ngày sau, ông bà lần lượt qua đời. Sau đó, bệnh dịch chấm dứt. Dân làng nhớ ơn, lập đền thờ ông bà, được gọi là miếu Ong Bà Chủ chợ, hay đền thờ ông bà Đỗ Công Tường, hiện thuộc phường II thị xã Cao lãnh.... Cao Lãnh trở thành một địa danh nổi tiếng của vùng đất đồng bằng sông Cửu Long. Năm 1914, Cao Lãnh được nâng lên thành cấp quận thuộc phủ Kiến Tường, tỉnh Định Tường.
Đặc điểm về tính cách của con người Cao Lãnh. Cư dân của vùng đất
mới. Là những người, hoặc nghèo khổ, bị địa chủ phong kiến ức hiếp phải tha phương cầu thực, hoặc bị tù đày hay là lính thú... nên những lưu dân này mang trong mình dòng máu thượng võ, hiếu học, gan lì, có ý chí sắt đá, đồng thời phải đoàn kết gắn bó nhau để chống chọi với thiên nhiên hoang dại, mặt khác, trước khung cảnh bao la, tài nguyên thiên nhiên phong phú "trên cơm dưới cá", nên những lưu dân xưa dần hình thành tính cách độc đáo: dũng cảm, cần cù, đoàn kết, phóng khoáng, hiếu học.
Lịch sử, truyền thống cách mạng. Với vị trí địa lý đặc thù (giáp sông Tiền
và Đồng Tháp Mười bao la, gần biên giới với Kam-pu-chia....) và đặc điểm về tính cách con người cũng như sản vật thiên nhiên, nên vùng đất Cao Lãnh là nơi có vị trí chiến lược, một nơi hiểm yếu vế mặt quân sự, thuận tiện cho những người có ý chí muốn mưu cầu việc lớn.
Từ khi có tổ chức và họat động của Việt Nam Thanh niên Cách mạng đồng chí hội, phong trào yêu nước của nhân dân Cao Lãnh bước vào thời kỳ mới. Cuối năm 1929, Chi bộ Cộng sản được thành lập ở làng Hoà An, là một trong những chi bộ An Nam Cộng sản Đảng đầu tiên ở Nam bộ. Cao Lãnh cũng là một trong những nơi ủng hộ mạnh mẽ Xô viết nghệ- Tĩnh trong cao trào cách mạng 1930- 1931. Lúc 9 giờ, ngày 25/8/1945, Cao Lãnh giành chính quyền về tay nhân dân, góp phần cùng cả nước làm nên cách mạng tháng Tám.
Trong 9 năm kháng chiến chống thực dân Pháp, Cao Lãnh được chọn là nơi dừng chân hoặc đóng quân của nhiều cơ quan như UBKCHC Nam bộ, Quân khu VIII, các cơ quan lãnh đạo tỉnh. Sau Hiệp định Giơ- ne-vơ 1954, Cao Lãnh được chọn là một trong những nơi tập kết, chuyển quân. Bước vào cuộc kháng chiến chống Mỹ, Cao Lãnh tiếp tục được chọn làm nơi đóng quân của Trung ương Cục Miền Nam, các cơ quan lãnh đạo của Sài Gòn- Chợ Lớn và của tỉnh Kiến Phong. Phong trào đấu tranh với phương châm ba mũi giáp công của nhân dân Cao Lãnh phát triển mạnh mẻ; mở đầu là cuộc đấu tranh chống địch phá đài liệt sĩ và ngôi mộ của cụ Phó Bảng Nguyễn Sinh Sắc, thân sinh Bác Hồ ở Thị trấn Cao Lãnh do bộ đội và nhân dân xây dựng trong 100 ngày
tập kết. Bất chấp hiểm nguy, nhân dân Cao Lãnh bằng nhiều cách, mưu trí, sáng tạo đã gìn giữ, bảo vệ trọn vẹn ngôi mộ của Cụ Phó Bảng Nguyễn Sinh Sắc.
Cuối năm 1959, đầu năm 1960, thực hiện chỉ đạo của Đảng, hòa cùng khí thế của tòan miền nam, nhân dân Cao Lãnh đã đồng lọat vùng lên diệt ác phá kềm, giải phóng nông thôn, làm chủ ruộng vườn. Căn cứ Xẻo Quýt và nhiều vùng, lõm, căn cứ khác được thành lập. Từ năm 1960 trở về sau, phong trào đấu tranh của quân và dân Cao Lãnh diễn ra liên tục, rộng khắp và có qui mô ngày càng lớn. Cao Lãnh cũng là nơi sinh ra những người con tiêu biểu như đ/c Phạm Hữu Lầu, Chủ tịch UBKCHC Nam bộ; Trần Anh Điền, Nguyễn Thế Hữu, Võ Hồng Nhân và nhiều đ/c lãnh đạo của Tỉnh ủy, UBND tỉnh sau này.
Cao Lãnh từ sau 1975 đến nay. Sau ngày miền nam hoàn toàn giải
phong, huyện Cao Lãnh được thành lập lại trên cơ sở ghép 4 quận, thị trước đó là quận Cao Lãnh, Kiến Văn, Mỹ An và thị xã Cao Lãnh. Đến 1982, huyện Cao Lãnh tách làm hai là Cao Lãnh và Tháp Mười. Tháng 3/1983, huyện Cao Lãnh tiếp tục tách thêm thị xã Cao lãnh. Tính từ 1983, Đảng bộ và nhân dân Cao Lãnh đạt được những thành tựu quan trọng về kinh tế - chính trị - xã hội, về nâng cao đời sống nhân dân, chuyển dịch cơ cấu kinh tế,…