trứng, gonadotropins, liều khởi đầu sử dụng trong nghiên cứu.
Nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Đây là một trong các phƣơng pháp nghiên cứu có độ tin cậy cao nhất hiện nay của y học dựa trên bằng chứng. Các nghiên cứu của Cochrane đều phân tích tổng hợp dựa trên các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng và đây chính là bằng chứng để cho Hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM) và Hiệp hội Châu Âu về Phôi học và Sinh sản Ngƣời (ESHRE) đƣa ra các khuyến cáo trong thực hành hỗ trợ sinh sản hiện nay.
Mục đích của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả kích thích buồng trứng của hai phác đồ ngắn/hMG và phác đồ ngắn/rFSH, tỷ lệ có thai là kết quả kích thích buồng trứng - thụ tinh trong ống nghiệm của bệnh nhân. Do vậy giá trị p trong công thức tính cỡ mẫu chính là tỷ lệ có thai lâm sàng. Giá trị
p1= 42,3% là tỷ lệ có thai lâm sàng của phác đồ ngắn/hMG đƣợc lấy từ nghiên cứu của Kolibianakis (năm 2007 tại Bilbao Spain) [94]. Giá trị p2= 30% là tỷ lệ thai lâm sàng của phác đồ ngắn/rFSH theo nghiên cứu của Marr Schlcacraf (năm 2004 tại Colorado-USA) [95].
Phác đồ dài sử dụng thuốc ức chế tuyến yên từ chu kỳ trƣớc, có thể
gây ức chế tuyến yên quá mức.Theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi (2006) tỷ lệ đáp ứng kém ở bệnh nhân dùng phác đồ dài là 22,1% [7]. Nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự trên nhóm có tiền sử đáp ứng kém ở tất cả các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm năm 2011 tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ƣơng cho thấy số bệnh nhân dùng phác đồ dài chiếm tỷ lệ cao nhất là 53,9%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng phác đồ antagonist và phác đồ ngắn [49]. Vì vậy, phác đồ dài sẽ không đƣợc khuyến cáo sử dụng với bệnh nhân có nguy cơ buồng trứng đáp ứng kém.
Theo điều tra đa trung tâm năm 2006 của Milton Leong (Hong Kong) và Pasquale Partrizio (USA) năm 2006 trên 124.700 chu kỳ kích thích buồng trứng - thụ tinh trong ống nghiệm tại 196 trung tâm IVF từ 45 quốc gia, đa số các trung tâm thực hiện 400 chu kỳ/năm, 2 trung tâm thực hiện trên 4000 chu kỳ/năm, cho thấy tình hình sử dụng phác đồ cho nhóm có nguy cơ đáp ứng kém nhƣ sau: 53% đƣợc sử dụng phác đồ antagonist, 20% sử dụng phác đồ agonist, còn lại là các phác đồ khác [82].
Trong phác đồ ngắn, GnRH agonist vào cơ thể từ ngày 2 của chu kỳ kinh sẽ gắn vào các receptor của GnRH của tuyến yên và kích thích tuyến yên giải phóng ra FSH và LH (hiệu ứng flare-up). Tác dụng này đạt cao nhất vào pha nang noãn. Đây chính là lý do phác đồ ngắn đƣợc cân nhắc sử dụng cho nhóm đáp ứng kém [3],[10]. Trong phác đồ antagonist, GnRH antagonist đƣợc sử
dụng quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH chứ không dùng ngay từ đầu chu kỳ kinh, do đó LH nội sinh sẽ giúp buồng trứng tăng nhạy cảm với FSH, tăng khả năng chiêu mộ nang noãn, làm tăng số nang thứ cấp đƣợc chọn lọc và phát triển. Tuy nhiên, phác đồ nào thực sự hiệu quả thì vẫn chƣa có câu trả lời thoả đáng. Các nghiên cứu khác nhau có thiết kế nghiên cứu, đối tƣợng nghiên cứu, cỡ mẫu khác nhau nên cho kết quả khác nhau. Theo phân tích gộp (meta-analysis) từ 11 nghiên cứu so sánh phác đồ GnRH agonist và phác đồ GnRH antagonist kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ sinh sống ở 2 nghiên cƣú (OR 1.51, 95% CI 0.79 -2.87), tỉ lệ thai lâm sàng ở 7 nghiên cứu (OR 1.15, 95% CI 0.91 - 1.45), tỷ lệ thai diễn tiến ở 7 nghiên cứu (OR 1.22, 95% CI 0.95 - 1.56) so với phác đồ antagonist [84].
Tại trung tâm Hỗ trợ sinh sản -Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng áp dụng cả hai phác đồ này cho nhóm có tiền sử hoặc có nguy cơ đáp ứng kém. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự năm 2006 tại cùng Trung tâm đánh giá hiệu quả của hai phác đồ này trên nhóm đáp ứng kém cho kết quả thời gian kích thích buồng trứng ngắn hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao hơn ở nhóm dùng phác đồ ngắn so với nhóm dùng phác đồ antagonist [16]. Đây là cơ sở để nhóm nghiên cứu lựa chọn sử dụng đồ ngắn agonist.
Sau khi đã lựa chọn đƣợc phác đồ kích thích buồng trứng, nhóm nghiên cứu sẽ lựa chọn Gonadotropins trong kích thích buồng trứng. Gonadotropins sẽ lựa chọn sao cho vừa đạt hiệu quả nhƣng cũng làm giảm chi phí điều trị đặc biệt là đối với nhóm có buồng trứng đáp ứng kém. Theo điều tra của Milton về tình hình sử dụng Gonadotropis trên nhóm đáp ứng kém cho thấy việc sử dụng hMG phối hợp với FSH chiếm 43% các chu kỳ. Nhóm dùng hMG hoặc FSH đơn thuần chiếm tỷ lệ ngang nhau là 20%. Sử dụng FSH và rLH chiếm 9%. FSH và hCG liều thấp chiếm 6% [82]. Có 5 nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng có nhóm chứng (RTC) và 4 phân tích gộp (meta-analysis) có thiết kế chặt chẽ trong đánh giá hiệu quả bổ sung LH trong kích thích buồng trứng - thụ tinh trong ống nghiệm đã khẳng định vai trò của LH trong kích thích buồng trứng trên nhóm đáp ứng kém [105], [106], [88].
Hiện nay trên thị trƣờng có sản phẩm Pergoveris của hãng Serono chứa LH tái tổ hợp với tỷ lệ FSH:LH là 2:1 có giá thành cao và Menogon hãng Ferring chứa LH chiết xuất từ nƣớc tiểu theo tỷ lệ 1FSH:1LH có giá thành rẻ hơn. Vì vậy hMG (Menogon) là gonadotropins đƣợc lựa chọn để kích thích buồng trứng trong nhóm nghiên cứu.
Sau khi đã có phác đồ kích thích buồng trứng và Gonadotropins, nghiên cứu cần lựa chọn liều khởi đầu của FSH. Một số tác giả đã nêu ra khái niệm “giả” buồng trứng đáp ứng kém để nói về hiện tƣợng số noãn thu đƣợc ít, nồng độ E2 thấp là do phác đồ dùng chƣa chuẩn và liều FSH chƣa đủ (chƣa tăng liều FSH lên đến 300 IU/ngày). Đáp ứng kém “thật sự” là khi đã dùng phác đồ chuẩn, liều FSH đã tăng lên đến 300IU/ngày mà số noãn vẫn thu đƣợc ít và nồng độ E2 thấp [1], [2]. Dựa theo điều tra của Milton Leong (2006) cho thấy liều FSH tối thiểu là 300IU/ngày nhƣng không quá 450IU/ngày, nghiên cứu sẽ sử dụng liều FSH khởi đầu là 300IU/ngày [82].