Bài giảng bộ môn Bào chế trình bày thành phần vỏ nang, phương pháp điều chế và nguyên tắc xử lý dược chất (nang mềm); tính chất vỏ nang cứng, cách bảo quản và bào chế nang cứng. Để hiểu rõ hơn, mời các bạn tham khảo chi tiết nội dung bài giảng này.
1/2/2018 NỘI DUNG HỌC TẬP Phân loại, ưu nhược điểm, thành phần Thành phần vỏ nang, phương pháp điều chế nguyên tắc xử lý dược chất (nang mềm) Tính chất vỏ nang cứng, cách bảo quản BM BÀO CHẾ - NTT bào chế nang cứng ĐỊNH NGHĨA PHÂN LOẠI • Thuốc phân liều rắn Nang cứng (hard capsule) • Thành phần: dược chất (DC) + vỏ nang (gelatin, tinh bột, dẫn chất cellulose) Nang mềm (softgel) • Dùng uống, đặt (trực tràng, âm đạo) NANG MỀM HÌNH CẦU VIÊN NANG MỀM 1/2/2018 NANG MỀM HÌNH THN DÀI NANG MỀM HÌNH OVAL NANG MỀM ĐẶT TRỰC TRÀNG NANG MỀM HÌNH TUÝP 10 VIÊN NANG MỀM • Có nhiều dung tích khác • Đơn vị minim: ml = 16,23 minim • Đường sử dụng: uống, đặt âm đạo, đặt trực tràng, dùng ngoài, nhỏ mắt, nhỏ tai, viên bao tan ruột, viên nhai 11 12 1/2/2018 ƯU ĐIỂM VIÊN NANG MỀM THÀNH PHẦN VỎ NANG • Dễ uống, phân liều xác Gelatin • Đạt độ ổn định sản xuất • Sinh khả dụng cao viên nén viên nang cứng • Điều chỉnh cơng thức dễ dàng (thay đổi môi trường phân tán, độ nhớt), dạng thuốc đáp ứng yêu cầu điều trị Chất hóa dẻo Nước Chất phụ 13 TÍNH CHẤT GELATIN 14 TÍNH CHẤT GELATIN • Khơng độc • Phụ thuộc: • Dễ tan dịch tiêu hóa t thể – Loại collagen • Tạo màng phim bền – Phương pháp chiết • Nồng độ cao đến 40% có tính linh động – Quá trình gia nhiệt 500C – Loại tác nhân thủy phân • Dung dịch nước nước có chất hóa dẻo) chuyển từ gel sang sol 15 NGUỒN GỐC GELATIN • Gelatin polypeptid có 18 aa thủy phân từ da, gân, xương động vật • Gelatin A: da động vật, thủy phân Acid 16 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN DÙNG LÀM VỎ NANG • Ngoài quy định chung theo Dược điển, gelatin dùng làm vỏ nang mềm phải đạt độ bền gel, độ nhớt, giới hạn từ – 10 ngày tạo độ độ dẻo • Gelatin B: xương động vật, thủy phân sắt giới hạn vi sinh vật Bazơ, khoảng 70 – 100 ngày tạo độ cứng 17 18 1/2/2018 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN DÙNG LÀM VỎ NANG YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN DÙNG LÀM VỎ NANG ĐỘ BỀN GEL ĐỘ NHỚT • Độ Bloom: • Milipoise: – Đo lường độ kết dính liên kết – Xác định dung dịch gelatin 6,67% – 25 – 45 milipoise 600C 38 ± chéo có gelatin – Biểu thị: 0,5 inch/ 4mm/ 6,67%/ 100C/ 17 milipoise – DC thân nước độ nhớt thấp (25 – 32 – 100 – 200 Bloom gam 19 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN DÙNG LÀM VỎ NANG milipoise) độ Bloom cao (180 – 200) 20 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG GELATIN DÙNG LÀM VỎ NANG GIỚI HẠN SẮT GIỚI HẠN VI SINH VẬT – gam gelatin phải khơng chứa • Tùy thuộc nguồn nước sử dụng nhiều 1000 VSV phải khơng • Khơng q 15 ppm có Salmonella hay E.coli 21 CHẤT HĨA DẺO CHẤT MÀU • Thường dùng glycerin sorbitol • Màu khối thuốc ảnh hưởng đến màu vỏ • Tỷ lệ: tùy thuộc độ cứng cần thiết vỏ nang (thay đổi khoảng 0,7 đến 1,3 phần so với gelatin rắn) nang: vỏ nang sẫm màu • Nguyên tắc chọn màu – Màu nhạt: khối thuốc dạng dung dịch – Độ nhớt gelatin – Màu sẫm: khối thuốc dạng hỗn dịch, tạo – Loại DC cảm giác viên không lớn – Điều kiện khí hậu dự kiến – Loại viên nang 22 23 24 1/2/2018 CHẤT BẢO QUẢN THÀNH PHẦN KHỐI DƯỢC CHẤT • Thường dùng dẫn xuất paraben Chất lỏng • Sulfur oxid: natri metasulfit natri Chất rắn sulfit Các chất tạo độ nhớt Các chất điều chỉnh pH 25 26 NGUYÊN TẮC CHUNG KHỐI DƯỢC CHẤT DẠNG LỎNG • Chọn cỡ nang nhỏ tương ứng với • Chất lỏng vừa thân nước vừa bay liều X • Uống: dung tích 16 – 20 minim (hình trứng) minim (hình cầu), > 20 • Nước, cồn, loại nhũ tương không 10% minim: hình trụ 27 KHỐI DƯỢC CHẤT DẠNG LỎNG • Hydrocarbon mạch thẳng hay vịng, hydrocarbon clor hóa, alcol PTL cao acid hữu 28 KHỐI DƯỢC CHẤT DẠNG LỎNG • Mục đích – Tạo tính chất vật lý tối ưu phù hợp máy đóng nang • Dầu thực vật, dầu parafin, chất diện hoạt không ion hóa (polysorbat – Tăng tốc độ mức độ hấp thu, tăng độ tan dược chất 80), PEG 400, PEG 600, dầu cá 29 30 1/2/2018 KHỐI DƯỢC CHẤT DẠNG RẮN CÁC CHẤT ĐIỀU CHỈNH ĐỘ NHỚT • Dạng hỗn dịch • Chống lắng tiểu phân hỗn dịch • DC tan nước cao: dùng tỷ lệ • Đóng thuốc dễ dàng thấp phối hợp với chất mang • Sáp (thân dầu) PEG 4000 • Khơng có tính acid/ kiềm mạnh, muối 6000 (thân nước), chất khác acid/ kiềm mạnh, muối amoni • DC không bền với độ ẩm X 31 32 CÁC CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH • Đảm bảo tính ổn định DC độ bền KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM vững vỏ nang • pH khoảng 2,5 – 7,5 • Acid citric, acid lactic, acid tartric natri ascorbat, natri acetat 33 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM 34 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM • Phương pháp nhúng khn • Phương pháp nhỏ giọt Nhúng khn • Phương pháp ép khuôn cố định • Phương pháp ép trụ • Nhúng khn vào dịch gelatin 45 – 50 0C 35 36 1/2/2018 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Đặc điểm • Để khơ tự nhiên • Năng suất khơng cao nghiên • Tách vỏ nang khỏi khn Nhúng • khn Đóng thuốc thủ cơng pipet, buret bơm tiêm phân liều Nhúng cứu khn • Phân liều xác đóng nang thủ cơng • Hàn kín gelatin nóng chảy mỏ hàn 37 38 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Tiến hành Đặc điểm viên nang Điều chế dung dịch gelatin Nhỏ giọt Tạo hình dáng vỏ nang đóng thuốc vào vỏ nang Nhỏ giọt Làm lạnh Rửa Sấy viên 39 40 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Nhỏ giọt • Hình cầu, khơng có gờ • Khối lượng: 20 – 750 mg • Viên nhỏ, tỷ lệ gelatin/khối lượng viên cao • Vỏ nang dày 0,1 – 0,5 mm, d = 0,8 – 12,0 mm KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Ưu điểm Nhược điểm • Thiết bị tương đối đơn giản, • Chỉ điều chế viên hình cầu, gọn nhẹ, dễ lắp đặt vệ sinh • Năng suất cao – 8.000 130.000 viên/giờ Nhỏ giọt khối lượng khơng q 0,75 g • Dược chất đóng nang: dung dịch dầu độ nhớt thấp • Lượng gelatin tiêu hao thấp 41 42 1/2/2018 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM • Gồm kim loại đối xứng: đục Ép khuôn cố định lỗ tạo hình tương ứng với nửa viên nang • Dung dịch gelatin 45 – 500C đổ khuôn màng mỏng • Khối thuốc lỏng: nửa khn Ép khn cố định • Hiệu suất thấp • Hao hụt nguyên liệu 15 – 20% • Chênh lệch khối lượng thuốc nang 20 – 40% • Ép mạnh khuôn 43 44 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Lưu ý • Trong q trình SX nang, lấy mẫu Ép trụ Ép trụ định kỳ để kiểm tra: – Độ khít vỏ nang: dùng kính lúp kiểm tra vết nối – Khối lượng thuốc nang: cân nang, cân vỏ nang rửa ether dầu hỏa 45 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM Đặc điểm XÁC ĐỊNH CỠ NANG • Nang nhỏ: cần tá dược, suất • Điều chế nang mềm có nhiều hình Ép trụ 46 dạng, kích thước khác cao, dễ vận chuyển, dễ nuốt • Khối thuốc chất lỏng: V nang tính từ • Dược chất nang: dung dịch, hỗn dịch bột nhão khối lượng riêng • Chất lỏng có độ nhớt cao, thể bán rắn, • Nang có gờ vỏ nang rắn: trị số hấp thu 47 48 1/2/2018 XÁC ĐỊNH CỠ NANG XÁC ĐỊNH CỠ NANG • BAV (Base Absorption Value): số • MG factor: số ml tương ứng với gam chất lỏng cần thiết để trộn với gam chất lỏng cần thiết để tạo gam DC để tạo thành khối thuốc có khối thuốc có độ chảy tốt độ chảy thích hợp để đóng nang • Đơn vị: ml/ g • Đơn vị: g/ g 1+𝐵 𝑚𝑙/𝑔 = 𝐷 • Thay đổi tùy loại chất dẫn B: BAV g/g D: khối lượng riêng hỗn hợp g/ml 49 XÁC ĐỊNH CỠ NANG ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN • Ví dụ: 30 g niacinamid cần 18,0 gam dầu • Độ ẩm cao hơn: viên nang mềm, BAV=18,0/30=0,6 dính phồng lên D = 1,28 g/ml MG • Độ ẩm thấp: vỏ nang có hàm ẩm 9,4% • Độ ẩm 60%, 21 – 240C: 17,4% tạo hỗn hợp có độ chảy tốt 1+0,6 factor= 1,28 50 = 1,25 ml/g • Chứa DC thân nước mau hỏng Vậy 1,25 ml hỗn hợp tương ứng với g niacinamid 51 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN • Thử nghiệm độ ổn định điều kiện • T cao 450C, hàm ẩm cao: vỏ nang chảy dính 52 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN • Thay đổi vỏ nang – Nhiệt độ phòng – 80% – Hao hụt thành phần bay (nhẹ, đổi màu – 400C bao bì hở gờ bị nở rộng) – 400C bao bì kín – Mềm vị trí tiếp xúc cứng • Quan sát định kỳ tuần/l, vỏ nang không – Mềm DC bên công thức, đk sản xuất biến chất trừ đk • Chế phẩm mới: thời gian rã, rị rỉ, thay đơi vật lý (đổi màu, độ cứng…) 53 54 1/2/2018 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN • Vỏ gelatin rã nhanh dịch tiêu hóa: • Bán thành phẩm – Trữ túi PE có độ dày 0,08 mm, cho vào thùng giấy – phút DC (DD HD) tiếp xúc môi trường – Đóng gói sớm tốt • DC thân dầu: – Chưa đóng gói: 21 – 240C, độ ẩm khơng 45% – Dầu tiêu hóa được: hấp thu dầu mỡ, phần chuyển sang pha nước • Bao bì thành phẩm: lọ thủy tinh, nhựa vỉ bấm, vỉ xé hàn kín SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG MỀM 55 SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG MỀM – Dầu khơng tiêu hóa được: di chuyển DC từ dầu sang nước hệ số phân bố dầu/ nước 56 SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG MỀM • DC hịa tan nước: nhanh • Thời gian bảo quản • DC hỗn dịch dầu: DC tách khỏi pha • pH < 7.5 dầu hịa tan vào nước • DC hỗn dịch nước: chất dẫn hỗn hòa với dịch tiêu hóa hấp thu nhanh • HD: hấp thu DC phụ thuộc kích thước tiểu phân tốc độ hịa tan vào dịch thể 57 58 ĐẶC ĐIỂM • DC dạng rắn (bột, hạt, pellet, vi VIÊN NANG CỨNG Hard capsule nang, viên nén nhỏ…) • Vỏ nang: gelatin tinh bột bắp, HPMC 59 60 10 1/2/2018 ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM • Giá thành cao viên nén • Dễ bị giả mạo, thay đổi DC bên • Khó bảo quản (chống ẩm, chống nóng) • Che giấu mùi vị • Dễ nuốt (thn mềm, trơn bóng) • Đóng thuốc dễ dàng • Kỹ thuật bào chế đơn giản • Sinh khả dụng cao viên nén 61 62 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG CỨNG Vị trí mở KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ VIÊN NANG CỨNG Vỏ nang Đóng nắp tạm Đóng nắp sau đóng thuốc 63 Các cỡ nang Size 000 00 64 ml 1,37 0,95 0,67 0,48 0,38 0,28 0,21 0,13 65 66 11 1/2/2018 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG CỨNG THÀNH PHẦN VỎ NANG • Gelatin: – 150 – 280 độ Bloom – Độ nhớt: 30 – 60 milipoise • Chất màu: thường khơng tan nước (oxid sắt) • Chất tạo độ đục: titan dioxid Điều chế vỏ nang • Chất bảo quản: natri metasulfit, natri sulfit • Nước: 12 – 16% hàm ẩm 67 68 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG CỨNG Điều chế vỏ nang • Tạo dung dịch gelatin 30 – 40%, loại khí, thêm TD, điều chỉnh độ nhớt • Nhúng khn; khoảng 12 giây • Quay trịn khn • Sấy vỏ nang: thổi khí khơ lạnh, tăng t khoảng vài độ C, tốc độ vừa phải • Tháo vỏ nang • Cắt • Đậy nắp nang 69 • Chọn nang CÁC LOẠI VỎ NANG CÁC LOẠI VỎ NANG Vỏ nang tinh bột (tinh bột bắp) • Độ tan khơng tùy thuộc pH • Dễ bao phim vỏ nang gelatin • Đóng chất nhạy cảm với độ ẩm • Khơng dùng chất bảo quản • Khơng từ động vật CÁC LOẠI VỎ NANG Vỏ nang tinh bột (tinh bột bắp) Vỏ nang dẫn chất cellulose (HPMC) • phần: nắp thân hàn kín • Khơng từ động vật cồn • Bền mặt hóa học • cỡ nang: khác độ dài thân • Bền với nhiệt (thành phẩm thử độ ổn định theo phương pháp lão hóa cấp tốc nang • Hàm ẩm 12 – 14% Máy đóng nang cần cải tiến 70 400C độ ẩm 75%) 71 72 12 1/2/2018 CÁC LOẠI VỎ NANG ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG Vỏ nang dẫn chất cellulose (HPMC) • Khối lượng ổn định • Hàm ẩm thấp (4 – 6%) • Phóng thích DC dễ dàng • Ít bị giịn (mơi trường có độ ẩm thấp) • Đạt u cầu độ ĐĐKL, độ ĐNHL, • Vỏ nang tan nhanh thời gian rã, tốc độ phóng thích • Phù hợp với máy đóng nang tự động • Khơng ảnh hưởng đến vỏ nang • Phù hợp máy đóng nang • Giá thành cao 73 74 ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG • Hàm lượng > 10 mg • Viên hàm lượng nhỏ dễ đóng • Hàm lượng • Đóng thuốc máy đóng thuốc thủ cơng > • Đóng thuốc máy bán tự động > • Đóng thuốc tự động > 78 13 1/2/2018 ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG Chọn cỡ nang Hàm lượng hoạt chất có hạt 80%, viên nang chứa 250 mg, tỷ trọng biểu kiến 0,9 g/ml • Khối lượng hạt = 250/0,8=312,5 mg • Thể tích chiếm chỗ Vbk ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG Tá dược độn có tỷ trọng biểu kiến 0,85 g/ml Chọn cỡ nang • Thể tích cịn thừa sau đóng thuốc: 0,38 – 0,35 = 0,03 ml • Khối lượng tá dược độn cần m 0,3125 0,35ml d 0,9 thêm: 0,03 x 0,85 = 0,0255 g Chọn nang số (V=0,38 ml) 79 80 KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG CỨNG Quy trình đóng thuốc vào nang Gồm giai đoạn: Chỉnh hướng nang Mở vỏ nang Đóng thuốc vào thân nang Đóng nắp nang 81 82 ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG • Khối thuốc khỏi phễu tiếp Máy liệu nhờ vít ép bột có đóng phễu nang bán tự • Theo ngun tắc thể tích động • Tránh sai số KL: bột có độ trơn chảy tốt 83 • Khối thuốc nén thành Máy đóng nang tự động khối cứng: Có tính chịu nén Nên có tỷ trọng trung bình Có khả chống dính Có độ chảy tốt 84 14 1/2/2018 SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CỨNG KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG • Độ đồng khối lượng: tính lượng thuốc chứa nang • Độ hịa tan: dùng giỏ quay để nang khơng lên q trình thử • Độ rã: dùng đĩa đặt viên để viên, phải rã thời gian khơng q 30 phút 85 • Cao viên nén • Độ cứng vỏ nang định: vỏ nang dễ tan dịch vị giải phóng DC nhanh • Q trình hịa tan giải phóng DC • Mở vỏ nang: kích thước vỏ nang, pH dịch vị, tương tác vỏ nang – DC, già hóa, thời gian bảo quản… • Thấm ướt khuếch tán DC: chất DC, độ xốp thành phần khối bột 86 87 15 ... BÀO CHẾ NANG CỨNG Quy trình đóng thuốc vào nang Gồm giai đoạn: Chỉnh hướng nang Mở vỏ nang Đóng thuốc vào thân nang Đóng nắp nang 81 82 ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG CỨNG... • DC dạng rắn (bột, hạt, pellet, vi VIÊN NANG CỨNG Hard capsule nang, viên nén nhỏ…) • Vỏ nang: gelatin tinh bột bắp, HPMC 59 60 10 1/2/2018 ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM • Giá thành cao viên nén • Dễ bị... vừa phải • Tháo vỏ nang • Cắt • Đậy nắp nang 69 • Chọn nang CÁC LOẠI VỎ NANG CÁC LOẠI VỎ NANG Vỏ nang tinh bột (tinh bột bắp) • Độ tan khơng tùy thuộc pH • Dễ bao phim vỏ nang gelatin • Đóng