Bài giảng bộ môn Bào chế: Kĩ thuật bào chế viên nén - Đại học Nguyễn Tất Thành

Bài giảng bộ môn Bào chế: Kĩ thuật bào chế viên nén do Đại học Nguyễn Tất Thành biên soạn sẽ cung cấp cho người học những kiến thức về định nghĩa, phân loại và ưu nhược điểm viên nén; phương pháp bào chế viên nén: xát hạt ướt, xát hạt khô, dập thẳng và yêu cầu chất lượng viên nén. Mời các bạn tham khảo!

1/2/2018 MỤC TIÊU HỌC TẬP Định nghĩa, phân loại ưu nhược điểm viên nén Vai trò, đặc điểm, cách sử dụng TD Phương pháp bào chế viên nén: xát hạt ướt, xát hạt khô, dập thẳng BM Bào chế - Đại học Nguyễn Tất Thành Yêu cầu chất lượng viên nén ĐỊNH NGHĨA ĐỊNH NGHĨA • Chế phẩm rắn phân liều • Khối hạt nhỏ chứa hay nhiều dược chất • Dùng để uống, nuốt nhai, hịa với • Phối hợp với tá dược không nước trước uống ngậm miệng – Tá dược tạo màu – Tá dược làm thơm – Tá dược bao tan ruột… • Được điều chế cách nén nhiều • Hoạt chất khó trơn chảy kết tụ lực nén: kỹ thuật tạo hạt khối hạt nhỏ đồng PHÂN LOẠI THEO CÁCH DÙNG VÀ ĐƯỜNG SỬ DỤNG • Dùng uống, nuốt nguyên viên Theo cách dùng đường sử dụng Viên thông thường Theo đặc điểm phóng thích hoạt chất 1/2/2018 THEO CÁCH DÙNG VÀ ĐƯỜNG SỬ DỤNG • Viên nhai Viên đặc biệt • Viên ngậm đặt lưỡi • Viên phân tán, viên hịa tan • Viên sủi bọt • Viên đặt phụ khoa • Viên cấy da • Viên để tiêm… ƯU NHƯỢC ĐIỂM THEO ĐẶC ĐIỂM PHĨNG THÍCH ƯU ĐIỂM • Viên phóng thích tức thời (viên quy ước): đơn liều, tác dụng ngắn (4 – giờ) • Viên phóng thích hoạt chất chậm: viên tan ruột (thuốc không bền môi trường acid kích ứng dày) • Viên phóng thích hoạt chất biến đổi: viên phóng thích kéo dài NHƯỢC ĐIỂM • Dùng đường uống, • Khơng áp dụng: HC thuận tiện, liều lỏng, dễ bay hơi, dễ xác, an tồn chảy lỏng; dễ nổ; khơng ổn định • Dễ che giấu mùi vị hệ tràng vị… • Có chữ dễ nhận biết • SKD đường uống • Gọn nhẹ, dễ vận kém, bị ảnh hưởng chuyển nhiều yếu tố, • DC ổn định, tuổi thọ dài thay đổi theo thời • Dễ đầu tư, sx lớn  giá gian 10 rẻ ĐIỀU KIỆN HÌNH THÀNH KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN • • • • • • • • ĐIỀU KIỆN HÌNH THÀNH VIÊN NÉN • THÀNH PHẦN VIÊN NÉN 11 Tính dính bột, hạt dùng dập viên Lực nén máy Tính đồng hạt, bột thuốc Tính trơn chảy hạt, bột thuốc Tính xốp độ hịa tan Độ ẩm Tính phù hợp khồi lượng ổn định lý 12 1/2/2018 THÀNH PHẦN VIÊN NÉN ĐIỀU KIỆN HÌNH THÀNH • Hoạt chất: khơng dùng tá dược (kali • QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH VIÊN NÉN Trạng thái biến dạng Trạng thái đàn hồi Trạng thái định hình permanganat, urotropin) • Tá dược: • Tá dược chính: tá dược độn, dính, rã, trơn bóng 13 • Tá dược phụ: tá dược hút, làm ẩm, điều chỉnh pH (đệm), màu, làm thơm, điều vị, sát trùng bảo quản, chất ổn định, tá dược điều chỉnh phóng thích hoạt chất 14 VAI TRỊ CỦA TÁ DƯỢC TÁ DƯỢC ĐỘN • Đảm bảo độ bền học viên • Tá dược pha lỗng • Đảm bảo độ ổn định DC viên • Tăng thể tích, tăng khối lượng • Giải phóng DC tối đa vùng hấp thu • Cải thiện tính chịu nén, trơn chảy HC • Khơng có tác dụng dược lý riêng • Viên có lượng HC nhỏ, lượng TD • Khơng độc • Dễ dập viên độn chiếm tỷ lệ lớn • Giá hợp lý 15 TÁ DƯỢC ĐỘN TÁ DƯỢC ĐỘN Nhóm tan nước (nhóm đường)  Bột (saccharose) Nhóm khơng tan nước Lactose • Dạng khan ngậm nước đường • Lactose phun sấy: dập thẳng  Tinh bột biến tính  Cellulose vi tinh thể  Glucose  Dicalci phosphat  Manitol  Calci  Sorbitol • Thu từ sữa động vật  Tinh bột  Lactose 16 carbonat, magnesi carbonat 17 • Ưu: giúp làm rã, giải phóng HC tốt, khơng hút ẩm • Nhược: làm biến màu alkaloid HC có gốc amin, khơng tiêu hóa thiếu men lactase 18 1/2/2018 TÁ DƯỢC ĐỘN TÁ DƯỢC ĐỘN • Đường đơn từ tinh bột ngơ • Đường trắng từ mía Bột đường (saccharose) tinh bột gạo củ cải đường Glucose • Viên sủi bọt, viên ngậm, • Có thể dùng làm TD độn, kẹo dính, điều vị… • Cịn dùng làm tá dược • Nhược: dễ hút ẩm, viên có dính độ cứng 19 TÁ DƯỢC ĐỘN 20 TÁ DƯỢC ĐỘN • Vị mát dễ chịu • Đồng phân quang học • Hòa tan nhanh Manitol • Dùng dạng khan manitol • Dùng cho viên đặt lưỡi, viên ngậm Sorbitol • Dễ tan, mùi vị manitol • Có thể dùng dập thẳng • Háo ẩm 21 TÁ DƯỢC ĐỘN TÁ DƯỢC ĐỘN Nhóm tan nước (nhóm đường)  Bột (saccharose) Nhóm khơng tan nước đường khoai tây, sắn…  Tinh bột biến tính Tinh bột • Hút nước trương nở  Cellulose vi tinh thể  Glucose  Dicalci phosphat  Manitol  Calci  Sorbitol • Tinh bột lúa gạo, lúa mì, bắp,  Tinh bột  Lactose 22 carbonat, tốt  viên ẩm bở • Tính trơn chảy rẻ tiền magnesi carbonat 23 24 1/2/2018 TÁ DƯỢC ĐỘN TÁ DƯỢC ĐỘN • Cellulose thủy phân, sấy phun, • Tinh bột qua xử lý Tinh bột biến • Tính chịu nén trơn chảy tốt tính • Starch 1500, dạng hạt Cellulose vi tinh thể • Tính trơn chảy tốt • Tá dược độn đa (cịn có Lycatab, tính dính, rã, trơn) Primojet, Eragel… • Có thể dùng dập thẳng xát hạt ướt, xát hạt khô 25 TÁ DƯỢC ĐỘN 26 TÁ DƯỢC ĐỘN • Hút ẩm, làm cứng viên • Hấp phụ dầu, chất thơm Dicalci phosphat • Dùng để xử lý cao thuốc, dịch chiết, làm cứng viên • Hút ẩm, làm cứng viên Calci carbonat, • Hấp phụ tinh dầu magnesi carbonat • Có thể dùng dập thẳng • Làm viên khó rã bảo quản • Có tác dụng dược lý riêng thời gian dài • Có tác dụng dược lý riêng 27 28 TÁ DƯỢC DÍNH • Tá dược dính lỏng      • TÁ DƯỢC DÍNH Hồ tinh bột Dịch thể gelatin Dịch gôm arabic Dung dịch PVP(polyvinyl-pyrolidon): aspirin, barbiturat Dẫn chất cellulose: NaCMC, Tá dược dính thể rắn     Bột đường Tinh bột biến tính Dẫn chất cellulose Avicel… • Làm tá dược dính ướt nồng Hồ tinh bột độ – 25% • Có thể dung chung với gôm arabic, gelatin, PVP 29 30 1/2/2018 TÁ DƯỢC DÍNH TÁ DƯỢC DÍNH • Polyme tổng hợp có độ dính Đường • glucose, saccharose Tá dược dính ướt dính khơ cao PVP Polyvinyl • Tan nước ethanol pyrrolidon • PVP dễ tan khả giải phóng hoạt chất cao 31 TÁ DƯỢC RÃ 32 TÁ DƯỢC RÃ • Viên rã nhanh rã mịn • Tinh bột dẫn chất • Giải phóng hoạt chất • Dẫn chất cellulose • Rã ngoại: giải phóng hạt dập viên • Acid alginic muối alginate • Rã nội: giải phóng tiểu phân hoạt chất • Magnesi – nhơm silicate • Hỗn hợp sinh khí carbon dioxyd 33 TÁ DƯỢC RÃ 34 CƠ CHẾ RÃ • Cơ chế lý học: • Tính đa  Hòa tan  bào mòn: DC TD tan nước  Trương nở: chất không tan nước • Hiện tượng vi mao quản • Phối hợp tá dược rã • Cơ chế hóa học: tạo khí carbonic oxy Acid (citric, tartric) + kiềm (NaCO3, NaHCO3 CO2 35 36 1/2/2018 TÁ DƯỢC RÃ TÁ DƯỢC TRƠN • Tinh bột: bắp, khoai tây, hồng tinh… • Chống ma sát viên cối dập viên • Tinh bột biến tính: • Chống dính dập viên  Natri starch glycolat (Primogel, Explotab) siêu rã  Starch 1500 • Điều hịa chảy  Pregelatin starch • Làm mặt viên bóng đẹp  Avicel • Sơ nước  kéo dài thời gian rã, khó đảm  Bột cellulose bảo độ bền học (giảm liên kết hạt)  Natri croscarmellose, Crospovidon  siêu rã 37 TÁ DƯỢC TRƠN • TÁ DƯỢC TRƠN Acid stearic muối : có khả bám dính tốt, dùng khoảng 1-2% so với hạt khơ • 38 NHĨM THÂN NƯỚC TAN TRONG NƯỚC • PEG 4000, PEG 6000, PEG monostearat, Talc : làm trơn điều hòa chảy Khả bám dính hạt magnesi stearat tỷ lệ natri lauryl sulfat, natri benzoat, acid boric dùng cao (1 – 3%) • Aerosil, Cap-O-Sil : mịn nhẹ nên khả bám dính bề mặt hạt tốt, tỷ lệ dùng thấp (0,1 – 0,5%), hay dùng 39 TÁ DƯỢC TRƠN 40 TÁ DƯỢC BAO CÁCH PHỐI HỢP VÀ SỬ DỤNG • Che giấu mùi vị khó chịu DC • Trộn khơ • Bảo vệ DC, tránh tác động mơi trường • Trộn ướt ( hịa tan dung mơi dễ bay • Thuận lợi q trình đóng gói ) • Cải thiện hình thức, tăng độ cứng • Thường dùng keo silic dioxid 0,25 – 0,5%, magnesi stearat – 2%, talc – 3%, PEG, dầu paraffin – 5%, tinh bột – 10% 41 • Cải thiện SKD: bao tan ruột, phóng thích kéo dài, bao viên thẩm thấu… 42 1/2/2018 TÁ DƯỢC PHỤ • Tá dược hút • Tá dược làm ẩm KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN • Tá dược điều chỉnh PH • Tá dược màu • Chất làm thơm • … 43 CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN 44 PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT • Phương pháp xát hạt ướt LỎNG • Phương pháp xát hạt khơ • Phương pháp dập thẳng 50 – 70 0C, < 7% 45 PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT Ưu điểm 46 PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT Nhược điểm Phạm vi áp dụng • TD rẻ tiền • Sử dụng nước làm ẩm sấy khô cốm chịu nén, nhiệt độ cao, thời bền chắc, đạt chất gian kéo dài lượng • Thiết bị linh động 47 • Các chất không kỵ nhiệt độ ẩm • Hoạt chất ổn định không cao lắm: vitamin, kháng sinh, NaHCO3 48 1/2/2018 PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT KHÔ PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT KHÔ Ưu điểm TD dính khơ • Thích hợp cho hoạt chất bền nhiệt • Tiết kiệm mặt Nhược điểm • Hiệu suất xát hạt khơ thấp TD dính khơ hiệu quả, tỷ lệ hạt đạt tiêu chuẩn từ lần đầu thấp, bột thuốc dập lại nhiều lần • Giá thành cao hao mịn máy móc lớn, thiết bị chuyên dùng 49 PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG 50 PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG Dược chất: tính trơn chảy chịu nén tốt • Chỉ có hoạt chất: KBr, KCl, urotropin, aspirin… • Phối hợp hoạt chất TD: TD dập thẳng dicalciphosphat, avicel, lactose phun sấy…51 PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG Ưu điểm • 52 PHƯƠNG PHÁP KHÁC • Xát hạt sấy phun sương Nhanh, đơn giản, gây hư hỏng thuốc • Xát hạt phần hay phối hợp Nhược điểm • Phạm vi ứng dụng hạn chế • Thích hợp viên liều nhỏ, tỷ lệ HC 30% • TD đắt, khó thu hồi, sửa chữa dập viên khơng đạt • Xát hạt nhiệt nóng chảy tá dược 53 • Tạo hạt phương pháp đặc biệt 54 1/2/2018 55 56 57 58 CỐI CHÀY cối chày chày CÁC LOẠI MÁY DẬP VIÊN • Máy dập viên tâm sai: quy mơ nghiên cứu • Máy dập viên xoay trịn: quy mơ cơng nghiệp 59 60 10 1/2/2018 CHU KỲ DẬP VIÊN MÁY TÂM SAI • Nạp nguyên liệu: – Chày cao – Chày thấp – Phễu trung tập nạp bột vào cối • Dập viên: – Chày đứng yên – Chày xuống • Giải nén: – Chày lên, chày lên 61 MÁY DẬP VIÊN TÂM SAI Ưu điểm • Lực nén lớn • Có thể dập đường kính lớn 62 CHU KỲ MÁY DẬP VIÊN XOAY TRỊN Nhược điểm • Bột dễ phân lớp viên • Phân phối lực nén khơng 63 64 65 66 11 1/2/2018 MÁY DẬP VIÊN XOAY TRÒN Ưu điểm Nhược điểm • Năng suất cao tùy • Lực nén trung bình theo số chày cối nhỏ • Giảm nguy phân • Thích hợp viên có lớp cốm đường kính nhỏ • Cho phép cải tiến thành viên nhiều lớp 67 68 SỬ DỤNG MÁY DẬP VIÊN CÁC BƯỚC CƠ BẢN • Chuẩn bị máy • Điều chỉnh khối lượng viên • Điều chỉnh độ cứng viên • Theo dõi q trình dập viên • Bảo quản, bảo trì máy 69 70 CHẤT LƯỢNG VIÊN NHÂN BAO BÌ Một số nguyên nhân ảnh hưởng chất lượng viên • Bao bì đóng viên bao bì đóng nhiều viên • Viên dễ vỡ khơng đạt độ cứng: lực nén, tá dược dính • Các u cầu chung bao bì • Viên khơng đồng khối lượng: hạt chảy không đều, máy rung, tốc độ nhanh • Bề mặt viên khơng đều: chày mịn, q ẩm… • Mặt vỡ, mặt bong… 71  Độ kín  Tránh viên bị va chạm  Chống ẩm 72 12 1/2/2018 TỈ TRỌNG BIỂU KIẾN VÀ ĐỘ XỐP KIỂM NGHIỆM BÁN THÀNH PHẨM • Tỷ trọng biểu kiến độ xốp hạt Tỷ trọng biểu kiến (TTBK) đặc trưng cho tính xốp • Lưu tính bột hạt bột, hạt điều kiện thử nghiệm • Hình dạng kích thước hạt Tỷ trọng biểu kiến= • Tính chịu nén hạt khối lượng hạt (g) thể tích biểu kiến hạt(cm3) Tỷ trọng đặc trưng cho độ xốp hạt Độ xốp %= (1 − tỷ trọng biểu kiến )x100 tỷ trọng thật 73 MÁY ĐO TỶ TRỌNG 74 LƯU TÍNH CỦA BỘT HẠT Xác định tốc độ chảy = Tốc độ chảy khối lượng hạt(g) thời gian chảy hết khối hạt(s) Xác định góc nghỉ α: góc nghỉ α nhỏ tính trơn chảy tốt 75 HÌNH DẠNG VÀ KÍCH THƯỚC HẠT • Hình dạng hạt: soi kính lúp 76 TÍNH CHỊU NÉN CỦA HẠT Tính chịu nén đặc tính quan quan trọng nhất, đặc trưng hạt để dập viên kính hiển vi • Kích thước hạt: tiến hành đơn giản rây Phương trình đánh giá tính chịu nén phân suất nén% = 77 𝑇𝑇𝐵𝐾 thực nghiệm−TTBK ban đầu x100% 𝑇𝑇𝐵𝐾 thực nghiệm 78 13 1/2/2018 KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG • Tiến hành với 20 viên • Độ đồng khối lượng • Hàm lượng độ đồng hàm lượng • Độ rã • Độ hịa tan • Độ cứng • Độ mài mịn 79 Khối lượng trung bình Độ lệch (%) Đến 80 mg 10 Trên 80 đến 250 mg 7,5 Trên 250 mg 80 ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG HÀM LƯỢNG VIÊN • Lơ thuốc đạt u cầu khơng có • Định lượng 20 viên (trừ viên chứa q viên có độ lệch ngồi quy định khơng có viên lệch gấp lần vitamin khoáng chất) Hàm lượng ghi nhãn Dung sai (%) Tới 50 mg ± 10 Trên 50 đến 100 mg ± 7,5 Trên 100 mg ± 5,0 81 ĐỘ ĐỒNG ĐỀU HÀM LƯỢNG • Hàm lượng hoạt chất ≤ mg/ viên nồng độ hoạt chất < 2% (kl/kl) • Đạt giới hạn cho phép hàm lượng 82 ĐỘ ĐỒNG ĐỀU HÀM LƯỢNG • Định lượng HC 10 viên • Chế phẩm đạt yêu cầu hàm lượng viên khoảng 85 – 115% hàm lượng trung bình 83 84 14 1/2/2018 THỜI GIAN RÃ (ĐỘ RÃ) ĐỘ RÃ VÀ ĐỘ HỊA TAN • Độ rã: thời gian viên rã thành Máy đo độ rã hạt nhỏ • Độ hòa tan: tỷ lệ % HC hòa tan vào môi trường thử so với hàm lượng ghi nhãn 85 ĐỘ CỨNG ĐỘ MÀI MỊN • Là lực tối thiểu làm vỡ viên theo • Tỷ lệ phần trăm (%) khối lượng bị hướng chịu lực bị vỡ, bị bào mịn sau q • Độ cứng kf/cm2 giá trị trung bình để tham khảo trình thử nghiệm • 20 viên nén, 25 vịng/phút phút 87 88 ĐỘ MÀI MỊN • Viên thơng thường: độ mài mịn phải ≤ 3% • Viên nén để bao đường, bao phim: ≤ 0,5% 89 90 15 1/2/2018 CÁC THUỐC VIÊN ĐẶC BIỆT ` • Viên nén nhiều lớp • Viên hịa tan nhanh rã nhanh • Viên nhai • Viên phóng thích • Viên đặt kéo dài miệng • Viên cấy da • Viên ngậm • Viên nén phụ khoa • Viên sủi bọt 91 92 16