THUỐC GIẢM ĐAU HẠ SỐT CHỐNG VIÊM

ðại Học Y Dược TP HCM Khoa Dược THUỐC GIẢM ðAU – HẠ SỐT KHÁNG VIÊM http://thaikhacminh.googlepages.com/thuy TS Thái Khắc Minh Bộ Mơn Hóa Dược www.uphcm.edu.vn SỐT • Bình thường: nhiệt độ định 37oC • Q trình điều hồ thân nhiệt: điều khiển thần kinh trung ương mà cụ thể trung tâm điều hồ thân nhiệt • Q trình điều hồ thân nhiệt rối loạn nhiệt ñộ thể thay ñổi • Nhiệt ñộ thể vượt mức bình thường (> 37oC) trạng thái bệnh lý ðAU • Là cảm nhận khó chịu cảm giác cảm xúc mơ bị đe doạ và/hoặc bị tổn thương thực thể gây nên, cá tình trạng người bệnh cảm nhận ñau • Là triệu chứng thể đau đớn quan thường giúp thầy thuốc phát nhiều loại bệnh tật • Là lý thơng thường khiến người ta phải ñi khám bệnh ðAU Cường ñộ ñáp ứng ñau: Thay ñổi theo tuỳ theo Từng người: Khả chịu đựng Hồn cảnh bị thương chiến tranh, sinh hoạt… Tình trạnh tâm lý khơng thấy ñau từ tư tưởng ñược giải thoát cảm giác ñau phải chịu ñựng ñau cho bất cơng VIÊM • Là phản ứng bảo vệ thể nhằm sửa chữa tế bào mô bị tổn thương loại bỏ tác nhân gây viêm tác nhân lý, hố, vi khuẩn, virus • Là phản ứng có lợi • Tuy nhiên, nhiều trường hợp viêm lại gây bất lợi cho thể (thoái hố khớp, đau…), chuyển thành thể mạn tính khó cho điều trị • Bốn đặc trưng phản ứng viêm: sưng, nóng, đỏ, đau • Cơ chế viêm phức tạp Liên quan ñến sinh tổng hợp chất trung gian hoá học gây viêm Prostaglandin E2 • Thuốc kháng viêm có tác dụng ức chế sinh tổng hợp chất gây viêm nơi tổn thương CHẤN THƯƠNG Histamin Serotonin Kinin Phospholipid Phospholipase A2 Acid arachidonic Cyclooxygenase Endoperoxyd Lipooxygenase Leucotrien Prostaglandin Thromboxan A2 (TXA2) Prostacyclin (PEG2) (PGI2) Acid arachidonic 12 H3C COOH 15 Glucocorticoid, IL-4, IL-10, IL-13 COX-2 COX-1 PGs Dạ dày Ruột Thận Tiểu cầu PGs NSAIDs cổ điển Chất ức chế chọn lọc COX-2 Đại thực bào Tế bào dịch khớp Tế bào biểu mô Liên quan đến: viêm, viêm khớp, bệnh Alzheimer Vai trò COX-1 COX-2 Thuốc giảm đau hạ sốt dược phẩm có hiệu lực giảm ñau giới hạn chứng ñau nhẹ trung bình đau đầu, đau răng, đau dây thần kinh Ngồi tác dụng giảm đau thuốc có hiệu lực hạ sốt kháng viêm OH O O N H S O NCH N N O N O N S O piroxicam H O O NCH S O O N H NCH O Oxicams: pKa # 4-6 Carboxamid dị vịng N có tính acid mạnh carboxamid N aryl tương ứng Carboxamid sơ cấp có hoạt tính mạnh carboxamid thứ cấp OH O O N H S O NCH S O Piroxicam: half-life 38h N N O N O N piroxicam H O O NCH S O O NCH O N H MELOXICAM OH O N H N S CH3 O O N S CH3 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide FDA chấp thuận vào tháng 4-2000 Là chất ức chế chọn lọc tương đối COX2 so với COX-1 nên meloxicam ức chế sinh tổng hợp prostaglandin vị trí viêm mạnh niêm mạc dày thận Tuy gây tác dụng phụ dày thận NSAID khác, thuốc chống định trường hợp loét dày tá tràng tiến triển suy thận nặng 3.NSAIDS Chất ức chế chọn lọc COX-2 Chất khởi nguồn (lead compound) O H 3C S O O H3 C S O NH Br O NO NS-398 'sulides' Nhoùm sulfonanilid S F DuP 697 'coxibs' Nhoùm vincinal diaryl heterocyl 3.NSAIDS Nhoùm sulfonanilid O R S NH O X EWG R = alkyl X = O, S EWG = nhóm hút điện tử - vòng thơm - dị vòng thơm chứa nhóm - vòng béo O H 3C S O NH O H3 C S O NH O O F NO nimesulid O flosulid Nhóm sulfonanilid (diaryl aryl-heteroaryl ete) O CH3 O S S CH3 O NH O CH3 H N O Nimesulid O CH3 O F S S F NO2 O O NH O H N O S F O Flosulid NO2 NS-398 F O L-745337 - Nhóm NSAID có tác động chọn lọc COX-2 - Ít gây tác dụng phụ dày ruột - Tất mang cấu trúc diaryl aryl – heteroaryl ete thioete, mang nhóm chức methansulfonanilid Nhóm sulfonanilid NIMESULID (N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamid) Br O O2 N O O 2N + H2 N SnCl2 KO 2-nitrodiphenyl ether 2-bromo nitrobenzen O H3 C S Cl O O H N H 3C S O O O H N H3 C S O HNO O H3 CO 2S NO2 O NO nimesulid Tạp liên quan H 2N 2-aminodiphenyl ether H N O2 N O O H3 CO 2S H3 CO 2S NO2 N O H3 CO 2S H3 CO 2S N NO2 Nhoùm sulfonanilid NIMESULID H3C O S O NH O NO2 4´-Nitro-2´-phenoxymethanesulphonanilid Kiểm nghiệm Định tính phổ IR, UV phản ứng tạo dẫn chất diazoic Định lượng Acid - base hỗn hợp nước – aceton Xác định điểm tương đương phương pháp đo Nhóm sulfonanilid H3C NIMESULID Tác dụng O S O NH O NO2 - Kháng viêm, giảm đau, hạ nhiệt mạnh nhiều so với indomethacin ibuprofen, paracetamol - Các chế tác dụng: *ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase-2 (COX-2) *ngừa tổn thương sụn, khớp ức chế STH metalloprotease *điều chỉnh chức điều nhiệt vùng đồi 3.NSAIDS Nhóm vincinal diaryl heterocyl O O S H 3C O O S H2N N N H3C O O S N H N O O ROFECOXIB VALDECOXIB O O S H3C O O S H2N CH3 N O F O N N Cl PARECOXIB CH3 O CF3 H3C CELECOXIB O O O S H2N N ETORICOXIB JTE-522 CH3 Nhoùm vincinal diaryl heterocyl CELECOXIB O O S H2N N N CF3 H3C p-[5-p-Tolyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamid Chất ức chế chuyên biệt COX-2 sử dụng 1998 Công hiệu giảm đau kháng viêm 400mg celecoxib/ngày so sánh với 1000mg naproxen/ngày 150mg diclofenac Chất ức chế chọn lọc cao COX-2, chống định phụ nữ mang thai người bị loét dày, ruột Nhóm vincinal diaryl heterocyl ROFECOXIB O O S H3C O 4-[p-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanon O Merck, (MK0966, Vioxx®) đầu cho phép sử dụng điều trị viêm khớp Anh vào năm 1999 Ức chế chọn lọc COX-2 cao (trên 276 lần so với COX-1) An toàn dày, ruột (ở dày bình thường) hoạt động tiểu cầu T1/2 17 Dạng viên nén 12,5, 25, 50 mg hỗn dịch 12,5, 25 mg/mL Tháng 10.2004, Vioxx® rút khỏi thị trường tác dụng phụ nguy hiểm hệ tim mạch Nhóm vincinal diaryl heterocyl O O VALDECOXIB S H2N CH3 N O p-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)benzenesulfonamid Valdecoxib đánh giá cao điều trị giảm đau, kháng viêm với hoạt tính chọn lọc COX-2 cao (tác động COX-2 gấp 261 lần COX-1) Valdecoxib (Bextra, Pfizer) US FDA chấp nhận cho sử dụng năm 2001 Hiện bị rút khỏi thị trường Nhóm vincinal diaryl heterocyl PARECOXIB O H3C O O S N H O CH3 N H3C O O S N Na+ O CH3 N O N-{[p-(5-Methyl-3-phenyl-4isoxazolyl)phenyl]sulfonyl}propionamid sodium Parecoxib sử dụng dạng muối natri Tiền chất valdecoxib Parecoxib natri tan được, hy vọng chất ức chế COX-2 sử dụng đường tiêm Nhoùm vincinal diaryl heterocyl O O S H3C ETORICOXIB N Cl N Chloro-6´-methyl-3-[p-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3´-bipyridin Etoricoxib (Aroxia, Merck) dẫn chất sulfonyl đưa vào sử dụng Châu Âu Tác động chọn lọc COX-2:COX-1 344 Sinh khả dụng đường uống 100%, Tmax giờ, thời gian bán thải 22