THUỐC GIẢM ĐAU, HẠ SỐT, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược B THUỐC GIẢM ĐAU, HẠ SỐT, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID Cấu trúc  steroid (NSAID = Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs) (Phân biệt với hormon vỏ thượng thận chống viêm, cấu trúc steroid) Tác dụng: Giảm đau, hạ nhiệt, chống viêm Thuốc tác dụng ức chế đau thần kinh ngoại vi Cơ chế tác dụng: Ức chế cyclo-oxygenase (COX), enzym xúc tác sinh tổng hợp prostaglandin (PG) Hai loại COX: COX-1 thành dày, thành mạch, thận COX-2 tổ chức mô tổn thương - Các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm truyền thống có tác dụng lên COX-1 COX-2 - Thuốc hệ ức chế chọn lọc COX-2, hạn chế tác dụng phụ Tác dụng phụ chung: - Do ức chế sinh tổng hợp PGs: Làm điều hòa tái hấp thu muối khoáng ống thận, giữ nước gây phù - Ức chế COX-1 gây viêm loét dày-tá tràng Điển hình aspirin - Giảm ngưng kết tiểu cầu; thiếu máu - Rối loạn hệ thống enzym chuyển hóa gan, gây hoại tử gan - Gây trầm cảm, lẫn lộn, loạn thị, mệt mỏi, ù tai điếc - Một số chất ảnh hưởng tới hoạt động tim-mạch - Phân bố mỡ bất thường: mặt, bụng phì đại, chân teo (cushing giả) (Mức độ < thuốc corticoid, đề phòng dùng thường xuyên) Chống định: - Người bị viêm loét dày, tá tràng - Người có thời gian đơng máu kéo dài bệnh dễ chảy máu giảm tiểu cầu, sốt xuất huyết; dùng thuốc chống đông máu v.v… - Rối loạn thần kinh; thiểu gan, thận; bệnh tim-mạch Thận trọng: Phụ nữ mang thai kỳ cho bú; trẻ em < 14 tuổi Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Phân loại: Chia thành hai nhóm : Thuốc giảm đau, hạ nhiệt salicylat tương tự - Dẫn chất acid salicylic: Methyl salicylat, aspirin - Dẫn chất p-hydroxyanilin: Paracetamol, phenacetin Tác dụng trội: Giảm đau, hạ nhiệt; (chống viêm thứ yếu) Chỉ định: Sốt, đau đầu, đau nhiều nguyên nhân Tác dụng phụ: - Loét dày-tá tràng: Aspirin > paracetamol - Độc gan: Phenacetin > paracetamol > aspirin Thuốc không salicylat (các NSAID thực thụ) Tác dụng trội: Giảm đau, chống viêm (hạ nhiệt yếu) Chỉ định: Đau viêm khớp, đốt sống, thấp gout (xem bảng 1.4) Bảng 1.4 So sánh định corticoid thuốc NSAID thực thụ Chỉ định Corticoid NSAID Điều trị thay + - Viêm + + Shock phản vệ + - Rối loạn da + - Đau xương khớp, mô mềm +/- + Sốt (tăng thân nhiệt) - +/- Hen phế quản + - Loạn công thức máu + - Huyết khối - +/- Ghi chú: + : lựa chọn +/- : định Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 1.5 Dược động học, liều dùng số thuốc NSAID thực thụ Tên thuốc Đường dùng t1/2 (h) Thải trừ Liều (24h) Diflunisal Uống 8-12 nước tiểu 0,5-1,0 g Diclofenac natri Uống, tiêm Fenoprofen natri Uống nước tiểu 0,3-0,6 g Ibuprofen Uống nước tiểu 0,3-0,4 g Indomethacin Uống 3-11 Mật-ruột 100-150 mg Meclofenamat natri Uống thận, mật 200-400 mg Naproxen Uống 13 nước tiểu 0,5-1,0 g Oxyphenylbutazon Uống 72 nước tiểu 0,3-0,6 g Phenylbutazon Uống 84 nước tiểu 0,3-0,4 g Piroxicam Uống 50 nước tiểu 20 mg Sulindac Uống 16 Tolmetin natri Uống Nimesulid Uống Nabumeton Uống 150 mg 12-36 0,4 g nước tiểu 2g nước tiểu 100 mg/48h nước tiểu 1g Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 1.6 So sánh tác dụng phụ corticoid NSAID Tác dụng phụ Xốp xương Corticoid + NSAID +/- Ức chế miễn dịch + - Loét dày + + Suy thượng thận + - Chuyển hóa mỡ (Cushing) + - Giữ nước gây phù + +/- Giảm liên kết tiểu cầu - + Protein/ niệu - +/- Ảnh hưởng thai nhi - +/- Glaucom, đục thủy tinh thể + - Trẻ chậm lớn + - Viêm tụy cấp, tăng glucose/máu + - Độc gan - +/- Ghi chú: + : Có tác dụng - : Khơng tác dụng +/- : Có chất tác dụng * Một số thuốc: - Dẫn chất acid salicylic (acid o-hydroxybenzoic): ASPIRIN COOH Tên khác: Acid acetylsalicylic OCOCH3 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Biệt dược: pH 8; Aspégic Công thức: C9H8O4 ptl: 180,2 Tên KH: Acid 2-acetoxybenzoic Điều chế: Ester hóa acid salicylic với anhydrid acetic Tính chất: Bột/bột kết tinh màu trắng, khơng mùi/mùi dấm nhẹ Thủy phân chậm khơng khí ẩm Khó tan/nước; dễ tan/ethanol 96%; tan ether, cloroform; tan dung dịch kiềm hydroxyd carbonat Hóa tính: Tính acid Định tính: - Thủy phân aspirin/NaOH 10%; kết tủa HCl: Phần tủa cho màu xanh tím với FeCl3 5% (acid salicylic) COOH COOH COONa OCO CH3 + H2O NaOH , OH OH HCl to Trung hòa dịch lọc, thêm FeCl3 5%: Màu hồng-đỏ (acetat) - Phổ IR sắc ký, so với acid acetylsalicylic chuẩn Định lượng: Acid-base/ethanol-nước; NaOH 0,1 M; thị phenolphtalein Tác dụng: (ức chế COX -1, + giãn mạch ngoại vi tăng thoát nhiệt) Giảm đau, hạ nhiệt, tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu Chỉ định liều lượng: - Đau đầu cảm sốt; đau mẩy NL, uống 0,3-0,9 g/lần/4-6 h; tối đa g/24 h Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược TE < tuổi, uống 50-65 mg/kg/4-6 h - Huyết khối (tiểu cầu tập kết gây cục máu đông): NL, uống 100-500 mg/lần/24 h Hạn chế dùng aspirin cho trẻ em thần kinh chưa ổn định (bị ù tai, điếc, mồ hôi nhiều, nôn, loạn thần- hội chứng Reye) - Dung dịch ASA, bôi trị hắc lào, lang ben, nấm da khác Dạng bào chế: Viên bao tan ruột 100; 250 500 mg Tác dụng phụ: Như nói phần chung Chống định: Viêm loét dày-tá tràng; chảy máu khó cầm Thuốc không dùng uống aspirin: Chống đông máu, hướng thần, NSAID glucocorticoid (GC) Bảo quản: Để chỗ mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng, nhiệt độ phòng ẩm * Một số dẫn chất aspirin giảm kích ứng uống : - Calci acetylsalicylat: Giảm kích ứng, cung cấp calci cho thể - Phức nhôm-acetylsalicylat (aloxiprin): Ngưng tụ Al2O3 với aspirin - Lysin acetylsalicylat (Bd Aspégic): Liên kết lysin với aspirin METHYL SALICYLAT COOCH3 Biệt dược: Salonpas; Mialgin OH Công thức: C8H8O3 ptl: 152,1 Tên KH: 2-Hydroxybenzoat methyl Tính chất: Chất lỏng khơng màu/vàng cam nhạt, mùi đặc trưng; bị biến màu tiếp xúc với ánh sáng Tỷ trọng (25oC) = 1,84 Khó trộn lẫn với nước, trộn lẫn với ethanol (96%), dầu béo Tác dụng: Giảm đau khớp, cơ, bong gân v.v… Dễ thấm qua biểu bì vào sâu bên phát huy tác dụng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chỉ định: Bào chế dạng thuốc dùng ngoài: xoa bóp đau cơ, khớp, bong gân, đau lưng, căng cơ, ví dụ: Methyl salicylat 25%/dầu lạc: bơi 3-4 lần/ngày Băng dính Salonpas (methyl salicylat 15%): dán chỗ đau Tác dụng phụ: Bôi liên tục, liều cao hại thị giác giải phóng alcol methylic thể, dù dùng ngồi Một số bệnh nhân khơng chịu mùi; Mẫn cảm với methyl salicylat Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng * Dẫn chất p-hydroxyanilin: PARACETAMOL Tên khác: Acetaminophen Công thức: C8H9NO2 HO NHCO CH3 ptl: 151,2 Tên KH: p-Hydroxyacetanilid Tính chất: Bột kết tinh trắng, vị đắng nhẹ; biến màu chậm/ ánh sáng, khơng khí Khó tan/nước; tan ethanol, dung dịch kiềm Hóa tính: Tính khử (-OH phenol) Định tính: - D.d./nước cho màu xanh tím với FeCl3 5% (-OH phenol) - Thủy phân, giải phóng p-hydroxyanilin, cho phản ứng đặc trưng amin thơm I (phẩm màu nitơ): HO NHCO CH3 + H2O HO HCl , t o NH2 HCl Paracetamol - Phổ IR SKLM, so với paracetamol chuẩn - Hấp thụ UV: MAX 250 nm (Et-OH); 257 nm (NaOH 0,1 M) Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Định lượng: Quang phổ UV: Đo 257 nm (NaOH 0,1 M) Đo nitrit: Sau thuỷ phân cho p-hydroxyanilin (amin thơm I) Tác dụng: Giảm đau, hạ nhiệt t1/2 = 1-4 h Giảm đau mạnh kéo dài aspirin Kích ứng đường tiêu hóa < aspirin Hấp thu uống; sản phẩm ch/h độc với gan (< phenacetin) Chỉ định: Sốt, đau đầu, dây thần kinh, đau cơ, thấp khớp NL, uống 0,3-0,6 g/lần/4-6 h; tối đa g/24 h TE < tuổi, uống 60-250 mg/lần Dạng bào chế: Panadol 0,1; 0,2 0,5 g paracetamol Ngộ độc paracetamol: Khi uống  10 g paracetamol/24 h Triệu chứng xuất chậm: Tái nhợt, buồn nôn, đau bụng, chán ăn Ngộ độc gan: mê, phù não, tới tử vong Giải độc: Tiêm uống antidote: acetylcystein, methionin (chỉ hiệu qủa vòng 15 h sau xuất ngộ độc) Chống định: Suy gan, thận; mẫn cảm với paracetamol Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng Đọc thêm: DIFLUNISAL COOH Biệt dược: Dolobid; Difludol F OH Công thức: F C13H8F2O3 ptl: 250,2 Tên KH: Acid 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu chậm/ánh sáng, khơng khí Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Không tan/nước; tan nhiều/alcol, dm hữu cơ; tan NaOH Tác dụng: Giảm đau, chống viêm, hạ nhiệt (Thuốc ức chế sinh tổng hợp Prostaglandin) Hấp thu tốt uống; phát huy t/d chậm; t1/2 = 8-12 h Chỉ định, liều dùng: - Đau nhẹ trung bình: NL, uống g/12 h; 500 mg/12 h - Đau viêm xương: NL, uống 0,5-1 g/24 h; chia lần Tác dụng phụ: Kích ứng, gây viêm loét dày-tá tràng Chống CĐ: Viêm loét dày-tá tràng, suy thận; Không dùng đồng thời với thuốc NSAID khác - Thuốc NSAID thực thụ: INDOMETHACIN Biệt dược: Dolcidium; Indocin CO Công thức: C19H16ClNO4 ptl: 357,8 H3CO Cl N CH3 CH2 COOH Tên KH: Acid 1-(4-clorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl acetic Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng; biến màu/ánh sáng Không tan/nước; dễ tan/ d.d kiềm (tạo muối) thủy phân tan ethanol, aceton Bền/pH  Tính Acid yếu Định tính: Phổ IR SKLM, so với chuẩn; - Hấp thụ UV: MAX 318 nm (Me-OH/HCl) - D.d./ethanol; thêm hydroxylamin + HCl + FeCl3: Hồng tím Định lượng: Acid-base/aceton-nước; NaOH 0,1 M; phenolphtalein (-COOH) Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Quang phổ UV HPLC Tác dụng: Chống viên, giảm đau mạnh; (hạ sốt thứ yếu) Hấp thu đường tiêu hóa trực tràng, với trẻ sơ sinh Chỉ định: - Đau mẩy, xương khớp, thần kinh : NL, uống 25-50 mg/lần; 2-3 lần/24 h - Bệnh gout: Uống 100 mg/lần; tiếp sau 50 mg/lần  lần/24 h Dạng bào chế: Viên nang 25; 50 75 mg; thuốc đạn 50 mg Tác dụng phụ: Chung thuốc NSAID Chống định: Chung thuốc NSAID Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng IBUPROFEN Biệt dược: Femafen; Mofen Cơng thức: COOH H3C C13H18O2 ptl: 206,3 CH CH2 CH CH3 H3C Tên KH: Acid 2-(4-isobutylphenyl) propionic Tính chất: Bột kết tinh màu trắng/ tinh thể không màu Không tan/nước; dễ tan/ether, methanol, dung dịch kiềm Hóa tính: Acid yếu (-COOH) Định tính: Phổ IR SKLM, so với chuẩn; Định lượng: Acid-base/MeOH-nước; NaOH 0,1 M; phenolphtalein Quang phổ UV HPLC Tác dụng: Thuốc NSAID Thuốc dẫn chất acid propionic Giảm đau hiệu lực trung bình 10 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Hấp thu đường tiêu hóa trực tràng; t1/2 = h Chỉ định liều lượng: - Viêm khớp, thối hóa đốt sống, đau bụng kinh, đau hậu phẫu, đau nửa đầu, sốt nhẹ NL, uống 1,2-1,8 g/24 h; chia 2-3 lần Tối đa 2,4 g/24 h Nên uống sữa thức ăn Dạng thuốc giải phóng chậm, uống 1viên/lần/ngày TE, uống 20-30 mg/kg/24 h; chia 2-3 lần - Giảm đau chỗ: Bôi thuốc mỡ, kem 5% thuốc phun 10% Tác dụng phụ: Thuốc NSAID nói chung Bảo quản: Đựng bao bì kín (bền/ánh sáng, khơng khí) DICLOFENAC NATRI Biệt dược: Difenac; Voltaren COONa Công thức: CH2 Cl C14H10Cl2NNaO2 NH ptl: 318,1 Cl Tên KH: 2-(2,6-Dicloroanilino) phenylacetat natri Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm Biến màu/ánh sáng Tan nước, methanol, ethanol; tan aceton Hấp thu tốt đường tiêu hóa, trực tràng; t1/2 = 1-2 h Hóa tính: Tính khử (amin II); dung dịch nước pH kiềm Định tính: Phổ IR SKLM, so với chuẩn - D.d./Me-OH, thêm HNO3 đặc: Màu đỏ nâu - Cho phản ứng ion Na+ Định lượng: Acid-base 11 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: Thuốc NSAID dẫn chất acid phenylacetic Chỉ định liều lượng: Đau viêm khớp, thắt lưng, đau thần kinh, đau bụng kinh NL, uống 75-150 mg/24 h; chia l; đặt trực tràng 100 mg/lần Tiêm IM sâu, chậm: 75 mg/lần; 1-2 lần/24 h; đợt ngày TE, uống đặt trực tràng 1-3 mg/kg/24 h; chia 2-3 lần Bôi chỗ giảm đau: Thuốc mỡ 10% Dạng bào chế: Viên 25; 50 75 mg; ống tiêm 75 mg; Kem 10% Tác dụng phụ: Chung thuốc NSAID Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng, nhiệt độ phòng NIMESULID NH SO2CH3 O Biệt dược: Mesulid; Novolid Công thức: C13H12N2O5S NO2 ptl: 308,3 Tên KH: 2-Phenoxy-4-nitromethansulfonanilid Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt Khó tan nước; tan/aceton, cloroform; tan nhẹ ethanol tuyệt đối Tác dụng: NSAID hệ II (mới) Ức chế chọn lọc COX-2: Giảm đau, chống viêm Gần khơng gây lt dày-tá tràng; an tồn với thận Ức chế giải phóng histamin, chống dị ứng Chỉ định liều lượng: Viêm khớp, viêm xương, đau gân, đau bụng kinh,, huyết khối tĩnh mạch NL, uống100 mg/lần/48 h TE, uống mg/kg/24 h Đặt trực tràng thuốc đạn100 mg: viên /24 h Giảm đau chỗ: Bôi kem 3% Dạng bào chế: Viên 100 mg Thuốc đạn 100 mg Kem, gel 3% 12 Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng phụ: Thấp so với thuốc NSAID hệ trước Trẻ sơ sinh bị suy gan, thận nặng mẹ dùng nimesulid Chống định: Phụ nữ mang thai; trẻ sơ sinh Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng, nhiệt độ phòng Đọc thêm: CELECOXIB Biệt dược: Selecap-200 Công thức: C17H14F3N3O2S ptl: 381,4 Tên KH: p-[5-p-Tolyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tác dụng: Phong bế chọn lọc COX-2 giảm đau, chống viêm Chỉ định: Đau viêm khớp, viêm xương; đau bụng kinh… - Đau viêm xương, khớp…: Người lớn uống 200 mg/24 h - Đau bụng kinh: Liều đầu uống 400 mg; trì uống 200 mg/lần Tác dụng phụ: Thuốc NSAID hệ II, gây viêm loét dày-tá tràng Chống định: Suy gan, thận; dị ứng sulfamid; bệnh tim loét dày-ruột Bảo quản: Tránh nóng, ẩm Tự tìm hiểu: Acid mefenamic, Piroxicam, Naproxen, Caprofen, Ketoprofen, Etodolac, Fenoprofen calci Phụ lục: Bệnh lý đau Bảng 1.7 Đau lựa chọn thuốc giảm đau hợp lý Giảm đau TW Thuốc giãn NSAID Thuốc khác trơn Đau co thắt mật Pethidin(2) + + (1) Đau sỏi thận Pethidin (2) + (1) Đau ung thư + (1) + (2) Chấn thương + (1) Ketamin 13 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Đau bụng kinh + Đau đầu Đau đẻ Paracetamol +/- + Đau tủy sống Đau tụy + Pethidin (2) + Ngửi N2O + O + Thuốc tê + (1) Đau thắt lưng + (1) Đau đa vùng + (2) Thuốc tê, động kinh Ghi chú: + (1) : Lựa chọn + (2) : Lựa chọn + : Lựa chọn +/- : Đau vừa dùng NSAID; đau nặng dùng pethidin CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Tác dụng morphin, alcaloid từ thuốc phiện: A Giảm đau nâng cao ngưỡng đau thần kinh trung ương B………… C………… Xếp thuốc nhóm tác dụng: Hydrocordon, hydromorphon, oxymorphon, nalorphin, naloxon, nalbuphin dextromethorphan, naltrexon, butorphanol, nalmefen - Giảm đau: Morphin, … A… - Giảm ho: Codein, … B… - Đối kháng tác dụng opioid: Naloxon, … C… A= B= 14 Môn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược C= Hồn thiện cơng thức levorphanol nhóm R X: R= HO X= X N Me R Bột pethidin hydroclorid màu trắng;… ….A…….trong khơng khí, ánh sáng Dễ tan nước, …….B…….; không tan ether A= B= Xếp thuốc giảm đau sau loại cấu trúc: Fentanyl, hydromorphon, buprenorphin, oxymorphon, levorphanol, butorphanol, alfentanyl, nalbuphin - Morphinan: Morphin, ……Y… - Không morphinan: Pethidin, … Z… Y= Z= Hồn thiện cơng thức fentanyl base nhóm R: R1 = R1 CH2 CH2 N R2 = N R2 Ph Bột naloxon hydroclorid màu trắng;…….A…… không khí, ánh sáng Tan nước,… …B…….; tan nhẹ ethanol A= B= Hồn thiện cơng thức morphin hydroclorid nhóm R: 15 Mơn: HĨA DƯỢC R1 = Khoa: Dược HO R2 = HCl H2O O N R2 17 R1 Các phản ứng hóa học định tính morphin hydroclorid: A Với kali iodat, giải phóng I2 cho màu xanh với hồ tinh bột B………… C………… 10 Hoàn thiện cơng thức pethidin hydroclorid với nhóm R: R1 = COOEt R1 N R2 R2 = 16 HCl ... nhóm : Thuốc giảm đau, hạ nhiệt salicylat tương tự - Dẫn chất acid salicylic: Methyl salicylat, aspirin - Dẫn chất p-hydroxyanilin: Paracetamol, phenacetin Tác dụng trội: Giảm đau, hạ nhiệt; (chống. .. NSAID thực thụ) Tác dụng trội: Giảm đau, chống viêm (hạ nhiệt yếu) Chỉ định: Đau viêm khớp, đốt sống, thấp gout (xem bảng 1.4) Bảng 1.4 So sánh định corticoid thuốc NSAID thực thụ Chỉ định Corticoid... Đau viêm xương: NL, uống 0,5-1 g/24 h; chia lần Tác dụng phụ: Kích ứng, gây viêm loét dày-tá tràng Chống CĐ: Viêm loét dày-tá tràng, suy thận; Không dùng đồng thời với thuốc NSAID khác - Thuốc