THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP (HA)

Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược D THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP (HA) Các nhóm thuốc: Thuốc lợi tiểu (chƣơng riêng) Thuốc phong bế -adrenergic (huỷ giao cảm) Thuốc phong bế kênh calci Thuốc tác động hệ thống Renin-Angiotensin Thuốc tác động lên thần kinh trung ương làm hạ huyết áp Thuốc gây giãn mạch trực tiếp THUỐC PHONG BẾ KÊNH CALCI (Thuốc CEB) , , R (5 ) R (6 ) , R (2', 3' ) R( 3) N R (2 ) H Cấu trúc: Dẫn chất 1,4-dihydropyridin R (2’, 3’) = nhóm R gắn vào vị trí vị trí 2’ 3’ nhân phenyl R = -NO2, -CN, CF3, Cl Điều chế: Tổng hợp dẫn chất 4-phenyl 1,4-dihydropyridin ngƣng tụ mol dicarbonyl với mol aldehyd thơm, có amoniac tham gia: Ph' Ph' CH R'OOC CH2 C R6 COOR" CH2 O + R'OOC NH3 C O O COOR" R6 R2 N H R2 Ph' = phenyl thÕ Tác dụng: Giãn mạch máu toàn thân làm hạ huyết áp Liên quan cấu trúc-tác dụng: + Vòng 1,4-dihydropyridin cho tối ƣu tác dụng + nhóm ester R(3), R(5) ảnh hƣởng hiệu lực ƣu tác dụng: Bất đối > cân đối; Cồng kềnh > đơn giản + nhóm R(2) R(6) ảnh hƣởng đến tác dụng: cồng kềnh cho tác dụng cao hơn, ví dụ amlodipin cho tác dụng kéo dài nifedipin kem giãn động mạch vành đáng kể Chỉ định chung: - Tăng huyết áp: Là thuốc ƣu Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Đau thắt ngực: Thuốc tùy chọn Tác dụng không mong muốn: Uống thuốc nhịp tim thƣờng tăng Danh mục thuốc: Xem bảng 11.2 Bảng 11.2 Thuốc CEB hạ huyết áp dẫn chất 1,4-dihydropyridin Tên thuốc Chỉ định Liều dùng (NL) * R (2’, 3’) không nitro (-NO2) Amlodipine Tăng HA, ĐT ngực Uống mg/lần/24 h Felodipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 2,5-10 mg/lần/24 h Isradipine Tăng HA Uống 2,5-5 mg/lần Lacidipine Tăng HA Uống 2-4 mg/lần/24 h * R (2’, 3’) nitro (-NO2) Barnidipine HCl Tăng HA Uống 5-10 mg/lần/24 h Benidipine HCl Tăng HA, ĐT ngực Uống 2-4 mg/lần; 1-2 l/24 h Nicardipine HCl Tăng HA, ĐT ngực Uống 20 mg/lần Nifedipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 10-40 mg/lần Nimodipine Co thắt mạch não Uống 60 mg/4 Nisoldipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 10-40 mg/lần/24 h Nitrendipine Tăng HA Uống 20 mg/lần/24 h Nivadipine Tăng HA Uống 16 mg/lần/24 h * Một số thuốc: NIFEDIPINE NO2 H3COOC H3C COOCH3 CH3 N H Biệt dược: Adalat; Trafedin;… Công thức: C17H18N2O6 ptl: 346,3 Tên khoa học: Ester dimethyl acid 1,4-dihydro 2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) 3,5-pyridin dicarboxylic Tính chất: Bột kết tinh màu vàng, bị biến màu ngồi ánh sáng Khó tan nƣớc; tan ethanol dung mơi hữu Định tính: - Tính khử: Khử AgNO3  Ag nguyên tố - Khử hoá Ar-NO2  Ar-NH2 (Zn/HCl); P/ƣ tạo phẩm màu nitơ Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Sắc ký phổ IR so với chuẩn Định lượng: Đo ceri: Do tính khử, nifedipin cung cấp 2e-: 2Ce4+ + 2e-  2Ce 3+ N = M/2 Tác dụng: Phong bế kênh calci  giãn mạch, hạ huyết áp Chỉ định: Tăng huyết áp đáp ứng thuốc Ngƣời lớn uống 10-20 mg/lần; 1-2 lần/24 h Cấp cứu: Nhỏ dƣới lƣỡi viên nang dầu 10 mg Tác dụng phụ: Sau uống thƣờng tăng nhịp tim, lợi tiểu (giãn mạch thận) Liều gây hạ huyết áp mức; giãn mạch gây đau đầu, đỏ mặt, mệt mỏi… Bảo quản: Tránh ánh sáng AMLODIPINE BESILATE SO3H Cl COOEt Me OOC Me N CH2OCH2CH2 NH2 H Công thức: C20H25ClN2O5 C6H6O3S ptl: 567,1 Tên khoa học: 3-Ethyl 5-methyl 2-(2-amino-ethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4dihydro-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate monobenzenesulphonate Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng - Dễ tan methanol; tan nƣớc, ethanol Định tính: - Hấp thụ UV: MAX 360 nm (HCl 0,1 M/methanol) - Phổ IR sắc ký, so với chuẩn Định lượng: Đo ceri (IV) HPLC Tác dụng: Thuốc CEB giãn mạch máu gây hạ huyết áp Chỉ định: Tăng huyết áp Ngƣời lớn uống 5-10 mg/lần/24 h Tác dụng không mong muốn: Tăng nhịp tim nhẹ; số bệnh nhân bị phù chân Thận trọng: Ngƣời suy thận Bảo quản: Tránh ánh sáng Đọc thêm: FELODIPINE Cl Cl Me OOC CO OEt Me N Me H Môn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Biệt dược: Plendil Cơng thức: C18H19Cl2NO4 ptl : 384,3 Tên khoa học: Eethyl methyl 4-(diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5dicarboxylate Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt sáng Khó tan nƣớc; tan ethanol, methanol Tác dụng: Thuốc CEB giãn mạch máu, hạ huyết áp Chỉ định: Tăng huyết áp Ngƣời lớn uống 5-10 mg/lần/24 h Bảo quản: Tránh ánh sáng THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ THỐNG RENIN - ANGIOTENSIN HẠ HA - Thuốc ức chế men chuyển - Thuốc phong bế thụ thể angiotensin II Hệ thống Renin - Angiotensin với huyết áp Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His Angiotensinogen (-globulin/ gan) Renine (enzym thận) Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensin I (An I) ACEI CE (converting enzym) Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensin II (An II) Hoạt động: - Gan sản xuất angiotensinogen (-globulin) - Thận cung cấp renin, hoạt tính cắt angiotensinogen  angiotensin I - Men chuyển (CE) cắt acid amin: Angiotensin I  angiotensin II Hoạt tính angiotensin: - Angiotensin I: Chƣa tác động đáng kể lên huyết áp - Angiotensin II: Tích Na+, H2O nội bào; tăng tiết noradrenalin, trì trƣơng lực mạch máu Khi cƣờng hoạt hệ thống gây tăng huyết áp A Thuốc ức chế men chuyển hạ huyết áp: (ACEI = Angiotensin converting enzyme inhibitors) Cấu trúc: a Captopril: Peptid từ acid amin: L-Alanin + L-Prolin Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: Phong bế enzym carboxypeptidase ( CE) hạ huyết áp hiệu lực thấp b Thuốc cải tiến từ captopril cho hoạt lực hạ huyết áp cao hơn: Kéo dài mạch thẳng, thay –SH -Ph  Enalaprilat: H Me HS COOH H N Ph O Captopril Me N N H O Enalaprilat COOH COOH Thay nhóm methylthiol (-CH2SH) phosphamat  Fosinopril: H Me HS O N Ph O Captopril COOH c Những cải tiến từ enalaprilat: Thay –Me lysine  Lisinopril: H COOH Ph N (CH2)4 P CH2 Me O O (CH3)2CH CH OCOEt Fosinopril COOH COOH (CH2)4NH2 N N N Ph H O Enalaprilat N COOH Lisinopril H O COOH Thay vòng cạnh (prolin) vòng cồng kềnh: (a) Kiểu A: Giữ mạch thẳng, thay vòng cạnh: COOEt Me Enalaprilat R R = -Me : Perindopril = -Ph : Indolapril H H N N H O COOH COOEt Me Et OCO Quinapril Ramipril COOH H O N N Ph N N Ph H H Me H O COOH Trandolapril: Đồng phân trans indolapril (b ) Kiểu B: Kéo dài nhóm –Me đóng vòng: S Ph N N COOEt EtOCO N N H O COOH Ph N Cilazapril H O COOH Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 11.3 Danh mục thuốc ACEI hạ huyết áp Tên thuốc Liều dùng (NL) t1/2 (h) Captopril Cilazapril Benazepril Enalapril Fosinopril natri Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril 9h 10-11 h 35 11,5 h 12 30 25 13-17 16-24 h U: 12,5 mg/lần; lần/24 h Uống mg/lần/24 h Uống 10 mg/lần/24 h Uống mg/lần/24 h Uống 10 mg/lần/24 h Uống 10 mg/làn/24 h Uống mg/lần/24 h Uống 10 mg/lần/24 h Uống 2,5 mg/lần/24 h Uống 0,5 mg/lần/24 h Nhận xét: Các chất cải tiến từ captopril enalaprilat ACEI thực thụ Thuốc dạng ester, tiền thuốc; chuyển hóa gan cho chất hoạt tính, Ví dụ: Enalapril (tiền thuốc)  Enalaprilat (hoạt tính) Perindopril (tiền thuốc)  Perindoprilat (hoạt tính) Cơ chế tác dụng thuốc ACEI: - Phong bế CE ngăn cản chuyển hoá Angiotensin I  Angiotensin II - Tăng xuất nƣớc, giảm thể tích tế bào  Hạ huyết áp * Một số thuốc: ENALAPRIL MALEAT H N CO C NH CH CH2CH2 COOH CH3 COOC2H5 HC COO H HC COO H Công thức: C20H28N2O5 C4H4O4 ptl: 492,52 Tên khoa học: 1-[N-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-anlanyl]-L-prolin butenedioate Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F  143oC; []D20  - 41o Độ tan: Tan nƣớc; tan methanol, ethanol Định tính: Phổ IR SKLM, so với chuẩn Định lượng: HPLC Tác dụng: Thuốc ACEI hạ huyết áp Trong thể thuỷ phân ester giải phóng Enalaprilat hoạt tính Uống dễ hấp thu, t1/2 enalaprilat 35 h Chỉ định: Tăng huyết áp đáp ứng thuốc Ngƣời lớn uống - 10 mg/lần/24 h Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Suy tim (lựa chọn 2): Uống 1/2 liều trị tăng huyết áp Chú ý: Theo dõi huyết áp điều chỉnh liều phù hợp Tác dụng phụ: (Chung thuốc ức chế men chuyển) - Huyết áp mức không theo dõi điều chỉnh liều - Buồn nơn, rối loạn tiêu hố, khơ miệng ho khan Chống định: Hẹp động mạch thận, suy tim; mang thai Bảo quản: Tránh ánh sáng PERINDOPRIL ERBUMIN H2N C(Me)3 COOC2H5 N CO CH NH CH COOH C3H7 Me Biệt dược: Coversyl Công thức: C19H32N2O5 C4H11N ptl: 441,61 Tên khoa học: Perindopril ter-Butylamine Tính chất: Bột màu trắng; khó tan nƣớc Tác dụng: Thuốc ACEI hạ huyết áp Hạ huyết áp chậm, kéo dài 24 h Dược động học: Trong thể giải phóng perindoprilat hoạt tính Chỉ định: Tăng huyết áp đáp ứng thuốc Ngƣời lớn uống 2-4 mg/lần/24 h; mg/lần/24 h (Viên mg) Tác dụng không mong muốn chống định: Tƣơng tự enalapril Bảo quản: Tránh ánh sáng Đọc thêm: LISINOPRIL DIHYDRAT H Ph N COOH O H2O N HOOC CH2CH2CH2 NH2 Công thức: C21H31N3O5 2H2O ptl: 441,5 Tên khoa học: N-N-[1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysil-L-proline dihydrat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan nƣớc; khó tan ethanol Tác dụng: Thuốc ức chế men chuyển làm hạ huyết áp Chỉ định: - Tăng huyết áp: Ngƣời lớn uống 10 mg/lần/24 h - Suy tim: Bắt đầu liều thấp có theo dõi thày thuốc B Thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II - “sartan” Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Cấu trúc: Khung biphenyl: R2 tetrazol (acid) acid carboxylic R2 R1 CH2 Bảng 11.4 Các “sartan” cấu trúc biphenyl: Tên thuốc R1 Candesartan cilexetil Liều dùng NL R2 N N O Et NH N N U: 50 mg/lần/24 h N COOH Losartan kali Cl N N NK N CH2OH H9C4 U: 50 mg/lần/24 h N N Telmisartan U: 40 mg/lần/24 h N N C3H7 -COOH N N Me Valsartan N CH(Me)2 HN U: 80 mg/lần/24 h N N H9C4 CO N CH COOH Khung phenyl: S N COOH H 9C4 CH 3SO 3H N CH COOH Eprosartan mesilate Ví dụ: Eprosartan mesilat Tác dụng: Phong bế thụ thể AT1 angiotensin II, hạ huyết áp Hoạt lực: Thuốc cấu trúc biphenyl >> thuốc cấu trúc phenyl Chỉ định: Tăng huyết áp Thích hợp với tình trạng: Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Bệnh nhân dùng ACEI không thuận lợi (bị ho) - Bệnh nhân phì đại thất trái (nguy đột quị) - Đái tháo đƣờng đồng thời tăng huyết áp Tác dụng không mong muốn: Liên quan tới dùng thuốc kéo dài: Độc với thai nhi; tăng men gan; tăng bạch cầu; tăng mức kali máu Chống định: Mang thai, bệnh gan nặng * Một số thuốc: LOSARTAN KALI N Cl N N N N K+ CH2OH H9C4 N CH2 Losartan kali Công thức: C22H22ClKN6O ptl : 461,01 Tên khoa học: 2-Butyl-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-yl phenyl) benzyl] imidazol-5methanol kali Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Dễ tan nƣớc; tan ethanol Tác dụng: Phong bế chọn lọc thụ thể AT1 angiotensin II, hạ huyết áp Chuyển hóa  E-3174 có hoạt tính cao chất mẹ Chỉ định: Tăng huyết áp dùng ACEI không hiệu Liều dùng: Ngƣời lớn, uống 25-50 mg/lần/24 h Ngƣời già, suy thận uống1/2 liều ngƣời lớn Tác dụng khơng mong muốn: Hoa mắt, chóng mặt, sai lệch vị giác, đau nửa đầu Chống định: Phụ nữ mang thai kỳ cho bú Phối hợp với thuốc lợi tiểu giữ kali Bảo quản: Tránh ánh sáng, tránh ẩm THUỐC HẠ HUYẾT ÁP TÁC ĐỘNG TRUNG ƢƠNG - Dẫn chất kiểu cathecholamin: Methyldopa - Dẫn chất imidazol: Clonidin chất tƣơng tự Cơ chế tác dụng: Tác động trực tiếp gián tiếp lên trung tâm vận mạch làm giảm hoạt tính giao cảm thành mạch, giãn mạch hạ huyết áp METHYL DOPA Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược HO HO NH2 1.5H20 CH3 COOH Tên khác: Alpha-methyldopa Công thức: (Dopa methyl hóa vị trí ) C10H13NO4 1,5H2O ptl: 238,2 Tên khoa học: 3-Hydroxy--methyl L-tyrosin (sesquihydrat) Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, dễ biến màu khơng khí, ánh sáng Dễ tan nƣớc acid vô cơ; khơng tan dung mơi hữu Hóa tính: Dễ bị oxy hóa (polyphenol); lƣỡng tính (acid amin), Định tính: - Tạo màu tím-đỏ với Fe(II) tartrat (pH 8,5); MAX 520 nm - Sắc ký phổ IR, so với methyldopa chuẩn Định lượng: HPLC đo quang (phản ứng tạo màu với Fe2+ ) Tác dụng: Giảm hiệu ứng giao cảm hạ huyết áp Cơ chế tác dụng: Ức chế dopa-decarboxylase enzym chuyển dopamin thành adrenalin Chỉ định: Tăng huyết áp Ngƣời lớn uống 250 mg/lần; 2-3 lần/24 h Tác dụng không mong muốn: Gây buồn ngủ, trầm cảm, mệt mỏi, đau đầu nhẹ, phù Rối loạn tiêu hóa, khơ miệng, giọng, suy gan Tỷ lệ đáp ứng thuốc không cao Thận trọng: Ngƣời trầm cảm, suy gan, thận; rối loạn máu, thiếu máu Theo dõi huyết áp, điều chỉnh liều phù hợp Bảo quản: Tránh ánh sáng Đọc thêm: CLONIDINE HYDROCLORID Cl H N NH Cl N HCl Công thức: C9H9Cl2N3 HCl ptl: 266,6 Tên khoa học: 2-[(2,6-Diclorophenyl)amino]-2-imidazolin hydroclorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; bền khơng khí, ánh sáng Tan nƣớc, ethanol; khó tan cloroform Tác dụng: Giảm hiệu ứng giao cảm kiểu methyldopa, hạ huyết áp Chỉ định: - Tăng huyết áp: Ngƣời lớn uống 0,05-0,1 mg/lần; lần/24 h Cấp: Tiêm IV chậm 0,15-0,3 mg/10-15 phút 10 Môn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Phịng đau nửa đầu: Ngƣời lớn uống 0,05 mg/lần; lần/24 h Tác dụng không mong muốn: Gây trạng thái lơ mơ, buồn ngủ Ngừng thuốc đột ngột tăng huyết áp phản hồi, nặng Chống định: Ngƣời vận hành máy, lái xe; mang thai Thận trọng: Bệnh mạch não, suy tim, suy mạch vành, suy thận Bảo quản: Tránh ánh sáng * Thuốc tác dụng kiểu clonidin: Bảng 11.5 Bảng 11.5 Một số thuốc tác dụng tương tự clonidine Tên thuốc Guanoxabenz acetat Guanfacine HCl Chỉ định Tăng HA Tăng HA Liều dùng (NL) U: mg/lần; lần/24 h U: 1-2 mg/24 h Đọc thêm: a Thuốc chống hạ huyết áp (quá mức) HEPTAMINOL HYDROCLORID Me HO NH2 Me H Me HCl Công thức: C8H19NO HCl ptl: 181,7 Tên khoa học: 6-Amino-2-methylheptan-2-ol hydroclorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan nƣớc, ethanol Tác dụng: Kích thích tim tăng lƣu thông máu làm tăng huyết áp Chỉ định: Hạ huyết áp tƣ Tác dụng phụ: Quá liều gây tăng huyết áp Chống định: Tăng huyết áp động mạch, cƣờng giáp, phù não, động kinh Đang dùng thuốc nhóm IMAO (gây tăng huyết áp nặng) Bảo quản: Tránh ánh sáng ẩm Thuốc trực tiếp gây hạ huyết áp: Natri nitroprusiat, hydralazin, nitropoxid, diazoxid, minoxidil NATRI NITROPRSIAT Cơng thức: Na2Fe(CN)5NO 2H2O 11 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tính chất: Tinh thể màu nâu đỏ nhạt Dễ tan nƣớc, dụng dịch không bền Tác dụng: Giải phóng NO thể, giãn mạch ngoại vi làm hạ huyết áp Thời hạn tác dụng ngắn; khoảng an toàn hẹp Chỉ định: Cấp cứu suy tim, nhồi máu tim Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 50 mg, pha dùng Thuốc giãn mạch não: VINCAMINE H N N HO O OMe Vincamine Me Nguồn gốc: Alcaloid từ Vinca minor (Apocinaccae) Công thức: C21H26N2O3 ptl: 354,4 Tên khoa học: Methyl (3, 16)-14, 15-dihydro-14-hydroxyebumamenine-14carboxylate Tính chất: Bột màu trắng Tác dụng: Tăng tuần hoàn não, tăng tiêu thụ oxy não Chỉ định: Suy tuần hoàn não Liều dùng: Ngƣời lớn uống 10-20 mg/lần; lần/24 h VINPOCETINE H N N Me O O Vinprocetine Me Biệt dược: Cavinton Nguồn gốc: Dẫn chất bán tổng hợp từ vincamine Công thức: C22H26N2O2 ptl: 350,5 Tên khoa học: Ethyl (3, 16)ebumamenine-14-carboxylate Tính chất: Bột màu trắng Khó tan nƣớc; tan nhẹ ethanol tuyệt đối Tác dụng: Tƣơng tự vincamine Chỉ định: Rối loạn mạch não suy giảm trí tuệ (dementia) Liều dùng: Ngƣời lớn, tiêm IV truyền 10 mg/lần; 2-3 lần/24 h; tiếp sau uống 510 mg/lần; lần/24 h 12 Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược E THUỐC HẠ MỨC LIPID MÁU * Mối liên quan bệnh tim-mạch lipid - Xơ vữa động mạch Mức lipid/máu cao: - Tắc nghẽn động mạch vành Cholesterol, triglycerid - Nhồi máu tim (acid béo no) acid mật - Các rối loạn mạch khác Lipoprotein vận chuyển: Cấu trúc: - Vỏ phospholipid thân nƣớc - Lớp giữa: polypeptid đặc biệt (apoprotein) - Trong cùng: triglyerid, cholesterol dạng ester, tỷ lệ khác Phân loại: Theo tỷ trọng vai trò sinh học, chia lipoprotein loại: - Chylomicron: Vận chuyển triglycerid từ thức ăn vào mô - Tỷ trọng thấp (VLDL): Vận chuyển triglycerid nội sinh vào mô, sinh lƣợng - Tỷ trọng thấp (LDL): Vận chuyển cholesterol triglycerid vào mô - Tỷ trọng cao (HDL): Thu gom cholesterol từ mô, chuyển gan, phân giải loại cholesterol theo đƣờng mật-ruột Như vậy: Chylomicron, VLDL, LDL làm tăng mức lipid/máu HDL tác dụng hạ mức lipid/máu Ghi chú: VLDL = very low-density lipoproteins (pre--lipoproteins) LDL = low density lipoproteins (-lipoproteins) HDL = High-density lipoproteins (-lipoproteins) Bảng 11.6 Phân loại mức độ tăng lipid/máu (WHO) Độ tăng lipid/ máu I IIa IIb III IV V Loại lipoprotein tăng Các chylomicron LDL LDL VLDL VLDL với cholesterol tăng VLDL Các chylomicron Ghi chú: : Bình thƣờng 0/+ : Bình thƣờng tăng Cholesterol: HO Lipid / huyết tương Cholesterol Triglycerid 0/+ + + + + + + 0/+ + + + 13 + : Tăng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Vai trị sinh lý: Nguyên liệu sinh tổng hợp chất sinh học cấu trúc steroid: Hormon sinh dục, vitamin D, acid mật… Nguồn cung cấp cholesterol: - Hấp thu trực tiếp từ thức ăn; - Sinh tổng hợp nhờ hệ enzym Nguyên nhân gây tăng mức lipid/máu: Tuổi cao rối loạn hoạt động lipoprotein vận chuyển * THUỐC LÀM HẠ MỨC LIPID/MÁU Các loại thuốc: - Vitamin PP (niacin) tƣơng tự (acipimox) - Một số anionit (nhựa trao đổi ion): Cholestyramin, colestipol - Dẫn chất acid aryloxyisobutyric: Xem bảng 11.7 - Thuốc ức chế enzym khử HMG-CoA sinh tổng hợp cholesterol - Các "statin": - Acid béo chƣa no: Các Omega-3 triglycerid dầu gan cá biển A Thuốc tác dụng tương tự vitamin PP Vitamin PP: Xem vitamin (chƣơng 13) ACIPIMOX O N+ Me HOOC N Công thức: C6H6N2O3 ptl: 154,1 Tên khoa học: Acid 5-methylpyrazine-2-carboxylic 4-oxide Tác dụng: Hạ mức cholesterol triglycerid/máu, tƣơng tự acid nicotinic Chỉ định: Chứng tăng lipid/máu Thích hợp độ IIa,b V Liều dùng: Uống thức ăn Ngƣời lớn: 250 mg/lần; 2-3 lần/24 h Tác dụng phụ: Giãn mạch ngoại vi gây mẩn đỏ da; kích ứng dày Chống định: Viêm lt dày-tá tràng 14 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược B Thuốc dẫn chất acid aryloxyisobutyric Bảng 11 Các dẫn chất acid aryloxy isobutyric Tên chất Clofibrate Ar R -C2H5 Xem -CH(CH3)2 Cl Fenofibrate Bezafibrate Cl CO Gemfibrozil -H CH3 CH3 O (CH2)3 C COO H CH3 H3C Cấu trúc chung: Liêù dùng (NL) Uống g/24 h Uống 0,4g /24 h; U: 0,2 g/lần; lần/24 h Uống 0,9-1,5 g /24 h Me Ar O C COO R Tác dụng: Me - Ức chế sinh tổng hợp VLDL LDL gan; giảm VLDL-cholesterol/máu - Hoạt hóa HDL, tăng tỷ lệ HDL/cholesterol Chỉ định: Mức lipid máu cao (phòng trị bệnh tim-mạch) * Một số thuốc: FENOFIBRATE CH3 Cl C O CH(CH3)2 O C C O CH3 O Công thức: C20H21ClO4 ptl: 360,8 Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropionat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; khó tan nƣớc; tan alcol dung mơi hữu Định tính: Phổ IR so với fenofibrat chuẩn Định lượng: HPLC Phƣơng pháp xác định ester: - Thuỷ phân nhóm ester dung dịch NaOH 0,2M, đun sôi: R-COOR' + NaOH  R-COONa + R'-OH - Chuẩn độ NaOH dƣ HCl 0,02M, thị phenolphtalein Tác dụng: Hạ mức lipid/máu (cơ chế xem phần chung) Chỉ định: Mức lipid/máu cao, thích hợp độ II-V Uống thức ăn 15 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Dạng bào chế: Viên nang 150 300 mg Bảo quản: Tránh ánh sáng GEMFIBROZIL Công thức: (Bảng 11.5) C15H22O3 ptl: 250,3 Tên khoa học: Acid 2,2-Dimethyl-5-(2,5-xylyoxy) valeric Tính chất: Chất rắn dạng sáp, màu trắng Khó tan nƣớc Tác dụng: Hạ mức lipid/ máu Thuốc dẫn chất acid fibric Chỉ định: Ngƣời có mức lipid/máu cao Bảo quản: Tránh ánh sáng C Thuốc ức chế enzym khử HMG-CoA - "statin" Tác dụng: Phong bế cạnh tranh với enzym khử HMG-CoA sinh tổng hợp cholesterol giai đoạn sớm (xảy vào ban đêm)  hạ mức lipid/máu HO H3C HMG-CoA HO COO NADPH O H+ SCoA COO H3C OH Mevalovat HO O + O H2O (ở gan) Vòng -lacton (thuốc) HO COO OH sản phẩm thuỷ phân Hoạt tính: Loại đóng vịng -lacton cần thủy phân mở vịng có tác dụng Loại vịng -lacton mở có cấu trúc  sản phẩm khử mevalovat enzym, hoạt tính trực tiếp Cấu trúc: 1) Dẫn chất acid butyric (mạch carbon, đóng vịng -lacton): Lovastatin, simvastatin, Vào thể thủy phân mở vòng -lacton, thể hoạt tính 2) Dẫn chất acid heptanoic Mạch thẳng 7C (khơng đóng vịng lacton): Pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, Phát huy tác dụng khơng cần thủy phân Chỉ định: Mức lipid máu cao Đặc điểm: Thời hạn tác dụng thuốc ngắn Sinh tổng hợp cholesterol xảy vào đêm  phải uống thuốc buổi tối hiệu Uống cách xa nhựa anionit (cholestipol ) h 16 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 11 Một số "Statin" hạ mức lipid/máu Tên thuốc Atorvastatin calci Cerivastatin natri Fluvastatin natri Lovastatin Mevastatin Pravastatin natri Simvastatin t1/2 / đường dùng Liều dùng 24 h 14 h / Uống buổi tối 10-40 mg Đã ngừng sử dụng (2001) độc tính với Uống buổi tối 20-40 mg 1-2 h / Uống sau ăn tối 10-20 mg Đã ngừng sử dụng độc tính động vật thử 1,5-2 h / Uống buổi tối 10-40 mg 1,9 h / Uống buổi tối 5-10 mg Công thức thuốc "Statin": O HO O H5C2 C H3C O H5C2 O C H O C H3C H O HO CH3 CH3 H3C O C O H CH3 H3C Lovastatin Simvastatin F H OH H NHCO OH O CH (CH3)2 OH OH O N H H O Ca+ + ONa N CH(CH3)2 F Fluvastatin natri Atorvastatin calcium * Một số thuốc: FLUVASTATIN NATRI F H OH H OH O ONa N CH(CH3)2 Công thức: C24H25FNNaO4 ptl : 433,4 Tên khoa học: () 7-[3-(p-Fluorophenyl)-isopropylindol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6heptenoat natri Tính chất: Bột kết tinh màu trắng vàng Dễ tan nƣớc, alcol 17 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: Phong bế emzym khử HMG-CoA, hạ mức lipid máu (giảm sinh tổng hợp cholesterol gan, tăng HDL-cholesterol) Chỉ định: Tăng lipid/máu Thích hợp với độ II a II b Liều dùng: Tính theo fluvastatin (21,06 mg fluvastatin natri  20 mg fluvastatin) Ngƣời lớn uống buổi tối 20-40 mg/lần/24 h Sau tuần tăng lên 40 mg/lần; lần/24 h Dạng bào chế: Viên nang 20 40 mg Tác dụng không mong muốn: Do phải dùng thuốc lâu dài: Đau đầu, mờ mắt, ngủ, mỏi cơ, đau khớp; Suy chức gan, thận; đái tháo đƣờng suy tụy Chống định: Suy gan, tụy; đái tháo đƣờng; phụ nữ mang thai Bảo quản: Tránh ẩm ánh sáng Đọc thêm: CÁC OMEGA-3 TRIGLYCERID Nguồn gốc: Acid béo chƣa no có dầu, mỡ số loài cá biển Chế phẩm dược dụng: Acid eicosapentaenoic docosahexaenoic; ester ethyl acid omega-3, dầu gan cá giàu acid omega-3 tinh chế Ester ethyl acid omega-3 Thành phần: Hỗn hợp ester acid omega-3 từ mỡ cá biển Hàm lƣợng tổng ester ethyl acid omega-3 55-60%, đó: - Ester acid eicosapentaenoic không thấp 40% - Ester acid eicosapentaenoic docosahexaenoic khoảng 50% Tính chất: Chất lỏng dầu màu vàng sáng, mùi dầu cá nhẹ Khơng hịa lẫn nƣớc; hịa lẫn với dầu béo nhiều dung môi hữu Tác dụng: Các acid omega-3 làm giảm mức triglycerid huyết tƣơng Chỉ định: Mức lipid/máu cao; ngƣời có nguy nhồi máu tim Bảo quản: Tránh ánh sáng CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ Quinidin sulfat dạng bột màu………A… …; biến màu chậm tiếp xúc với khơng khí, ánh sáng Dễ tan trong………B……; tan nƣớc A= B= Hồn thiện cơng thức procainamid hydroclorid nhóm R: R1 = R1 R2 = 18 CO R2 HCl Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược Nitroglycerin dạng… …A….…, màu vàng nhạt Dễ ……B…… va chạm gặp nhiệt độ cao Khó tan nƣớc; tan ethanol A= B= Các glycosid trợ tim nguồn gốc thiên nhiên sử dụng: : B…………… A Digoxin C…………… Hồn thiện cơng thức nifedipin nhóm R: R1 = Me R2 = R1 N Me COO Me R2 NO Digoxin một… …….A…… từ Dƣơng địa hồng lơng Chế phẩm dƣợc dụng dạng bột màu….…B….….Khó tan nƣớc; tan ethanol A= B= Hồn thiện cơng thức enalapril maleat nhóm R: R1 = R2 = R1 CO CH NH CH CH2CH2 Ph HC COOH Me R2 HC COOH Các nhóm thuốc hạ huyết áp tác động hệ thống Renin-angiotensin: A Thuốc phong bế hoạt tính renin B…… C… ……… Hồn thiện cơng thức fenofibrat nhóm R: R1 = R1 CO R2 = Me O C CO R2 Me 19 ... thích tim tăng lƣu thông máu làm tăng huyết áp Chỉ định: Hạ huyết áp tƣ Tác dụng phụ: Quá liều gây tăng huyết áp Chống định: Tăng huyết áp động mạch, cƣờng giáp, phù não, động kinh Đang dùng thuốc. .. khó tan nƣớc Tác dụng: Thuốc ACEI hạ huyết áp Hạ huyết áp chậm, kéo dài 24 h Dược động học: Trong thể giải phóng perindoprilat hoạt tính Chỉ định: Tăng huyết áp ? ?áp ứng thuốc Ngƣời lớn uống 2-4... thời tăng huyết áp Tác dụng không mong muốn: Liên quan tới dùng thuốc kéo dài: Độc với thai nhi; tăng men gan; tăng bạch cầu; tăng mức kali máu Chống định: Mang thai, bệnh gan nặng * Một số thuốc: