Chuyên đề thuốc giảm đau hạ nhiệt kháng viêm không chứa Steroid

MỤC TIÊU Phân loại các thuốc giảm đau, hạ nhiệt và kháng viêm..  Trình bày cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ, cách sử dụng một số thuốc thông dụng...  3500 nă

THUỐC GIẢM ĐAU

HẠ NHIỆT KHÁNG VIÊM

KHÔNG STEROID

(NSAID)

MỤC TIÊU

 Phân loại các thuốc giảm đau, hạ nhiệt và kháng

viêm.

 Trình bày tính chất vật lý, hóa học, công thức cấu

tạo, phương pháp kiểm nghiệm một số thuốc.

 Trình bày liên quan cấu trúc - tác dụng của các

thuốc điển hình.

 Trình bày cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ

định, tác dụng phụ, cách sử dụng một số thuốc

thông dụng.

Arachidonic Acid

Leukotrienes

Cyclooxygenase 5-Lipooxygenase

Prostaglandins

Tế bào tổn thương Phospholipid màng

Phospholipase

N on- s teroidal A nti- I nflammatory D rugs

Steroids

NSAIDs

1 Các loại Glucocorticosteroid

2 Các chất ức chế miễn dịch

3 Các thuốc kháng viêm không steroids (NSAIDs)

4 Các enzym: amylase, alpha-chymotrypsin,

serratiopeptidase

Các loại thuốc kháng viêm

 3500 năm (Ai Cập) dùng

Lá cây liễu

 1000 năm Hippocrate dùng

Cây bạch dương,

Vỏ cây liễu (willow bark)

Ngày nay: Trung Quốc, Bắc Mỹ, Châu Phi

Lá cây liễu (salix, saule)

Dùng chữa sưng, đau nhức

Tất cả đều có chứa salicylate

LỊCH SỬ CÁC THUỐC KHÁNG VIÊM GIẢM ĐAU

KHÔNG STEROID

LỊCH SỬ

1853: Charles F Gehardt TH Acid Acetylsalicylic

1860: Kolbe TH acid salicylic với hiệu suất cao

1875: Salicylate Na chữa các chứng sốt và thấp khớp

1886: Phenylsalicylate được dùng chữa thấp khớp

1899: A Acetylsalicylic dùng trong điều trị

(Felix Hoffmann) Công ty Frederich Bayer (Đức) đặt tên ASPIRIN

A : acetyl SPIRIN : acid spiric (tên cũ acid salicylic)

Hơn 100 năm sau  có nhiều chất NSAID được tìm ra

Trong tự nhiên, acid salicylic tồn tại dưới dạng ester trong nhiều thực vật, nhiều nhất là trong lá cây Wintergreen và trong vỏ cây Sweet birch.

Điều chế

ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)

OH O

O C CH3O

COOH OH

+ HCl

+ CH3COOH

t 0 CH3 C CH3

O

CHO

CH CH COCH3ngöng tuï Claisen

+ Fe3 +

O _

Kiểm tinh khiết

Giới hạn clorid, surlfat, acid salicylic tự do.

Định lượng

- Trung hòa nhóm COOH trong phân tử aspirin ở nhiệt độ

8-10 o C bằng NaOH với chỉ thị phenolphtalein.

- Tác dụng của NaOH với nhóm COOH vào gốc ester của aspirin .

ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)

+ CH3COONa + H20

ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)

Dạng chế phẩm : viên nén, viên bao tan ở ruột pH 8, viên sủi, thuốc bột, tiêm.

Liều dùng : 325 – 600mg / 4giờ và 81mg/ngày

ACID ACETYL SALICYLIC (ASPIRIN)

 Đa số chứa nhóm acid carboxylic và vòng hoặc dị vòng thơm

 Ức chế sinh tổng hợp prostaglandin do ức chế

men cyclooxygenase (COX)

 Tác động kháng viêm, giảm đau, hạ nhiệt

ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC NSAIDs

Viêm khớp cấp và mạn Viêm trong các nhiễm khuaån, virus Viêm do thoái hoá khớp, hư khớp Viêm có kèm theo sốt và đau

Các chỉ định khác : gout, đau đầu, đau cơ, đau kinh, các hội chứng sốt, chống kết tập tiểu cầu.

CHỈ ĐỊNH CÁC NSAIDs

 Tác động lên chức năng tiểu cầu (giảm đông)

 Tác động lên chức năng thận (lọc ở cầu thận)

 Tác động lên thai kỳ (3 tháng đầu)

 Gây loét dạ dày tiêu hố

 Gây hen suyễn

 Dị ứng, quá mẫn

 Tim mạch

TÁC DỤNG PHỤ NSAIDs

 Viêm loét dạ dày tá tràng

 Rối loạn đông máu

 Suy gan suy thận

 Phụ nữ có thai

 Dị ứng Aspirin và các NSAIDs khácCHỐNG CHỈ ĐỊNH NSAIDs

GIẢM NGUY CƠ LOÉT DẠ DÀY

CÁCH DÙNG

Dùng thuốc khi no

Uống nhiều nước

Uống khi ngồi hay đứng

Tránh rượu, thuốc lá, đồ ăn chua

KẾT HỢP THUỐC

• Misoprostol (PROSTAGLANDIN)

• Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol,

Rabeprazol

• Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin

GIẢM NGUY CƠ LOÉT DẠ DÀY

 1990 Needleman tìm ra

Cyclooxygenase (COX)

 COX-1: bảo vệ các cơ quan (sẵn có)

 COX-2: tác dụng gây viêm (do cảm ứng)

TÌM RA CHẤT ÍT TÁC DỤNG PHỤ HƠN

 Ít gây tai biến trên dạ dày và hệ tiêu hoá

 Ít gây dị ứng hơn các NSAIDs cổ điển

Các chất ức chế COX-2

Tuy vậy đang còn nghiên cứu thêm do tác

dụng phụ trên tim mạch

Phân loại các NSAID theo khả năng ức chế

2 NSAID ức chế COX2

5-50 lần hơn COX1

Celecoxib, etodolac, Nimesulid, meloxicam.

3 NSAID ức chế COX2

> 50 lần COX1

Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib.

NSAID cổ điển (t-NSAIDs)

1 Nhóm acid aryl- carboxylic

(R-COOH): acid acetyl salicylic

2 Nhóm acid aryl và heteroaryl acetic

(R-CH 2 -COOH): diclofenac, indomethacin…

3 Nhóm acid aryl và heteroaryl propionic

(R-CH 2 -CH 2 -COOH): ibuprofen, naproxen…

4 Nhóm các chất mang tính acid do chức enol:

phenylbutazon, piroxicam…

Phân loại các NSAID theo cấu trúc

I.1 NHÓM ACID ARY-CARBOXYLIC

ACID SALICYLIC ASPIRIN SALICYLAMID

I.2 DẪN CHẤT ACID ANTHRANILIC (ACID FENAMIC)

COOH

NH Ar

CH3Cl

Cl

CH3

H3C

CF3acid mefenamic

acid flufenamic

acid meclofenamic

Acid fenamic(acid N-arylanthranilic)

II DẪN CHẤT CỦA ACID ARYL & HETEROARYL ACETIC

Cl Cl

DICLOFENAC NATRI NH ACECLOFENAC

Cl F

COOH

H3C

LUMIRACOXIB

II DẪN CHẤT CỦA ACID ARYL VÀ HETEROARYL

O

C2H5C2H5 CH2COOH

ETODOLAC TOLMELIN

INDOMETHACIN SULINDAC

N O

H3C

CH3

III DẪN CHẤT CỦA ACID ARYL VÀ HETEROARYL PROPIONIC

O S

Ketoprofen Fenoprofen

Acid Tiaprofenic

IV DẪN CHẤT MANG TÍNH ACID DO NHÓM ENOL

OXICAM

N

S CH3

O O

OH O

N

S CH3O

V CHẤT ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2 NHÓM VINCINAL DIARYL HETEROCYL

N N

CF3S

CH3

NO

S N

O O

CH3H

O

H3C

N N

S

H3C

O O

Cl

N O

S

H2N

O O

F

CH3

CELECOXIB ROFECOXIB VALDECOXIB

PARECOXIB ETORICOXIB JTE-522

Floctafenin (Idarac®) chỉ có tác động giảm đau, không có tác động hạ sốt và kháng viêm

Floctafenin dễ gây dị ứng, không dùng cho người

đã dị ứng với chất tương tự (glafenin)

FLOCTAFENIN

COOR NH

N1

4 5

7

8

X

floctafenin 8-CF3 -CH2-CHOH-CH2OH glafenin 7-Cl -CH2-CHOH-CH2OH Teân X R

ONa

Tính chất

Tinh thể trắng Điểm chảy ~ 284 o C Tan trong nước, không tan trong dung môi hữu Kiểm nghiệm

Định tính

Phổ IR Phản ứng của ion Na+ sau khi vô cơ Sắc ký lớp mỏng

DICLOFENAC NATRI

Định lượng

Phương pháp định lượng môi trường khan, dung dịch chuẩn độ là acid percloric Điểm tương đương được xác định bằng phương pháp đo thế.

DICLOFENAC NATRI

Quan hệ cấu trúc - Hoạt tính

- Dường như 2 nhóm o-cloro đóng vai trò quan trọng trong tác động của diclofeniac.

DICLOFENAC NATRI

Tác dụng phụ

-Dạ dày ruột : buồn nôn, khó

tiêu, tiêu chảy

INDOMETHACIN

 Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam : ức chế mạnh sự sinh tổng hợp prostaglandin, sử dụng hiệu quả trong các trường hợp viêm gây đau và các rối loạn thoái hóa ở hệ cơ xương.

NHĨM OXICAM

•Chất ức chế chuyên biệt COX-2 đầu tiên sử dụng 1998

•Công hiệu trong giảm đau và kháng viêm của 400mg celecoxib/ngày có thể so sánh với 1000mg naproxen/ngày hoặc 150mg diclofenac.

•Chất ức chế chọn lọc cao COX-2, nhưng vẫn chống chỉ định ở phụ nữ mang thai và người đang bị loét dạ dày, ruột.

CELECOXIB

N N

CF3S

H3C

H2N

O O

Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng có ánh hồng, không mùi, vị đắng nhẹ.

Điểm chảy: 168-173oC

Độ tan: 1 g tan trong 70 ml nước, 20 ml nước sôi, 10 ml alcol, 40 ml glycerin, 50 ml cloroform pH dung dịch bão hòa 5,5 - 6,5

PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN)

OH NHCOCH3

paracetamol

Định tính

Xác định phổ IR, phổ UV so sánh với phổ chất chuẩn

Phản ứng với FeCl3 cho màu tím xanh

Acetaminophen cho màu tím với thuốc thử Liebermann

PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN)

với NaNO2 và -naphtol cho tủa đỏ của phẩm màu azoic.

PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN)

Chỉ định

Giảm đau, hạ sốt: dung được cho trẻ em, phụ nữ mang thai và cho con bú

PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN)

Độc tính

Liều > 150mg/kg/lần gây độc tế bào gan

Giải độc bằng N-acetyl cystein

PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN)