Chuyên đề Thuốc kháng Sinh

Bài KHÁNG SINH MỤC TIÊU BÀI GIẢNG Liệt kê nhóm thuốc kháng sinh chủ yếu Trình bày chế tác động thuốc Hiểu nguyên nhân, dạng chế đề kháng thuốc vi khuẩn Biết độc tính tác dụng phụ nhóm kháng sinh quan trọng ĐẠI CƯƠNG 1.1 Lịch sử phát minh  1928, Alexander Fleming tìm penicillin  1942, penicillin sản xuất qui mô công nghiệp  1944, tìm streptomycin năm sau liên tục tìm nhiều loại kháng sinh 1.2 Định nghĩa Kháng sinh chất có nguồn gốc từ vi sinh vật chất hoá học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ thấp, có khả đặc hiệu kìm hãm phát triển tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh Khả kháng sinh việc ngăn chặn diễn tiến trình sống vi khuẩn, sinh vật đa bào thể hoạt tính kháng khuẩn: + Tính kìm khuẩn (Bacteriostatic): Kháng sinh ức chế tạm thời phát triển vi khuẩn Nếu ngừng thuốc, vi khuẩn phát triển lại, gây nhiễm trùng tái phát Ví dụ: Các Tetrcycline , Sulfonamide + Tính diệt khuẩn (Bacteriocidal): Kháng sinh gắn vào vị trí tác động tế bào vi khuẩn làm vi sinh vật gây bệnh chết hay hủy hoại vĩnh viễn vi khuẩn Ví dụ: Các Beta-lactam, Aminoglycoside 1.3 Một số khái niệm + Phổ kháng khuẩn: - Phổ kháng khuẩn hẹp - Phổ kháng khuẩn rộng + Nồng độ ức chế tối thiểu MIC (minimal inhibitory concentration): Là nồng độ thấp KS ức chế phát triển VK nhìn thấy sau 18-24 ni cấy Có thể xác định tính nhạy cảm VK KS cách dựa vào MIC + Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu MBC (minimal bacteriocidal concentration): Là nồng độ thấp làm giảm 99,9% số lượng VK Thường MBC= 28 lần MIC Sự xác định MBC thực khi biết xác kháng sinh diệt loại vi khuẩn chuyên biệt Đối với kháng sinh có MBC gần với MIC dễ dàng đạt nồng độ MBC huyết tương, kháng sinh diệt khuẩn penicillin, cephalosporin, aminoglycosid, polymycin Ngược lại, kháng sinh có MBC > MIC khó đạt nồng độ MBC huyết tương, kháng sinh kìm khuẩn tetracyclin, macrolid, phenicol 119 + Tỷ số diệt khuẩn : thước đo hiệu lực kháng sinh in vivo; giúp xác định khả diệt khuẩn loại kháng sinh nồng độ đỉnh huyết tương suốt thời gian cách liều Tỷ số diệt khuẩn cho thấy tác dụng diệt khuẩn hay kìm khuẩn thường phụ thuộc vào nồng độ: Tỷ số diệt khuẩn = Thuốc/ huyết tương (mcg/ml) MIC (mcg/ml) + Tác dụng khơng mong muốn: tác dụng phụ – độc tính + Độc tính chọn lọc: Là độc tính làm tổn hại đến q trình tổng hợp chuyển hóa vi sinh vật gây bệnh mà tế bào động vật dung nhận PHÂN LOẠI 2.1 Cấu trúc hóa học: Các kháng sinh xắp xếp theo nhóm có cấu trúc hoá học gần 2.2 Cơ chế tác động : Gồm  Nhóm ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn làm khả sống chúng: Các Penicillin (PNC) Cephalosporin; Cycloserin; Vancomycin; Bacitracin  Nhóm tác động trực tiếp lên màng tế bào vi sinh vật, làm ảnh hưởng đến tính thấm màng đưa đến thoát qua màng nhiều hợp chất nội bào: Polymixin, Colistin, Poliene kháng nấm, Nystatin, Amphotericin - B, Imidazole  Nhóm ảnh hưởng lên chức Ribosom vi khuẩn, từ gây ức chế thuận nghịch ( hay có hồi phục ) tổng hợp Protein vi sinh vật Đây kháng sinh kìm khuẩn gồm: Chloramphenicol; Tetracyclin; Erythromycin; Clindamycin; Aminoglycoside  Các tác nhân ảnh hưởng đến chuyển hóa Acid Nucleic vi sinh vật Gồm có: Rifamycin; Quinolone  Các chất chống chuyển hóa: Trimethoprim, Sulfonamide  Các chất đồng dạng Acid Nucleic Các tác nhân nầy gắn kết lên enzym giữ nhiệm vụ tổng hợp DNA virus làm ảnh hưởng đến nhân đôi virus 2.3 Kháng sinh diệt khuẩn, kháng sinh kìm khuẩn  Kháng sinh diệt khuẩn: tác động thành tế bào kháng sinh -lactam  Kháng sinh kìm khuẩn: tác động tổn hợp protein (trừ aminoglycosid) Phân loại kháng sinh diệt khuẩn, kìm khuẩn dựa vào MIC, MBC  Có thể xác định tính nhạy cảm kháng sinh cách dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu MIC để biết vi khuẩn nhạy cảm hay đề kháng với kháng sinh So sánh MIC với nồng độ huyết tương kháng sinh, gặp trường hợp:  Nếu MIC < nồng độ huyết tương kháng sinh (mcg/ml): vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh Sự nhạy cảm: Một vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh vi khuẩn bị diệt với liều đường dùng thơng thường  Nếu MIC >> nồng độ an toàn huyết tương: vi khuẩn đề kháng với kháng sinh Sự đề kháng 120  Nếu MIC khoảng hai trường hợp trên: vi khuẩn nhạy cảm trung gian với kháng sinh Sự nhạy cảm trung gian: Kháng sinh tập trung vào ổ nhiễm khuẩn liều cao 2.4 Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)  Các kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ: tác động diệt khuẩn tăng theo nồng độ máu Thí dụ: Aminosid, Imipemen, Metronidazol, Rifampicin, Fluoroquinolon  Kháng sinh phụ thuộc thời gian: Họat tính diệt khuẩn tối đa đạt đến nồng độ diệt khuẩn Khơng có thay đổi tác dụng diệt khuẩn dù nhịp sử dụng gia tăng nồng độ cao > MBC Thời gian  nồng độ kháng sinh đạt mức cao > MIC, thời gian phụ thuộc: t1/2 nhịp dùng thuốc Tác dụng diệt khuẩn tuỳ thuộc thời gian trì nồng độ kháng sinh mức > MBC Thí dụ: Betalactam, Vancomycin, Glycopeptid, Fosfomycin, Fluoroquinolon CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 Ức chế tổng hợp tế bào vi khuẩn 3.1.1 Các tác nhân gồm Các PNC; Cephalosporin ; Bacitracin ; Ristocelin ; Cycloserine Vancomycin 3.1.2 Khác với người động vật Tế bào vi khuẩn có lớp vách, vách chiếm 20% so với trọng lượng khơ tế bào vi khuẩn, bao quanh hồn toàn màng bào tương tế bào vi khuẩn; với vai trò trì hình thể tế bào vi khuẩn bảo vệ vi khuẩn trước tác động áp suất Nếu vách bị tổn thương, tế bào vi khuẩn dễ bị tan vỡ 3.1.3 Cơ cấu vách tế bào vi khuẩn ( Cell-walls) 3.1.3.1 Cấu trúc vách tế bào vi khuẩn Vách tế bào vi khuẩn cấu tạo chất trùng hợp phức tạp gọi Mucopeptide (hay Murein, Peptidoglycan) bao gồm nhiều dây Polysaccharide nằm thẳng dọc chúng nối ngang lại với đoạn Polypeptide Cấu trúc chi tiết sau :  Các dây Polysaccharide bao gồm nhiều phân tử đường có mang amin (Aminohexose), thường N-acetyl glucosamine (ký hiệu G) N-acetyl muramic acid (ký hiệu M), N-acetyl muramic acid tìm thấy tế bào vi khuẩn, xếp xen kẻ Trên phân tử đường này, có dây Peptide ngắn gắn vào  Các dây Polypeptide đặc trưng cho loài vi khuẩn khác Các dây Polypeptide hình thành nối ngang (Cross-linking) nối dây Polysaccharicde thẳng dọc lại với nhau, góp phần tạo tính vững đặc hiệu lớp vách tế bào vi khuẩn Ví dụ: Trong Staphylococcus aureus ,vách tế bào vi khuẩn Gram (+) nầy làm thành chuổi Peptidoglycan dài bao gồm:  Các đường amin N-acetylglucosamine (ký hiệu G) N-acetylmuramic acid (ký hiệu M) xếp xen kẻ Trên phân tử (M) có dây nhánh bên Tetrapeptide thường gồm acid amin (L-Ala ; D-Glu ; L-Lys D-Ala ) 121  Các dây polysaccharide với chuỗi bên pentapeptide nối ngang lại với cầu nối pentaglycine (gồm phân tử Glycine đứng liền nhau) hình thành nên liên kết nối ngang (cross-linking) Các dây Polypeptide thường nối ngang vào dây Polysaccharide phản ứng chuyển peptide với xúc tác Transpeptidase như: Endopeptidase ; 1-Glucosidase Các Transpeptidase mục tiêu đáng ý cho tác dụng kháng sinh 3.1.3.2 Sinh tổng hợp Peptidoglycan Cơ chế tác động thành tế bào vi khuẩn kháng sinh đưọc giải thích dựa giai đoạn sinh tổng hợp Peptidoglycan Quá trình liên quan đến khoảng 30 enzym xem gồm giai đoạn :  Tạo tiền chất Uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl pentapeptid Quá trình diễn bào tương Phản ứng cuối giai đoạn thành lập Dipeptide : D-Alanin-D-alanin với xúc tác enzym : Alanin racemase D-alanin-D-alanin synthetase Mỗi phân tử (M) mang đoạn pentapeptide bên gồm acid amin : L-Ala_D-Glu_L-Lys_D-Ala_D-Ala  Kết hợp UDP acetyl muramyl pentapetide UDP acetyl glucosamin thành chuỗi dài Polysaccharide,và phóng thích UDP xúc tác enzym Transglucosi dase  Hoàn tất nối ngang hai peptidoglycan kế cận Phản ứng xảy bên màng bào tương xúc tác Transpeptidase Gốc glycin cuối cầu pentaglycin gắn kết với gốc thứ tư pentapeptide D-alanin phóng thích gốc D-alanin thứ 3.1.4 Tác động kháng sinh 1.4.1 Cơ chế tác động Các kháng sinh nhóm có chế tác động theo bước sau :  Bước khởi đầu tác động có liên quan đến việc gắn kết kháng sinh lên receptor (Rep) tế bào vi khuẩn Các Rep thường protein gọi chung PBP (Penicillin Binding protein) Một chức PBP cần cho việc tổng hợp bình thường lớp peptidoglycan cho vách tế bào vi khuẩn Mỗi Rep khác biệt có lực khác với loại dược phẫm làm trung gian cho kiểu tác động khác dược phẫm  Sau kháng sinh gắn kết lên Rep nó, phản ứng chuyển peptid bị ức chế tổng hợp peptidoglycan bị ngăn chặn lại  Bước tác động kháng sinh có liên quan đến việc làm bất hoạt chất ức chế hoạt động enzym tự hủy vách tế bào Điều làm hoạt hóa lên enzym tự hủy vi sinh vật, làm cho tế bào vi khuẩn bị phân hủy môi trường xung quanh đẳng trương Trong trường hợp mơi trường ưu trương (ví dụ: 20% sucrose ) , vi khuẩn biến thành dạng protoplasts spheroplasts Trong tế bào hình dạng vậy, tổng hợp protein acid nucleic tiếp tục xảy thời gian sau 122 3.1.4.2 Vị trí tác động loại kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào VK Các kháng sinh thuộc nhóm có vị trí tác động khác ức chế tổng hợp Peptidoglycan cho vách tế bào vi khuẩn Thông thường :  Các PNC, Cephalosporin có tác động ức chế men Transpeptidase Ở liều thấp, dược phẩm ức chế 1-Glucosidase, nên làm Polysaccharide không nối Polipeptide, làm cho tế bào vi khuẩn biến dạng Ở liều cao, dược phẩm ức chế hai enzym Endopeptidase Glucosidase, làm tổng hợp vách tế bào bị ngừng trệ Khi tác dụng áp suất nội bào tác động enzym tự hủy khác, vách tế bào bị phồng to lên tan vỡ  Cycloserine (là chất đồng dạng D-alanin) có tác động ức chế men Alanine racemase , enzym chủ yếu hợp D-alanin vào chuỗi Pentapeptide Peptidoglycan  Vancomycin ngăn chặn tách khỏi màng bào tương tiền chất Peptidoglycan, có lực gắn kết cao với đoạn D-ala-D-ala tiền chất  Bacitracin , Ristocein ức chế Transglucosidase nên ức chế bước trình tổng hợp Peptidoglycan 3.1.5 Khác biệt lớp vỏ tế bào vi khuẩn gr(-) gr(+) Người ta thấy lớp Peptidoglycan vách tế bào vi khuẩn gr(+) dày nhiều so với vi khuẩn gr(-) gần với bề mặt tế bào Ngoài ra, vi khuẩn gram (-), ngồi lớp peptidoglycan, vách tế bào vi khuẩn có thêm lớp lipid đơi phân tử ngồi tận gọi lớp màng với lớp peptidoglycan chúng tạo thành vách tế bào, có chức lớp hàng rào cản thâm nhập vài loại kháng sinh 3.1.6 Một số chủng vi khuẩn sản sinh bêta-lactamase Các enzym thường diện khoảng trống cạnh màng mặt ngồi màng bào tương Tại phá hủy Beta-lactam thâm nhập vào qua lớp màng tế bào, tạo nên đề kháng thuốc cho vi khuẩn Có thể nói tính nhạy cảm loại vi khuẩn Gr(-) Gr(+) PNC Cephalosporin khác phụ thuộc vào cấu trúc khác biệt vách tế bào vi khuẩn, cụ thể :  Lớp Peptidoglycan hình thành  Sự diện PBP, Porins, lớp Lipid đôi màng  Bản chất liên kết ngang  Hoạt động hệ thống enzym tự hủy  Sự diện Beta-lactamase Tất yếu tố định hoạt tính, phổ kháng khuẩn dược phẩm đề kháng vi khuẩn kháng sinh 3.2 Thay đổi tính thấm màng tế bào chất Các tác nhân nhóm gồm: Amphotericin-B, Colistin, Nystatin, Polymyxins Bào tương (Cytoplasm) tế bào sống bao bọc màng bào tương (Cytoplasmic membrane) Đây hàng rào thấm mang tính chọn lọc, giữ vai trò cho 123 vận chuyển chủ động qua màng kiểm soát thành phần bên tế bào Nếu chức màng bị tổn hại, phân tử lớn ion dễ dàng ngồi, làm tế bào bị hủy hoại Người ta thấy màng bào tương vi khuẩn dễ bị phá hủy nhanh chóng màng bào tương tế bào động vật số tác nhân Vì liệu pháp mang tính chọn lọc tác động lên vi khuẩn, tế bào động vật che chở Các kháng sinh nhóm gắn kết chuyên biệt với tế bào hóa học thích hợp màng bào tương, từ làm tổn thương chức thẩm thấu màng, làm cho Nucleotide, Purin, Pyrimidin, Protein từ nội ngồi làm cho tế bào vi khuẩn, nấm bị hư hại 3.3 Ức chế tổng hợp protein vi khuẩn 3.3.1 Các kháng sinh gồm Các Aminoglycoside, Tetracycline, Macrolide, Chloramphenicol, Lincomycin 3.3.2 Độc tính chọn lọc Khác với tế bào động vật hữu nhủ có Ribosome 80S (gồm hai R 60 S R 40S), tế bào vi khuẩn có Ribosome 70 S ( gồm hai Subunits R 50 S R 30 S) Trong tổng hợp Protein bình thường vi khuẩn, tín hiệu DNA ghi nhận chuỗi m RNA đọc lại Ribosome nằm dọc theo chuỗi mRNA Toàn chuỗi hệ thống với Ribosome 70 S gọi Polysomes 3.3.3 Sinh tổng hợp protein tế bào vi khuẩn gồm giai đoạn sau : - Tạo phức khởi đầu Amino acyl tRNA - Tạo f-meth-tRNA 70S - Giai đoạn kéo dài 3.3.4 Tác động kháng sinh Các kháng sinh nhóm gắn kết lên Receptor đặc hiệu Subunit 30 S 50 S vi khuẩn gây ức chế tổng hợp protein vi khuẩn Do có khác biệt Subsunit ( thành phần hóa học, chức đặc hiệu chúng) vi khuẩn tế bào động vật, điều giải thích cho việc khơng xảy hiệu ứng kháng sinh tế bào động vật Tùy loại kháng sinh, ức chế tổng hợp protein vi khuẩn xảy cách khác :  Các Aminoglycoside có thể:  Ức chế tác động phức hợp khởi đầu m RNA-f-meth-tRNA  Kết hợp với receptor chuyên biệt tiểu đơn vị 30S gây biến dạng ribosom , dẫn đến đọc sai mã tiểu đơn vị 30S nên mang vào acid amin không Hậu tạo protein khơng hoạt tính  Làm đứt đoạn polysomes thành monosome , nên tổng hợp protein không xảy  Các Tetracyclin: ức chế cố định aminoacyl-ARNt trung tâm A ribosom 30S nên ngăn chặn đường vào tARN có mang gốc Aminoacyl ,dẫn đến việc khơng đưa acid amin vào chuổi peptid thành lập 124  Chloramphenicol: Gắn vào tiểu đơn vị 50S, ức chế peptidytransferase ngăn kết hợp acid amin gắn vào chuỗi peptid nội sinh thành lập  Macrolide Lincosamid: Kết hợp vào tiểu đơn vị 50S, can thiệp vào phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang trung tâm P 3.4 Ức chế tổng hợp acid nucleic 3.4.1 Các tác nhân bao gồm Các Quinolone, Novobiocin, Rifampin, Pyrimethamine, Trimethoprim, Sulfonamide 3.4.2 Phân tử AND có khả  Tự nhân đôi để tạo phân tử DNA  Chuyển thông tin qua mRNA để tổng hợp protein RNA polymerase DNA Tự nhân đơi DNA Phiên maõ m RNA protein DNA polymerase 3.4.3 Tác động kháng sinh Các kháng sinh nhóm hoạt động chất ức chế tổng hợp DNA Cụ thể sau :  Rifampin, Actinomycin: Ức chế men RNA polymerase nên ngăn chặn tạo lập RNA  Các Quinolone: Phong tỏa men DNA gyrase nên ngăn chặn mở xoắn dây đôi DNA  Các sulfonamide: Ức chế cạnh tranh với PABA , làm ngưng tổng hợp Acid folic, chất liệu cần thiết cho tổng hợp acid nucleic vi khuẩn  Trimethoprim, Pyrimethamine: Ức chế hoạt động men dihydrofolate reductase, làm vi khuẩn không tạo folinic acid SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Sự kháng thuốc vi khuẩn xảy trình thích ứng chọn lọc di truyền từ hệ trước Tỉ lệ dòng vi khuẩn kháng thuốc ngày cao phổ biến:  Hơn 90% chủng Staphylococci đề kháng với PNG  Sự đề kháng Staph aureus với phối hợp Sulfamide Trimethoprim gia tăng từ 0,4%- 12,6% khoảng thời gian năm sử dụng Tại New York, 1020% vi khuẩn gram(-) mang gien đề kháng với phối hợp  10% Gonococci đề kháng với Spectinomycin 125  40% - 60% chủng Staph epidermidis đề kháng với Methicillin  Ampicillin dùng vào năm đầu 1960, tỉ lệ loại vi khuẩn đề kháng gia tăng đáng kể : - 30% đến 50 % E.coli - Toàn Enterobacter - Phần lớn chủng Shigella, Pseudomonas, Klebsiella - 25%-30% trường hợp viêm màng não H.influenzae chủng đề kháng với Ampicillin 4.1 Các dạng đề kháng: Có hai dạng đề kháng 4.1.1 Đề kháng giả: Xảy trường hợp sau: - Khi hệ thống miễn dịch thể bị suy yếu (do dùng corticoid, tia X ) chức đại thực bào bị hạn chế (ở ổ mủ) thể khơng đủ khả loại trừ vi khuẩn bị kháng sinh ức chế khỏi thể - Khi vi khuẩn trạng thái nghỉ (khơng nhân đơi, khơng chuyển hóa thiếu O2, khơng khí, pH thay đổi) vi khuẩn khơng chịu tác dụng kháng sinh, hầu hết kháng sinh tác động vào trình sinh tổng hợp tế bào vi khuẩn Tuy nhiên, vi khuẩn trở lại dạng phân chia chịu trở lại tác dụng kháng sinh Một số vi khuẩn ký sinh tế bào tỏ đề kháng với kháng sinh không thấm vào tế bào - Khi có vật cản làm tuần hồn ứ trệ, kháng sinh không tới ổ viêm, vi khuẩn tỏ đề kháng Sau phẫu thuật cắt bỏ vật cản, kháng sinh phát huy tác dụng trở lại 4.1.2 Đề kháng thật 4.1.2.1 Đề kháng tự nhiên: Một số vi khuẩn không bị tác dụng vài kháng sinh Ví dụ:  Escherichia coli khơng chịu tác dụng Erythromycin  Tụ cầu đề kháng với colistin  Pseudomonas aeruginosa đề kháng với PNG  Một số vi khuẩn khơng có vách tế bào Mycoplasma không chịu tác dụng kháng sinh ức chế trình tổng hợp vách tế bào như: PNC, Cephalosporin, Vancomycin 4.1.2.2 Đề kháng thu nhận: Xảy biến cố di truyền, làm cho vi khuẩn từ chỗ khơng có trở thành có mang gien đề kháng Gồm có: o Đề kháng qua nhiễm sắc thể: Do đột biến gien, vi khuẩn trở thành có gen đề kháng Chiếm 10 –20 %, xảy theo nấc, vi khuẩn lúc đề kháng kháng sinh nhiều Các gen đề kháng có tính di truyền, nguy hiểm có tính chọn lọc cao tạo chủng đề kháng kháng sinh cộng đồng Gồm có:  Đột biến bước: Mức độ đề kháng không thuộc vào nồng độ kháng sinh tiếp xúc Có thể sau lần đột biến, vi khuẩn mang tính đề kháng cao, MIC đạt đến 100g/ml Đây trường hợp vi khuẩn đề kháng với Streptomycin, Lincomycin , INH  Đột biến nhiều bước: Mức độ đề kháng có liên quan đến nồng độ kháng sinh Kháng sinh nhân tố chọn lọc giữ lại cá thể đột biến, làm cho lần đột 126 biến sau MIC cao lần trước Gien đề kháng sau xuất lan truyền từ hệ sang hệ khác với phân chia tế bào vi khuẩn Đây trường hợp vi khuẩn đề kháng với PNC, Cephalosporin , Tetracycline, Chloramphenicol, Aminoglycoside, Sulfonamide Colistin o Đề kháng nhiễm sắc thể: Đề kháng qua plasmid Do thu nhận gen đề kháng qua plasmid, chiếm 80 – 90 % Các gien đề kháng nằm nhiễm sắc thể, plasmid hay transposon Gien đề kháng lan truyền từ vi khuẩn sang vi khuẩn khác qua hình thức vận chuyển chất liệu di truyền sau:  Tiếp hợp (hay giao phối): hai vi khuẩn tiếp xúc trực tiếp với truyền cho đoạn DNA có mang gien đề kháng  Biến nạp (hay chuyển thể): Vi khuẩn đề kháng bị phân giải, giải phóng đoạn DNA tự đoạn xâm nhập vào tế bào vi khuẩn khác  Tải nạp (hay chuyển nạp): Phase (thực bào) mang gien đề kháng từ vi khuẩn sang vi khuẩn khác 4.2 Cơ chế kháng thuốc vi khuẩn Vi khuẩn có mang gien đề kháng tạo đề kháng với kháng sinh cách sau :  Vi sinh vật sản sinh enzym làm biến đổi phá hủy cấu trúc dược phẩm Ví dụ :  Staph đề kháng với PNG cách sản sinh beta lactamase  Vi khuẩn gr (-) đề kháng với Aminoglycoside cách sản sinh enzym Adenylyl hoá, phosphoryl hoá , Acetyl hoá  Vi sinh vật làm thay đổi khả thấm qua màng tế bào chúng kháng sinh, làm hệ thống vận chuyển dược phẩm ngang qua màng tế bào; làm dược phẩm khó thấm vào tế bào nên giảm hiệu lực Ví dụ: Các Tetracyclin Aminoglycoside Tính đề kháng với Amikacin vi khuẩn thay đổi màng tế bào, làm giảm vận chuyển chủ động dược phẩm vào tế bào  Vi sinh vật biến đổi cấu trúc đích đặc hiệu dược phẩm (The specific target structures) Khi cấu protein đặc biệt Ribosom, Receptor mà dược phẩm gắn kết thay đổi dẫn đến việc dược phẩm nơi tác động Ví dụ :  Các vi khuẩn kháng Erythromycin thay đổi vị trí tác động dược phẩm Subunit 50s Ribosom phản ứng methyl hóa 23s ribosomal RNA  Vi khuẩn đề kháng với PNC hay Cephalosporin làm hay biến đổi PBP  Vi sinh vật phát triển q trình chuyển hóa qua ngõ tắt khác, bỏ qua giai đoạn phản ứng mà dược phẩm tác động ức chế Ví dụ: Một vài vi khuẩn kháng Sufonamide bỏ qua giai đoạn tổng hợp Acid folic từ P.A.B.A nội bào trực tiếp lấy Folate từ bên đưa vào cho thể tế bào hữu nhũ 127  Vi sinh vật phát triển enzym cũ bị biến tính khơng thực chức chuyển hóa bình thường chúng mà bị ảnh hưởng dược phẩm enzym cũ trước vi sinh vật nhạy cảm Ví dụ: Trong số vi sinh vật nhạy cảm với sufonamide, người ta thấy men dihydropteoate synthetase có lực sulfomamide cao nhiều so với P.A.B.A Trong vi khuẩn đề kháng, khả ngược lại 4.3 Sự đề kháng chéo (CROSS - RESISTANCE) 4.3.1 Định nghĩa Các vi sinh vật đề kháng với kháng sinh đề kháng với kháng sinh khác có chế tác động Sự kháng chéo thường xãy tác nhân có cấu hóa học gần gũi (như Polymycin-B Colistin ; Neomycin Kanamycin); xảy dược phẩm khác mặt cấu trúc (như Erythromycin Lincomycin); tâm hoạt động (Activite nucleus) tác nhân tương tự 4.3.2 Cách hạn chế Để hạn chế tình trạng đề kháng chéo xảy ra:  Nên trì nồng độ dược phẫm cao mô để đủ sức chế ngự chủng vi khuẩn biến chủng xuất Nồng độ phải trì ngày sau ngừng thuốc, dừng liều này, không nên giảm liều  Chỉ dùng lúc hai loại kháng sinh không cho đề kháng chéo  Tránh dùng kháng sinh đặc hiệu vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh thông thường, bệnh viện, để làm giảm chọn lọc tạo Plasmid kháng thuốc  Giữ gìn vệ sinh cá nhân môi trường để tránh gieo rắc mầm bệnh bội nhiễm 4.4 Ý nghĩa lâm sàng đề kháng với kháng sinh - Kháng sinh dùng nhiều rộng rãi có nhiều vi khuẩn kháng lại nhất; đề kháng có liên quan mật thiết đến việc sử dụng thuốc - Trường hợp đề kháng Plasmid, dùng loại kháng sinh mà vi khuẩn đề kháng tạo khả chọn lọc đồng thời tất gien đề kháng với loại kháng sinh khác nằm Plasmid - Khi vi khuẩn đề kháng gây bệnh thành dịch (Ví dụ: thương hàn-kiết lỵ ) khó điều trị chúng đề kháng với thuốc thông dụng - Gây nhiễm khuẩn bệnh viện Đây nhiễm khuẩn thêm mà bệnh nhân mắc phải thời gian nằm viện Chủng loại vi khuẩn kiểu cách đề kháng với kháng sinh vi khuẩn gây bệnh thay đổi bệnh viện bệnh viện phải tiếp nhận bệnh nhân với vi khuẩn gây bệnh khác Tuy nhiên có số chủng vi khuẩn tồn lưu cữu bệnh viện Các chủng nguy hiểm điều kiện sinh thái đặc biệt bệnh viện, chủng nầy có khả chịu đựng cao chứa nhiều gien đề kháng Nguy hiểm : 128 CÁC NHÓM KHÁC CÁC QUINOLONE 1.1 Kinh điển : Flumequin, Acid nalidixic, Acid oxolinic , Acid pipemidic 1.2 Quinolone hệ (Fluoroquinolone) : Norfloxacin, Ofloxacin (Oflocet), Enoxacin, Ciprofloxacin, Rosoxacin, Lomefloxacin, Sparfloxacin 2.CÁC NITROIMIDAZOLE Metrinidazole, Ornidazole, Trinidazole, Secnidazole, Ternidazole CÁC DẪN SUẤT CỦA SULFANILAMIDE (SULFAMIDE, SULFONAMIDE) - Thải trừ nhanh : Sulfafurazol, Sulfamethizol - Thải trừ trung bình : Sulfadiazine, Sulfamethoxazole, Sulfamethopyrazin - Thải trừ chậm: Sulfadimethoxin, Sulfamethoxypyridazin (SMP), Sulfamethoxydiazin - Thải trừ chậm: Sulfadoxine (trong Fansidar) - Rất hấp thu uống : Sulfaguanidin, Phtalysulfathiazol, Sulfasalazin - Dùng : Sulfanilamid, Sulfacetamid CÁC GLYCOPEPTIDE Vancomycin, Teioplanin, Bacitracin CÁC NITROFURAN Nitrofurantoin, Nifuroxazid, Nifuzid POLYMYXIN B VÀ COLISTIN 7.1 BENZYL PENICILLINE - PENICILLINE G - BENZATHINE PENICILLINE (EXTENCILLINE, PÉNADUR) - PENICILLINE G PROCAINE ( BIPENICILLINE ) 7.1.1 Các định Nhiễm trùng vi khuẩn nhạy cảm ( + + + ) 7.1.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro + + + Pneumocoque Pasteurella multocida Streptocoque Các vi khuẩn kỵ khí : Staphylocoque BI (-) Fusob terie Gonocoque BI (-) Peptococcus Meningocoque Clostridium ( trừ C difficile ) M catarrhalis BI (-) Các loài phổ biến B teriodes hầu tinomycete họng , trừ B fragilis Leptospire Borrelia C diphteriae Treponema + Hemophilus influenzae BI (-) E faecalis Enterob teries Pseudomonas B fragilis Mycoplasma Staphylocoque BI (+) Chlamydiae Gonocoque BI (+) E faecalis, H influenzae BI (+) M catarrhalis BI (+) 135 7.1.3 Cơ chế tác dụng Thuộc nhóm kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn 7.1.4 Tác dụng phụ Các phản ứng dị ứng ( ngoại ban, mề đay, sốt thuốc, co thắt phế quản , phù quản sốc phản vệ ); Nếu dùng liều cao, ( > 30 triệu đơn vị /24 trường hợp suy thận nặng ) xuất biểu nhiễm độc thần kinh (động kinh, hôn mê ); viêm thận kẽ; tăng bạch cầu toan; phản ứng Herxheimer; giãm bạch cầu trung tính; giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết 7.1.5 Chống định Dị ứng với Penicilline 7.1.6 Lưu ý sử dụng PNG dùng trước tiên vi khuẩn nhạy cảm thuốc có tác dụng rộng so sánh với PNC khác Nếu phối hợp với Propenecide ( x 0,5g uống ) tiết PNC qua ống thận sẻ chậm lại, nồng độ huyết sẻ tăng lên Trong trường hợp suy thận nặng , không dùng Penicilline G Kali Các PNC chậm : penicilline procaine, benzathine PNG dùng để trị bệnh nhân ngoại trú phòng ngừa thấp khớp cấp Các thuốc hiệu điều trị nhiễm trùng niệu so sánh với thuốc khác 7.2 PHENOXYMETHYLPENICILLINE - PENICILLINE V 7.2.1 Các định Nhiễm trùng khơng trầm trọng gây vi khuẩn nhạy cảm ( + + + ), viêm họng viêm quầng có bờ ( liên cầu ) 7.2.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro : +++ Pneumocoque Meningocoque Pasteurella multocida Streptocoque C diphteriae Anaerobies ( trừ B.fragilis ) Staphylocoque BI (-) Actinomycete Borrelia Gonocoque BI (-) Leptospire M catarrhalis BI (-) Treponeme + Hemophilus influenzae BI (-) E faecalis Enterob teries E faecium Staphylocoque BI (+) Pseudomonas Mycoplasma Gonocoque BI (+) B fragilis Chlamydiae H influenzae BI (+) M catarrhalis BI (+) 7.2.3 Cơ chế tác dụng Các beta-l tam nói chung, ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn qua bước sau: - Gắn vào receptor đặc hiệu( PBP ) - Ức chế thành lập dây nối peptid ngang Peptidoglycan - Hoạt hóa hệ thống men tự hủy vách tế bào, gây tổn thương tiêu diệt vi khuẩn 7.2.4 Tác dụng phụ - Các phản ứng dị ứng ( gặp so với PNG ) - Rối loạn dày ruột ( dùng dài hạn liều cao triệu đơn vị/24 ) 7.2.5 Chống định: Dị ứng với PNC 136 7.2.6 Lưu ý sử dụng - Chỉ nên dùng nhiễm trùng nhẹ hấp thu tương đối ( bị ảnh hưởng thức ăn ) - Trong trường hợp nhiễm trùng nặng , thường dùng PNG - Không phù hợp với điều trị lậu vùng nhạy cảm 7.3 CÁC PENICILLINE ĐỀ KHÁNG VỚI PENICILLINASES - PENICILLINE M – OXACILLINE – CLOXACILLINE - DICLOXACILLINE 7.3.1 Các định - Nhiễm trùng tụ cầu tạo ß-l tamases - Nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc, VMN,, viêm phổi, nhiễm trùng da, viêm khớp - Hội chứng sốc nhiễm độc tố 7.3.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro + + + Tụ cầu nhạy với methicilline + + Streptocoque ( trừ B.fragilis ) Pneumocoque + Gonocoque Meningocoque, Vi khuẩn kỵ khí M catarrhalis H influenzae ( trừ B fragilis ) Enterob terie Enterocoque, Mycoplasma Pseudomonas, Tụ cầu kháng Methicillin, B fragilis, Chlamydiae 7.3.3 Cơ chế tác dụng: Thuộc nhóm ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn 7.3.4 Tác dụng phụ : ( xem Penicilline G ) - Khi uống gây rối loạn dày ruột - Khi tiêm, Dicloxacilline thường gây kích thích chổ - Oxacilline gây tăng amylases gây ứ mật, viêm đại tràng giả mạc 7.3.5 Chống định Dị ứng với Penicilline 7.3.6 Lưu ý sử dụng - Là phác đồ chọn lựa trường hợp nhiễm trùng cộng đồng tụ cầu vàng - Với vi khuẩn nhạy cảm với PNG nên chọn PNG có tác dụng 10 lần tốt - Khi điều trị qua đường uống, nên chọn Diclox illine ( hấp thu tốt ) 7.4 Aminobenzyl penicillines – Ampicilline – Amoxicilline -Bacampicilline 7.4.1 Các định Viêm phế quản, viêm tai giữa, viêm xoang, nhiễm trùng niệu, thương hàn, phó thương hàn, bệnh nhiễm Shigella, nhiễm Listeria, nhiễm trực trùng đường ruột nhạy cảm; riêng nhiễm trùng nặng Enterocoque ( viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn nặng khác ) , phải phối hợp với aminoglycoside 7.4.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro + + + Staphylocoque BI (-) H influenzae BI (-) Gonocoque BI (-) M catarrhalis BI (-) E faecalis, Listeria Streptocoque,Clostridium ( trừ C difficile) Pneumocoque Meningocoque 137 ++ Shigella Anaerobies, E coli Salmonella( trừ B fragilis )Proteus mirabilis + Các Enterob terie khác Pseudomonas Nocardia Staphylocoque BI (+) B fragilis Mycoplasma H influenzae BI (+) E faecium Chlamydiae M catarrhalis BI (+) Gonocoque BI (+) 7.4.3 Cơ chế tác dụng : ( Xem Penicilline V ) 7.4.4 Tác dụng phụ Các phản ứng dị ứng : ngoại ban dùng PNC ( 5-10% ) bệnh nhân bị bệnh tăng đơn nhân nhiễm trùng ( 75-100% ); Các phản ứng dị ứng khác ( mề đay, phản vệ ); bất dung nạp tiêu hóa: buồn nơn, nơn, tiêu chảy, viêm đại tràng giả mạc Nếu dùng liều : viêm thận kẽ , thiếu máu tán huyết 7.4.5 Chống định Dị ứng PNC, bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn 7.4.6 Lưu ý sử dụng - Nếu so với Penicilline G phổ mở rộng với Enterocoque, Listeria, H.influenzae, E.coli, P.mirabilis, Salmonella Shigella - Dùng uống, nên dùng amoxicilline hay bacampicilline ampicilline hấp thu tốt ( 90% so với 40% ) - Amoxicilline tỏ hiệu nhiễm Salmonella ampicilline tác dụng lại tốt nhiễm Shigella Thường penicilline G hiệu ampicilline hay amoxicilline Streptocoque - Ampicilline uống thay amoxicilline bacampicilline ( 90 - 95% hấp thu) Trái lại, dùng tiêm loại thuốc khơng có khác biệt hoạt tính 7.5 Thuốc ức chế men ß-lactamase - Acid clavulanic + Amoxiclline (Augmentin) 7.5.1 Các định Nhiễm trùng niệu, viêm tai giữa, viêm xoang, viêm phế quản vi khuẩn kháng amoxicilline tạo men ß-l tamases 7.5.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ Tụ cầu nhạy mêti Klebsiella E.faecalis H.influenzae Vi khuẩn kỵ khí Pneumocoque M.catarrhalis (kể B.fragilis) Meningocoque E.coli Gonocoque Listeria ++ Shigella Salmonella + Enterob teries khác Pseudomonas Mycoplasma Tụ cầu kháng mêti E.faecium Chlamydiae X.maltophilia 7.5.3 Cơ chế tác dụng Acide clavulanic ức chế beta-lactamase nhiều vi khuẩn Gr(+) Gr(-) , nên bảo vệ thuốc loại beta-lactam không bị phân hủy 138 7.5.4 Tác dụng phụ Các phản ứng dị ứng ( ngoại ban, mề đay, sốt, phản vệ ), rối loạn dày ruột ( buồn nôn, tiêu chảy, viêm đại tràng giả mạc ) 7.5.5 Chống định: Dị ứng với penicilline, bệnh tăng đơn nhân nhiễm trùng 7.5.6 Lưu ý sử dụng Bản thân acide clavulanique có tác dụng yếu chống vi khuẩn, ức chế men ß-lactamases sản xuất số vi khuẩn S.aureus, H.influenzae, B.fragilis, Klebsiella Các Enterobacter, Serratia Pseudomonas sản xuất men ßlactamases mà acide clavulanique không ức chế Augmentin dùng uống có lợi penicilline liệu pháp tỉ lệ H.influenzae kháng ampicilline cao Thuốc định trường hợp nhiễm lúc nhiều loại vi trùng có tác dụng Bacteroides fragilis nhiều vi khuẩn kỵ khí Khi dùng đường tiêm Augmentin không lợi so với kháng sinh dùng theo đường CÁC CEPHALOSPORINE Sự phân loại cephalosrorin theo hệ chủ yếu dựa vào nét đặc trưng chung phổ kháng khuẩn 1- Các cephalosporine hệ I có hoạt tính tốt vi khuẩn Gr(+), hoạt tính tương đối vừa phải với Gr(-) Phần lớn cầu trùng Gr(+) nhạy cảm ( ngoại trừ Enterococci, Staph Aureus đề kháng với Methi, Staph Epidermidis ) 2- Các Cephalosporine hệ II có tăng hoạt tính vi khuẩn Gr(-) tác động thêm Enterobacter, Proteus indol(+), Haemophilus 3- Các Cephalosporin hệ III lại hoạt động Cocci Gr (+) , lại tác động đến hầu hết Enterobacteriaceae, kể chủng sản sinh Betalactamase Một hướng khác Cephalosporin III có tác dụng Pseu aeruginosa 7.6 Cephalosporine hệ I: Cefapirine 7.6.1 Các định Cephalosporine hệ dạng tiêm dành cho trường hợp nhiễm khuẩn Gram(+) hay Gram(-) nhạy cảm, tình trạng lâm sàng nặng nguy tuân thủ đòi hỏi phải dùng dạng tiêm : nhiễm trùng phế quản - phổi, tai mũi họng, niệu sinh dục, miệng, nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc, da, dịch, xương, khớp 7.6.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ Pneumocoque Tụ cầu nhạy mêti Meningocoque Streptocoque Gonocoque ++ E.coli Klebsiella Các vi khuẩn kỵ khí P.mirabilis M.catarrhalis ( trừ B.fragilis ) + H.influenzae Enterocoque Serratia B.fragilis Tụ cầu kháng mêti Enterob ter Mycoplasma Pseudomonas Citrob ter Chlamydiae Proteus vulgaris Providencia Listeria Morganella Acinetob ter 139 7.6.3 Cơ chế tác dụng Thuộc nhóm ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn 7.6.4 Tác dụng phụ Tiêu chảy, buồn nôn, nôn Các phản ứng dị ứ ng, tăng bạch cầu toan, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Tăng thoáng qua tranaminases phosphatases kiềm Cho kết dương tính giả tìm đường niệu ( nên dùng phương pháp Glucoseoxydase ) Test Coombs dương tính giả 7.6.5 Chống định - Dị ứng hay sốc phản vệ với cephalosporines - Nếu tiêm bắp ( có lidocaine ) : dị ứng với lidocaine trẻ em < 30 tháng 7.6.6 Lưu ý sử dụng Phổ kháng khuẩn thích hợp cho loại vi khuẩn thơng thường gây bệnh nhiễm trùng cấp tính cho hệ hơ hấp 7.7 Cephalosporine II : Cefamandole, Cefuroxime 7.7.1 Các định - Dùng điều trị nhiễm trùng Gram(-) với khả có Staphylocoque phối hợp - Điều trị nhiễm trùng H.influenzae kháng ampicilline hay lậu cầu kháng penicilline - Phối hợp với aminoglycoside cho kết mong muốn nhiễm trùng toàn thân nặng 7.7.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ Streptocoque Meningocoque P.mirabilis Pneumocoque H.influenzae Salmonella Tụ cầu nhạy mêti E.coli Shigella Gonocoque Klebsiella ++ Các khuẩn kỵ khí (trừ B.fragilis) + Enterobacter Serratia B.fragilis Proteus vulgaris Morganelle Providencia Enterocoque Mycoplasma Chlamydiae Pseudomonas Acinetobacter Listeria 7.7.3 Cơ chế tác dụng 7.7.4 Tác dụng phụ Các phản ứng dị ứng, đảo ngược cơng thức máu phục hồi ( giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu ), tese de Coombs dương tính, viêm tĩnh mạch, tăng transaminases phosphatases kiềm, rối loạn dày ruột Cefamandole gây chảy máu thiếu sinh tố K bất dung nạp rượu diện gốc methyl-thiotetrazole 7.7.5 Chống định - Dị ứng với cephalosporines 7.7.6 Lưu ý sử dụng Các cephalosporine hệ II tương đối rẻ tiền có phổ rộng Trái ngược với cephalosporine hệ III (ce taxime, ceftriaxone, ceftazidime ), chúng có hiệu tốt chống tụ cầu nhạy cảm với methicilline, so với cephalosporine hệ 140 I chúng có hoạt tính rộng vi khuẩn Gram (-) trừ vi khuẩn gọi “ có vấn đề ”: Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia Đối với nhiễm khuẩn nặng H.influenzae, khơng nên dùng cefamandole người ta điều trị thất bại Khi điều trị lâu dài liều cao với cefamandole phải kiểm tra đặn thời gian prothombine Người ta khuyên dùng Vitamine K dự phòng, liều 10mg tuần Cefotiam tỏ hiệu chống vi khuẩn Gram(-) cefuroxime cefamandole Không nên dùng cephalosporine trường hợp biết có phản ứng phản vệ với penicilline 7.8 Cephalosporine hệ III: Cefotaxime, Ceftizoxime, Cefoperazone 7.8.1 Các định Điều trị nhiễm trùng Gram(-) cho đề kháng với cephalosporine cũ Nhiễm khuẩn H.influenzae viêm màng não vi trùng Gram (-) đe dọa tính mạng bệnh nhân 7.8.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ E.coli Providencia Pneumocoque Klebsiella H.influenzae Gonocoque Proteus Streptocoque Meningocoque ++ Tụ cầu nhạy mêti Enterobacter Các vi khuẩn kỵ khí ( trừ B.fragilis ) + P.aerosinosa Acinetobacter B.fragilis Enterobacter Legionella Chlamydiae Tụ cầu kháng mêti Mycoplasma Listeria X.maltophilia 7.8.3 Cơ chế tác dụng 7.8.4 Tác dụng phụ Các phản ứng dị ứng, biến đổi cơng thức máu phục hồi được, viêm tĩnh mạch, test Coombs dương tính, tăng transaminases phosphatases kiềm, rối loạn dày ruột 7.8.5 Chống định Dị ứng với cephalosporines 7.8.6 Lưu ý sử dụng Các cephalosporines hệ III có phổ rộng khơng dùng cho nhiễm trùng vi khuẩn Gram(-) nhạy cảm với cephalosporine cũ hay penicilline rẻ tiền Các định gồm nhiễm trùng nặng có nguy đến tính mạng bệnh nhân nhiễm trùng huyết hay viêm phổi thường gây lây chéo bệnh viện Trong trường hợp này, nên sử dụng phối hợp với aminoglycoside Sự đề kháng Enterobacter Citrobacter thường hay nảy sinh điều trị Sự chuyển hóa cefotaxime, chất desacetyl cefotaxime có tác dụng cộng hưởng với cefotaxime Trong trường hợp đo lường sắc ký lỏng cao áp cần lưu ý chất chuyển hóa vốn chất hoạt động Ceftizoxime gần gũi với cefotaxime lại khơng bị chuyển hóa 141 7.9 AMINOGLYCOSIDES : Gentamicine, Tobramycine, Dibekacine 7.9.1 Các định Nhiễm trùng nặng nhiễm trùng bệnh viện nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, viêm đài bể thận vi khuẩn Gram(-), đồng đội ß-lactamines 7.9.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ Enterobacter P.aeruginosa ++ Staphylocoque + H.influenzae Gonocoque Meningocoque Enterocoque Pneumocoque P.cepacia Các vi khuẩn kỵ khí Streptocoque P.maltophilia 7.9.3 Cơ chế tác dụng Các aminoglycoside kết hợp với receptor tiểu thể 30S ribosom 70S vi khuẩn Sự tổng hợp protein vi khuẩn sẻ bị ức chế aminoglycoside: - Ức chế thành lập phức hợp khởi đầu mRNA-f-meth-tRNA - Gây đọc nhằm mã di truyền mRNA - Gây tan rã polysome thành monosom không chức 7.9.4 Tác dụng phụ Độc cho ốc tai tiền đình ( thường khơng hồi phục ), độc cho thận ( thường hồi phục ), dùng liều ( liều đỉnh > 10mg/l, tồn dư > 2mg/l ), điều trị dài hạn ( > 10 ngày ) hay dùng chung với furosémide acide acethacrynique Phong bế thần kinh sau chích vào màng phổi màng bụng với liều cao phối hợp với thuốc có tác dụng curare 7.9.5 Chống định: Thai nghén 7.9.6 Lưu ý sử dụng Các nồng độ huyết thay đổi nhiều tùy theo địa, hệ số điều trị aminoglycoside thấp, đánh giá nồng độ huyết nên lặp lại nhiều lần Các liều qui định có tính chất dẫn, liều thích hợp tùy theo người bệnh dựa vào kết đánh giá nồng độ huyết Đỉnh nồng độ không vượt 10mg/l, tồn dư khơng q 2mg/l Theo dõi thận, thính giác chức tiền đình Khơng pha trộn aminoglycoside với penicilline cephalosporine dịch truyền làm bất hoạt aminoglycoside Tobramycine có hiệu chống p.aeruginosa tốt gentamicine hay netilmycine Độc tính thận tobramycine so với gentamicine Nếu dùng phối hợp với ß-lactamines có tác dụng hiệp đồng liên cầu 7.10 Tetracyclines : Doxycycline, Minocyline 7.10.1 Các định Bệnh nhiễm Brucella, dịch tả, tularémie, bệnh nhiễm rickettsiae, dịch hạch, bệnh nhiễm Leptospirae, ban đỏ mạn tính chuyển chổ ( bệnh Lyme ), nhiễm trùng Chlamydiae Mycoplasma ( chẳng hạn bệnh phổi, viêm niệu đạo không đặc hiệu ), viêm phế quản, mụn ( dùng liều thấp ) Còn dùng thay bệnh viêm tiền lập tuyến, lậu, giang mai, viêm xoang, nhiễm nấm tinomycete, lỵ, bệnh listeria 142 7.10.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ Pasteurella M.catarrhalis V.cholerae Chlamydiae F.tularensis Yersinia Mycoplasma Rickttsia Campylob ter Brucella Gonocoque M.marinum P.pseudomallei Meningocoque Leptospira ++ Staphylocoque E.coli Listeria Streptocoque X.maltophilia Actinomycete Pneumocoque T.pallidum Clostridium H.influenzae + Enterocoque Salmonella Enterobacter Klebsielle Shigella B.fragilis P.aeruginosa Proteus serratia Providentia Morganella 7.10.3 Cơ chế tác dụng Gắn kết có hồi phục lên tiểu đơn vị 30S Ribosom tế bào vi khuẩn, ức chế cố định aminoacyl-ARNt vào trung tâm A Ribosom, ngăn đưa acid amin vào chuổi peptid thành lập 7.10.4 Tác dụng phụ Rối loạn dày - ruột ( buồn nôn, tiêu chảy ); viêm niêm mạc miệng, viêm lưỡi, viêm thực quản, cảm quang; tích tụ xương trẻ tuổi giai đoạn tăng trưởng ( làm có màu vàng vĩnh viễn ); gây tăng áp lực nội sọ; giả đường niệu; tổng kê đạm âm tính, phản ứng dị ứng gặp; rối loạn nhịp tim tiêm tĩnh mạch nhanh; độc cho gan dùng liều Minocyline gây chóng mặt 7.10.5 Chống định Thai nghén, cho bú, trẻ em tuổi Chống định Doxycyline bệnh nhược trầm trọng, Minocycline suy thận 7.10.6 Lưu ý sử dụng Loại kháng sinh kiềm khuẩn biết đến nhiều có phổ rộng Khơng dùng nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc, viêm màng não cần phải dùng thuốc diệt khuẩn So với tetracycline chọn sử dụng bệnh nhân suy thận 7.11 MACROLIDES:Erythromycine,Josamycine 7.11.1 Các định Bệnh Legionella, nhiễm Mycoplasma viêm phổi Chlamydiae, ho gà, viêm ruột Campylobacter Dùng thay bệnh nhân dị ứng với penicilline viêm phổi phế cầu, viêm họng liên cầu, bạch hầu, viêm quầng, lậu, giang mai 7.11.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ Treptocoque Mysoplasma Borrelia M.catarrhalis Chlamydiae Actinomycète Gonocoque Legionella Treponema Meningocoque B.pertussis H.ducreyi C.diphterae 143 ++ + Staphylocoque Campylob ter B.fragilis Enterobactéries Brucella Clostridium Pneumocoque H.influenzae Pseudomonas Listeria Fusobacterium 7.11.3 Cơ chế tác dụng Ức chế tổng hợp protein tế bào vi khuẩn kết hợp tiểu đơn vị 50S ribosom, khơng ức chế trực tiếp hình thành liên kết peptid mà can thiệp vào phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang trung tâm P 7.11.4 Tác dụng phụ Các rối loạn dày - ruột nhẹ; có phản ứng dị ứng ( ngoại ban, sốt, tăng bạch cầu toan ); mật gan ( dạng estolate erythromycine ), viêm tĩnh mạch 7.11.5 Chống định Tránh dùng trường hợp suy gan Dạng estolate erythromycine chống định trường hợp thai nghén ( ứ mật ) 7.11.6 Lưu ý sử dụng Josamycine khơng có lợi điểm erythromycine phương tiện trị liệu Lợi điểm Roxithromycine dược động học, phổ gần với macrolide có trước Spiramycine dùng bệnh nhiễm Toxoplasma mắc phải thai phụ Toxoplasmose bẩm sinh qua huyết 7.12 MACROLIDE : ROXITHROMYCINE 7.12.1 Các định Nhiễm trùng vùng tai mũi họng ( viêm họng, viêm xoang cấp ), nhiễm trùng phổi - cuống phổi đặc biệt viêm phổi vi khuẩn khơng điển hình ( Mycoplasma, Chlamydia, Legionella ) Dùng thay Penicilline viêm phổi phế cầu, nhiễm trùng da, nhiễm trùng sinh dục bệnh lậu Dự phòng viêm màng não não mơ cầu cho đối tượng có tiếp xúc với mầm bệnh, trường có chống định với Rifampicine 7.12.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro ++ Streptocoque B.pertusis tinomicete + M.catarrhlis C.diphteriae Treponema Mycoplasma Meningocoque H.ducreyi Chlamydiae Gonocoque Borrelia Legionella ++ Staphylocoque Clostridium Listeria Pneumocoque + B.fragilis Fusobacterium Campylobacter Enterobacteries Pseudomonas Enterocoque Brucella H.influenzae 144 7.12.3 Cơ chế tác dụng: Xem Erythromycin 7.12.4 Tác dụng phụ Rối loạn dày - ruột nhẹ, có phản ứng dị ứng; tăng thoáng qua transaminases 7.12.5 Chống định: Dị ứng với Macrolides, phối hợp với alcaloides co mạch nấm cựa gà Thận trọng dùng thai kỳ, cho bú Suy gan, không nên dùng 7.12.6 Lưu ý sử dụng Roxithromycine có thời gian bán hủy huyết kéo dài Các nghiên cứu dược động học chứng tỏ có tăng nhẹ nồng độ huyết theophylline dùng lúc với Roxithromycine, không buộc phải thay đổi liều thường dùng thuốc Khơng có tương tác thuốc với Warfarine, Carbamazepine, oestro - progestati cyclosporine Về phổ, khác biệt đáng ý so với Erythromycine 7.13 CHLORAMPHENICOL - THIAMPHENICOL 7.13.1 Các định Dùng thay kháng sinh khác không dùng ( dị ứng ) chẳng hạn: viêm màng não, áp xe não, bệnh nhiễm Brucella, bệnh nhiễm Rickttsia, bệnh Tularemie, sốt cháy rận, thương hàn, phó thương hàn 7.13.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ Các vi khuẩn kỵ khí ( kể B.fragilis ) Pneumocoque ++ Staphylocoque Enterocoque Pseudomonas aeruginosa Streptocoque H.influenzae Meningocoque Salmonella Shigella X.maltophilia Rickettsia Entérobactéries 7.13.3 Cơ chế tác dụng: Kết hợp có hồi phục với tiểu đơn vị 50S , ức chế enzym peptidyltransferase nên ngăn chặn tổng hợp protein vi khuẩn 7.13.4 Tác dụng phu: Thiếu máu, suy tủy không hồi phục Chloramphenicol không phụ thuộc vào liều ( tỉ lệ 1/25.000 - 50.000 lần điều trị ); biến đổi công thức máu phụ thuộc vào liều dùng phục hồi Thiamphenicol; rối loạn dày - ruột; gặp phản ứng dị ứng; viêm dây thần kinh ngoại biên hay viêm dây thần kinh thị giác, hội chứng Gray trẻ sơ sinh dùng liều cao 25mg/kg/24 Thiamphenicol dung nạp tốt hơn, ưa chuộng 7.13.5 Chống định Giảm tế bào máu tất dòng, thai nghén, cho bú, thời kỳ chu sinh, suy gan nặng, dùng phối hợp với thuốc có độc tính cho gan khác 145 7.13.6 Lưu ý sử dụng Chỉ dùng Phenicoles bệnh nặng Bắt buộc phải kiểm tra huyết dồ Vai trò phenicoles điều trị viêm màng não bị hạn chế nhiều với xuất Cephalosporines Ce taxime, Ceftriaxone Trong bệnh lậu cấp tính, dùng liều uống 2,5g Cách trị liệu rẻ tiền sử dụng nhiều nước phát triển 7.14 FLUOROQUINOLONE: Pefloxacine 7.14.1 Các định Dùng điều trị ngoại trú cho người lớn : nhiễm trùng tiền lập tuyến cấp mãn tính, điều trị cố trường hợp nhiễm khuẩn xương khớp Ở người lớn môi trường bệnh viện : viêm nội tâm mạc, viêm màng não, hô hấp, tai mũi họng, thận, niệu, phụ khoa, bụng, gan mật, xương khớp, da Nhiễm trùng huyết viêm nội tâm mạc định Peflox ine 7.14.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ E.coli Klebsiella Proteus Morganella Providencia Enterobacter ++ Tụ cầu nhạy mêti P.aeruginosa Serratia + Các vi khuẩn kỵ khí M.avium X.maltophilia P.cepacia H.influenzae M.catarrhalis Gonocoque Meningocoque Legionella Yersinia Campylobacter Pasteurella Salmonella Shigella Mycoplasma Chlamydiae M.tuberculosis Streptocoque Pneumocoque Nocardia Tụ cầu kháng mêti Acinetobacter Rickettsia Listeria E.faecalis E.faecium 7.14.3 Cơ chế tác dụng Cơ chế tổng hợp DNA tế bào vi khuẩn cách kết hợp với tiểu đơn vị A enzym DNA Gynase - enzym cần cho cắt đoạn, nối đoạn, xoắn vòng phân tử DNA xoắn kép - làm hoạt tính enzym 7.14.4 Tác dụng phụ Cảm quang ban da, phản ứng dị ứng ( mề đay, chí phù Quincke), đau và/hoặc khớp, Đau gân, giảm tiểu cầu giảm bạch cầu đa nhân trung tính, rối loạn thần kinh ( đau đầu, rối loạn thức tỉnh, máy cơ, co giật, rối loạn tri giác), rối loạn tiêu hóa ( đau vùng dày, buồn nơn, ói ) Các rối loạn biến ngưng thuốc 7.14.5 Chống định Trẻ em 15 tuổi, nhạy cảm với quinolones, có thai, cho bú, thiếu men G6PD, bệnh nhân có tiền sử bệnh lý gân 146 7.14.6 Lưu ý sử dụng Uống lúc với thuốc chống acid làm giảm hấp thu qua đường tiêu hóa peflpxacine Tương tác dược động học với theophylline ghi nhận không làm tăng có ý nghĩa nồng độ theophylline Dạng TM sử dụng dạng uống dùng ( khả dụng sinh học 100% ) Ở bệnh nhân suy gan nặng, liều dùng hàng ngày phải điều chỉnh cách giảm nhịp độ sử dụng thuốc 7.15 COTRIMOXAZOLE (Bactrim) - (Trimethoprime/Sulfamethoxazole: TMP/SMZ) 7.15.1 Các định Nhiễm trùng niệu, viêm phế quản, viêm phổi Pneumocystis carinii, bệnh nhiễm Salmonella, nhiễm Shigella, nhiễm Nocardia 7.15.2 Phổ kháng khuẩn in-vitro +++ E.coli P.mirabilis Klebsiella Salmonella Shigella Staphylocoque ++ P.vulgaris Morganella Providencia Moraxella + Chlamydia P.aeruginosa V.cholerae Nocardia Yersinia B.pertussis C.diphteriae Meningocoque Pneumocoque Streptocoque P.pseudomallei P.cep ia X.maltophilia Listeria Pneumocystis carinii H.influenzae Legionnella Acinetobacter Serratia Các vi khuẩn kỵ khí Enterocoque Mycoplasma 7.15.3 Cơ chế tác dụng Do cấu trúc tương tự PABA nên sulfamide ức chế cạnh tranh với chất enzym Dihydropteroate synthetase, làm gián đoạn trình hợp PABA thành FH2- tiền chất trung gian acid folic Trimethoprim ức chế hoạt động Dihydrofolate reductase, nên ngăn ngừa khử Dihydrofolate thành Tetrahydrofolate chuyển hóa acid nucleic tế bào vi khuẩn Phối hợp sulfamide Trimethoprim sẻ có tác dụng hiệp lực 7.15.4 Tác dụng phụ Các phản ứng dị ứng, hội chứng Stevens - Jonhson, tiêu chảy, váng vất, buồn nôn, gặp sốc phản vệ, suy tủy ( hồi phục ), giảm bạch cầu hạt ( gặp ), làm trầm trọng thêm tình trạng suy thận sẵn có 7.15.5 Chống định Thai nghén, cho bú, trẻ em tháng tuổi, suy thận nặng, dị ứng với sulfamides, rối loạn nặng chức gan, bất thường huyết học, huyết sắc tố bất thường 147 7.15.6 Lưu ý sử dụng Hóa trị liệu dung nạp tốt hiệu Trong trị liệu dài hạn, cần thường xuyên kiểm tra huyết học Sử dụng đồng thời Cotrimoxazole với thuốc có tác dụng coumarine làm tăng tác dụng chống đông máu Chỉ định rộng dạng tiêm : nhiễm nhiều loại vi trùng khác nhau, kháng ß-l tamines Các phối hợp khác với sulfamides khác hay pyramidine không cho lợi điểm mặt trị liệu TỰ LƯỢNG GIÁ Kháng sinh sau thuộc nhóm penicillin có phổ kháng khuẩn rộng, hiệu lực cao trò nhieãm pseudomonas: a Amoxicillin c Dicloxacillin b Methicillin d Ticarcillin Kháng sinh chọn để trò nhiễm Rickettsia, Mycoplasma Chlamydia hiệu a Doxycyclin c Vancomycin b Metronidazole d Cefuroxim Cơ chế tác động Metronidazol là: a Ức chế RNA polymerase trình tổng hợp acid nucleic vi khuẩn b Ức chế DNA gyrase trình tổng hợp acid nucleic vi khuẩn c Ức chế transglucosidase trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn d Thay đổi tính thấm màng tế bào vi khuẩn Sự phối hợp hai loại kháng sinh gây hiệu lực đối kháng: a Gentamycin Oxacillin b Penicillin Fosfomycin c Spiramycin vaø Metronidazole d Minocyclin vaø Chloramphenicol Kháng sinh có hiệu lực diệt khuẩn “phụ thuộc thời gian” laø a Gentamycin c Cefaclor b Erythromycin d Metronidazol Sự phối hợp hai loại kháng sinh có tác dụng hiệp lực bội tăng a Rifamycin vaø Norfloxacin b Clarithromycin vaø Chloramphenicol c Chloramphenicol vaø Lincomycin d Tobramycin Erythromycin Kháng sinh có hiệu lực diệt khuẩn “phụ thuộc liều” a Metronidazol b Amoxicillin c Vancomycin d Cefaclor Fluoroquinolon chọn để trò Pseudomonas aeruginosa hiệu nhất: a Norfloxacin 148 b Ciprofloxaxin c Ofloxacin d Enoxacin Làm thay đổi tính thấm màng tế bào chất vi khuẩn chế tác động của: a Vancomycin b Polymycin c Tinidazol d Azithromycin 10 Kháng sinh chọn để trò nhiễm trùng Staphyloccus (tụ cầu) Meti-R (kháng methicillin) là: a Gentamycin b Imipemem c Vancomycin d Ceftazidime TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam Trần Thu Hằng (2015), Dược lực học, Nhà xuất Phương Đông AHFS Drug information 2003 Bertram G Katzung, (2006), Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill, 9th edition Goodman & Gilman A (2011), The pharmacological basis of Therapeutics, Mc Graw-Hill Companies 280 ... Kháng sinh diệt khuẩn, kháng sinh kìm khuẩn  Kháng sinh diệt khuẩn: tác động thành tế bào kháng sinh -lactam  Kháng sinh kìm khuẩn: tác động tổn hợp protein (trừ aminoglycosid) Phân loại kháng. .. kháng với kháng sinh - Kháng sinh dùng nhiều rộng rãi có nhiều vi khuẩn kháng lại nhất; đề kháng có liên quan mật thiết đến việc sử dụng thuốc - Trường hợp đề kháng Plasmid, dùng loại kháng sinh. .. loại kháng sinh không cho đề kháng chéo  Tránh dùng kháng sinh đặc hiệu vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh thông thường, bệnh viện, để làm giảm chọn lọc tạo Plasmid kháng thuốc  Giữ gìn vệ sinh