bài giảng chuyên đề thuốc kháng vius

 Bệnh Zona Herpes zoster 2 nguyên nhân chính gây thất bại trong điều trị:  sự tổn thương nặng hệ miễn dịch  sự đề kháng của virus... CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPESAcyclorvir

THUỐC KHÁNG VIRUS

virus virus

 Bệnh Zona ( Herpes zoster)

 2 nguyên nhân chính gây thất bại trong điều trị:

 sự tổn thương nặng hệ miễn dịch

 sự đề kháng của virus

Phân loại virus

SỰ TÁI BẢN Ở DNA VIRUS

acyclovir, vidarabine, foscarnet, ganciclovir

SỰ TÁI BẢN Ở RNA VIRUS

H +

Chu kỳ tái bản của HIV

ADN hình trịn

Các chất kháng virus gây bệnh Herpes

 Virus herpes simplex ( HSV- 1 và HSV-2)

- Gây bệnh mụn rộp (herpes simplex)

HSV-1 : miệng, da ( thân, mặt), thực quản, thần kinh HSV-2 : trực tràng,màng nhày sinh dục, các chi

 Virus varicella zoster ( VZV)

-Có thể gây : bệnh zona (herpes zoster)

- bệnh thủy đậu (varicella/ chickenpox)

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

Acyclorvir

 Cơ chế tác động

Acyclorvir Acyclorvir triphosphat

 Cơ chế đề kháng

 ↓ sản xuất thymidin kinase

 thay đổi ái lực của thymidin kinase với acyclorvir.

 biến đổi DNA polymerase virus.

Ức chế tương tranh

Gắn kết

Vô hoạt hóa

Thymidin kinase Enzym TB

DNA polymerase

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

 PO: sinh khả dụng 10-30%

 Hấp thu qua da kém

 Phân bố rộng rãi trong các dịch cơ thể , LCR

 Qua sữa, nhau thai

 Thải trừ phần lớn qua thận ở dạng nguyên thgủy

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

 Dễ dung nạp.

- SD tại chỗ : có thể kích ứng màng nhày

- PO: ngứa, nôn mữa, tiêu chảy…đau đầu

- Liều cao : có thể gây suy thận kèm ↓ tiểu cầu, có thể

-gây tử vong ở BN suy giảm MD.

- Lưu ý: tránh phối hợp với:

 thuốc có độc tính trên thận

 thuốc AZT ( zidovudin) chứng buồn ngủ nặng

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

- Tác dụng tại chỗ hiệu quả < td toàn thân

- PO : kết quả tốt khi bệnh mới phát

- IV : ca nặng / ở bn suy giảm miễn dịch

-IV : ca nhiễm ở não, phổi, bn suy giảm MD

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

 Famciclorvir = tiền chất / penciclorvir có SKD = 77%

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

- cấu trúc gần với acyclorvir

- tác dụng trên virus herpes # acyclorvir

- đặc biệt cho td mạnh trên cytomegalovirus

- Nhiều TDP & độc tính :

* trên máu ( 40-60%), trên thần kinh ( 5-15%), bào thai

1/3 BN phải ngừng trị liệu do độc tủy xương/ thần kinh

- sử dụng giới hạn trong trị liệu nhiễm cytomegalo

virus nặng ở BN suy giảm miễn dịch (IV infusion)

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

- ức chế HSV,VZV và HIV, cytomegalovirus

- tác động trên DNA polymerase của virus

herpes hay trên RT ( enzym phiên mã ngược )

của HIV.

- TDP : thần kinh (25%), nôn, thiếu máu,xáo trộn gan

- Liều cao/ IV inf nhanh: độc thận, rối loạn chất điện giải ảnh hưởng đến cơ, tim ….

Dùng trong nhiễm Herpes kháng acyclorvir và bệnh võng mạc do cytomegalovirus

Các chất kháng RETROVIRUS

 Các chất kháng RT

- cấu trúc nucleosid : AZT, didanosin ddI…

- cấu trúc không nucleosid : nevirapin

 Các chất ức chế protease

- saquinavir, indinavir, ritonavir…

 Chất ngăn sự hòa nhập màng : enfuvirtide

 Các chất khác:

- interferon,

Zidovudin / Azidothymidin ( AZT; RETROVIR )

- Chất đầu tiên dùng chữa trị HIV.(1987)

- Tác đông chủ yếu trên HIV-1, cũng ức chế HBV

- Không hiệu lực trên virus gây bệnh Herpes.

 Cơ chế :

AZT AZT triphosphat RT

Ưùc chế

Enzym phiên mã ngược

Ưùc chế

Tổng hợp protein VK

Sự đề kháng AZT do đột biến gen tạo RT

làm giảm 10-100 lần độ nhạy cảm / HIV

Zidovudin / Azidothymidin

Tính chất dược động - TDP Độc tính

 PO: hấp thu nhanh 60-70% ; Cmax = 60-90 ph

 Chuyển hóa ở gan; t 1/2 = 1h-1h30

( trẻ sơ sinh t 1/2 = 13h, trẻ > 3 th # người lớn )

 Bài tiết chủ yếu qua thận

 Độc tính chính : mất bạch cầu hạt & thiếu máu

(45% BN) xảy ra trong khoảng 6-8 tuần từ khi ĐT

 Đau đầu, đau cơ, buồn nôn, mất ngủ ( thường )

 Độc tính bào thai và ung thư đang được NC

Zidovudin / Azidothymidin

Tương tác thuốc

 Azithromycin làm giảm hấp thu AZT

 Fluconazol ức chế chuyển hóa AZT:↑ độc tính

 Rifampicin: cảm ứng enzym gan : ↓ nồng độ AZT

 Sử dụng phối hợp với :

+ Gancyclovir : độc tính với máu.

+ Acyclorvir : gây ngủ nặng

Zidovudin / Azidothymidin

Sử dụng trị liệu

Điều trị: khi có số lượng CD4 < 500/mm 3

 Liều 500-600mg/ngày (PO;IV) chia làm 2-3 lần

 Làm tăng số lượng tb CD 4 ,cải thiện chức năng MD

 Làm chậm xuất hiện TC bệnh ở người có HIV + tính

 Kéo dài thời gian sống

 Giảm nguy cơ nhiễm HIV cho trẻ sơ sinh.

Để giảm đề kháng, cần phối hợp:

AZT + ddI / ddC/ lamivudin (*)

AZT + chất ức chế protease

Zidovudin / Azidothymidin

Sử dụng trị liệu

 Các trường hợp cần SD thuốc phịng ngừa :

 Cĩ nguy cơ bị nhiễm do tiếp xúc rất cao ( kim, máu )

 Bà mẹ mang thai : (PO) bắt đầu từ tuần thứ 14-34

cho đến khi sinh.

 Bà mẹ sinh con : truyền IV cho đến khi cắt cuống rốn hay

PO trước, trong và 1 tuần sau khi sinh.

 Trẻ sơ sinh khi mẹ chưa điều trị : PO hay IV 2mg/kg

mỗi 6h trong 6 tuần, bắt đầu từ 8-12h sau sinh (giảm 68%

nguy cơ lây nhiễm )

Có thể dùng AZT đơn trị khi với mục đích phòng ngừa

Các chất kháng RT cấu trúc nucleosid khác

 Didanosin (ddI, VIDEX)

- Có hiệu lực trên HIV kháng AZT

- Không gây độc tính với máu.

- ĐT chính : đau TK ngoại biên, viêm tuyến tụy

cấp (30%)

- SD cho người bệnh AIDS đang tiến triển, không

dung nạp AZT

 Zalcitabin (ddC HIVID)

- Độc tính chủ yếu trên TK ngoại biên, ít độc với máu

- TD trên HIV kháng AZT nhưng bị kháng ddC cao : 40%

Các chất kháng RT cấu trúc nucleosid khác

 Lamivudin (3TC, EPIVIR)

- Không gây bệnh lý TK ngoại biên.

- Sớm bị đề kháng nên dùng trong phối hợp: AZT + 3TC ( COMPIVIR)

AZT + abacavir + 3TC ( TRIZIVIR)

- Liều thấp còn dùng cho viêm gan B mãn tính

 Stavudin (d4T, ZERIT)

-Có thể phối hợp với 3TC và indinavir

-TDP cính : Đau TK ngoại biên 15-10%

Các chất kháng RT cấu trúc nucleosid khác

 Abacavir (ZIAGEN) 1998

Hiệu lựccó thể > các chất đồng loại, Qua mô não và LCR

- TDP trên tiêu hóa, thần kinh( mất ngủ , đau đầu,,),

↑ Đường huyết, triglycerid, viêm tụy

AZT + lamivudin +abacavir

Các chất kháng RT cấu trúc khơng nucleosid

 Sử dụng PO, trong ca đề kháng với AZT

 Bị đề kháng nhanh ( 2-6 tuần) nên dùng phối hợp.

 TDP: dị ứng da :16% trong đó 6% nặng cần ngừng thuốc: Hc Stevens-Jonhson, Lyell

 Độc tính gan <1%.

 Sốt, đau đầu, buồn nôn, mệt mỏi ……

 Gây cảm ứng men gan tương tác thuốc

CÁC CHẤT ỨC CHẾ PROTEASE KHÁNG HIV

 Enzym protease giúp cung cấp chất liệu và kiểm soát sự hoàn chỉnh HIV từ các tiền chất polypeptid.

 Có hiệu lực trong ca nhiễm cấp và mãn tính.

 Sự phối hợp với các thuốc khác làm giảm đề kháng và tăng hiệu quả điều trị :

 Phối hợp 3 thuốc

AZT Ưùc chế RT khác

Ưùc chế protease

(Hiện nay)

CÁC CHẤT ỨC CHẾ PROTEASE KHÁNG HIV

 Saquinavir (INVIRASE)1995

-Ức chế tương tranh với protease HIV-1 và HIV-2

- SKD thấp ( #5%), nên phối hợp để tăng hiệu lực

- TDP nhẹ về tiêu hóa và thần kinh (đau đầu, ù tai

 Ritonavir (NOVIR) 1995

-Tác dụng chủ yếu trên HIV-1

-TDP trên hệ tiêu hóa ( 10-30%) có thể phải ngưng SD; về thần kinh ngoại biên , thay đổi chức năng gan

CÁC CHẤT ỨC CHẾ PROTEASE KHÁNG HIV

- Indinavir (CRIXIVAN) 1996

- TD trên HIV-1 và HIV-2 Thường dùng phối hợp.

- Có thể qua TKTƯ ( khác với 2 chất trước)

- TDP nhẹ # saquinavir kèm thêm độc tính gây sỏi thận và sỏi đường tiết niệu.

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC

Amantadin & Rimantadin

 TD chuyên biệt trên sự tái bản của virus influenza A

 Rimantadin ( dẫn chất α- methyl của amantadin) có hiệu lực mạnh > amantadin

 Cơ chế TD: ức chế

 Cơ chế đề kháng: (30%) đột biến làm thay đổi cấu trúc màng virus

 DĐH : hấp thu PO tốt; phân bố rông rãi trong các dịch; cho C / nước bọt, dịch mũi # C/ huyết thanh.Thải qua thận

ỗ dạng nguyên thủy.

Sự thốt vỏ bọc virus Quá trình tổ hợp

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC

Amantadin & Rimantadin

 TDP: về tiêu hóa và thần kinh ( 5-33%), ít hơn với rimantadin.

 Sử dụng TL:

 Phòng ngừa dịch cúm vùng:

100mg/ ngày từ lúc khởi phát ( 4-8 tuần)

 Điều trị : Sử dụng sớm 200mg/ ngày x 5 ngày giảm triệu chứng, thời gian nằm bệnh

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC

Oseltamivir (TAMIFLU)

 TD trên sự tái bản của virus influenza A và B

Dạng hoạt tính là oseltamivir carboxylat

 Cơ chế TD: ức chế neuraminidase, 1 protein bề mặt của virus có vai trò giúp sự phát tán virus tại biểu mô hô hấp bằng nhiều cách

 Phải được bắt đầu sd trong vòng 48h sau khi bắt

đầu có triệu chứng cúm Hiệu quả không tăng khi liều

>150mg/ngày.

DĐH : hấp thu PO tốt; không bị thức ăn ảnh hưởng ; > 75% chuyển hóa ở gan cho dạng hoạt tínhThải qua thận ở

dạng carboxylat

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC

 Là glycoprotein có tác dụng

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC

 Cơ chế TĐ : nhiều cơ chế khác nhau:

 Ngăn sự gắn virus vào bề mặt tế bào

 Ngăn sự thoát vỏ bọc virus

 Ngăn tổng hợp m-RNA

 Ngăn sự mã hóa các protein virus

-Không hấp thu qua PO, dùng SC hay IM

- >80% chuyển hóa ở gan, thận

- bài tiết rất ít vào nước tiểu

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC

 Sử dụng trị liệu:

 Viêm gan siêu vi B và C mãn tính

 Một số ca ung thư và bệnh bạch cầu.

 Thời gian trị ít nhất 3 tháng, đánh giá kết quả để quyết định có nên tiếp tục duy trì ( ít nhất 6

tháng nữa)

 Chống chỉ định: thiểu năng gan, thận nặng, bệnh tim nặng, suy tủy, viêm gan mãn kèm xơ gan.

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC

 CCTĐ : có thể do ức chế m-RNA virus

 Dạng sử dụng : PO, IV / khí dung

 SD trị liệu : viêm phổi, phế quản do virus

 TDP: kích ứng màng nhày, ngứa ngáy

có thể gây quái thai.

o còn phối hợp + interferon alfa-2b trong đt viêm gan

siêu vi C (REBETOL)

Thông tin về kháng sinh mới

 Ertapenem ( INVANZ ) 2001

Kháng sinh nhóm carbapenem

 Tác dụng diệt khuẩn nhanh đối với hầu hết các tác nhân

gây bệnh phổ biến ở cộng đồng.

 Hiệu quả với hầu hết tụ cầu vàng nhạy cảm với meticillin

(MSSA) , nhưng không nhạy cảm với MRSA, P.aeruginosa và

Acinetobacter gây NTBV

 Phổ kháng khuẩn in vitro rộng bao gồm VK Gr(-), Gr (+),

cả VK kỵ khí lẫn ái khí.

Thông tin về kháng sinh mới

Nhóm QUINOLON

 Trovafloxacin (TROVAN) 1997 PO

 Alatrofloxacin (tiền dược / trovafloxacin) IV chậm

 Phổ tác dụng rộng trên VK Gram âm và dương , đặc biệt trên các chủng kháng thuốc.

 Dành cho các ca nhiễm trùng nặng do VK kháng thuốc.

 Trovafloxacin là KS đầu tiên được FDA chấp nhận để dự phòng

NT trong phẫu thuật bằng đường uống

Thông tin về kháng sinh mới

 So với các Fluoroquinolon khác: hiệu lực tốt hơn trên

Pseudomonas và vk họ khuẩn đường ruột.

 AVELOX có dạng gói trọn liều để trị cơn bộc phát nặng của viêm phế quản mãn.

Thông tin về kháng sinh mới

 Nhóm CYCLIN

Glycylcyclin

 Có cấu trúc thay đổi từ minocyclin và tetracyclin

 Tác dụng trên nhiều chủng kháng thuốc, kể cả VRE

 Không hấp thu qua PO, gây buồn nôn , ói mữa khi IV

TBG minocyclin

 Tác động ưu thế trên VK Gram dương, dành cho các

các ca kháng thuốc, tác dụng tốt trên Gram âm và VK kỵ khí.

độc tính.

Thông tin về nhóm kháng sinh mới

 Có độc tính trên thần kinh cơ và giới hạn trị liệu hẹp.

 Bài tiết chủ yếu qua thận

Thông tin về nhóm kháng sinh mới

 Daptomycin

Đặc biệt, có hiệu lực đối với :

 MRSA ( meticillin resistant S aureus)

 VRE ( vancomycin resistant enterococcus)

 VISA ( vancomycin intermediate S aureus)

 PRSP ( penicillin resistant S pneumonia)

 Đang ở giai đoạn II/III thử nghiệm lâm sàng

Thông tin về nhóm kháng sinh mới

 OXAZOLIDINON

Linezolid ( ZYVOX ), 2000

 Phổ tác dụng chủ yếu trên VK Gram dương

 Được chỉ định trong điều trị NT phổi, da và cấu trúc da,

nhiễm VRE ( tràng cầu khuẩn kháng vancomycin ) và MRSA.

 Là KS mới được chỉ định trị nhiễm MRSA trong vòng 35 năm nay

Thông tin về nhóm kháng sinh mới

Thông tin về nhóm kháng sinh mới

 STREPTOGRAMIN

Quinupristin + Dalfopristin (SYNERCID IV)

 Phối hợp 2 chất làm tăng hiệu lực kháng khuẩn gấp # 16 lần khi

sử dụng riêng lẻ.

 Được dùng trong điều trị nhiễm Staphylococcus (MRSA) và

Enterococcus kháng vancomycin

 Dùng IV tiêm truyền.