BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƯỢC LÝ: THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƯỢC LÝ: THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Dược lý: Thuốc giảm đau loại Morphin”, người học nắm kiến thức có liên quan như: Tác dụng, Dược động học, Tác dụng không mong muốn, Áp dụng điều trị, Tương tác thuốc, Độc tính Thuốc giảm đau loại morphin; Các loại thuốc chống trầm cảm; Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau NỘI DUNG ĐẠI CƯƠNG Đau chế bảo vệ thể Đau dây thần kinh cảm giác bị kích thích độ tác nhân vật lý hay hóa học (nhiệt, cơ, điện, acid hay base ) Dưới ảnh hưởng kích thích đau, thể giải phóng nhiều chất gây đau histamin, chất P, chất chuyển hóa acid, kinin huyết tương (brady kinin, kallidin ) Thuốc giảm đau chia làm loại: - Thuốc giảm đau loại morphin - Thuốc giảm đau loại morphin: paracetamol thuốc chống viêm không steroid - Thuốc giảm đau hỗ trợ: thuốc có tác dụng làm tăng hiệu giảm đau giảm nhẹ tác dụng không mong muốn thuốc THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN Thuốc giảm đau loại morphin có chung đặc tính gây nghiện, thuộc "bảng A, gây nghiện", không kê đơn ngày Nhóm thuốc bao gồm: - Opiat: dẫn xuất thuốc phiện (opium), có tính chất giống morphin - Opioid: chất tổng hợp, bán tổng hợp, có tác dụng giống morphin gắn vào receptor morphin Nhựa khô thuốc phiện có chứa khoảng 25 alcaloid, morphin chiếm 10%, codein gần 0,5%, papaverin 0,8% Dựa vào cấu trúc hóa học, alcaloid thuốc phiện chia làm loại: - Nhân piperidin- phenanthren: morphin, codein , tác dụng ưu tiên thần kinh trung ương - Nhân benzyl- isoquinolein: papaverin Papaverin không gây ngủ, tác dụng chủ yếu làm giãn trơn (mạch vành, tiểu động mạch tim, phổi, não, sợi trơn phế quản, ruột, đường mật niệu quản) 2.1 Morphin Trong lâm sàng dùng muối morphin clohydrat dễ tan nước, chứa 75% morphin 2.1.1 Tác dụng Morphin có tác dụng chọn lọc với tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt vỏ não Một số trung tâm bị ức chế (trung tâm đau, trung tâm hơ hấp, trung tâm ho), có trung tâm lại bị kích thích gây co đồng tử, nơn, chậm nhịp tim Tác dụng thuốc thay đổi theo loài, gây hưng phấn mèo, chuột nhắt, loài nhai lại, cá ức chế rõ người, chó, thỏ, chuột lang a) Receptor morphin (và opioid) Receptor đặc hiệu morphin tìm thấy từ cuối 1973, có loại loại lại có phân loại nhỏ Gần đây, receptor phát hiện, có tên N/ OFQ receptor Các receptor có nhiều sừng sau tuỷ sống động vật có xương sống, nhiều vùng thần kinh trung ương: Đồi thị, chất xám quanh cầu não, não Các receptor morphin tìm thấy vùng chi phối hành vi (hạnh nhân, hồi hải mã, nhân lục, vỏ não), vùng điều hòa hệ thần kinh thực vật (hành não) chức phận nội tiết (lồi giữa) Ở ngoại biên, receptor có tuỷ thượng thận, tuyến ngoại tiết dày, đám rối thần kinh tạng Về mặt điều trị, receptor coi có chức phận riêng Tác dụng receptor: b) Tác dụng thần kinh trung ương * Tác dụng giảm đau: Morphin thuốc giảm đau mạnh làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, thuốc làm giảm đáp ứng phản xạ với đau Tác dụng giảm đau morphin thuốc kích thích receptor muy kappa Morphin ức chế tất điểm chốt đường dẫn truyền cảm giác đau hệ thần kinh trung ương tuỷ sống, hành tuỷ, đồi thị vỏ não Như vậy, vị trí tác dụng morphin opioid chủ yếu nằm hệ thần kinh trung ương Khi dùng morphin, trung tâm vỏ não hoạt động bình thường, cảm giác đau mất, chứng tỏ tác dụng giả m đau morphin chọn lọc Khác với thuốc ngủ, tất trung tâm vỏ não bị ức chế, bệnh nhân hết đau Tác dụng giảm đau morphin tăng cường dùng thuốc an thần kinh Morphin làm tăng tác dụng thuốc tê * Gây ngủ: Morphin làm giảm hoạt động tinh thần gây ngủ Với liều cao gây mê làm tri giác * Gây sảng khoái: Cùng với tác dụng giảm đau, morphin làm lo lắng, bồn chồn, căng thẳng đau gây nên người bệnh cảm thấy thản, thư giãn dễ dẫn t ới sảng khoái Morphin làm thay đổi tư thế, làm tăng trí tưởng tượng, người bệnh trạng thái lạc quan cảm giác đói * Trên hơ hấp: Morphin tác dụng receptor μ2 ảnh hưởng trực tiếp đến trung tâm hô hấp Morphin ức chế trung tâm hô hấp hành tuỷ, làm trung tâm giảm nhạy cảm với CO2 nên tần số biên độ hô hấp giảm Khi nhiễm độc, cho thở O2 nồng độ cao, gây ngừng thở Ở trẻ đẻ trẻ bú, trung tâm hơ hấp nhạy cảm với morphin dẫn xuất morphin Morphin qua hàng rào rau thai, hàng rào máu - não Vì vậy, cấm dùng morphin opioid cho người có thai trẻ em Morphin ức chế trung tâm ho tác dụng không mạnh codein, pholcodin, dextromethorphan * Tác dụng vùng đồi: Morphin làm thăng chế điều nhiệt làm thân nhiệt giảm nhẹ Tuy nhiên, dùng liều cao kéo dài, thuốc gây tăng nhiệt độ thể * Tác dụng nội tiết: Morphin tác động vùng đồi, ức chế giải phóng GnRH (Go nadotrop in- releasing hormone) CRF (corticotropin - releasing factor) làm giảm LH, FSH, ACTH, TSH beta endorphin Các opioid kích thích receptor muy, làm tăng tiết ADH (hormon kháng niệu), chất chủ vận receptor kappa lại làm giảm tiết ADH, gây lợi niệu * Co đồng tử: Do kích thích receptor muy kappa trung tâm thần kinh III, morphin opioid có tác dụng gây co đồng tử Khi ngộ độc morphin, đồng tử co mạnh, nhỏ đầu đanh ghim * Tác dụng gây buồn nơn nơn: Morphin kích thích trực tiếp trung tâm nôn sàn não thất IV, gây cảm giác buồn nôn nôn Khi dùng liều cao thuốc ức chế trung tâm c) Tác dụng ngoại biên * Trên tim mạch: liều điều trị morphin tác dụng tim mạch Liều cao làm hạ huyết áp ức chế trung tâm vận mạch * Trên trơn: - Cơ trơn ruột: thành ruột đám rối thần kinh có nhiều receptor với morphin nội sinh Morphin làm giảm nhu động ruột, làm giảm tiết mật, dịch tụy, dịch ruột làm tăng hấp thu nước, điện giải q ua thành ruột, gây táo bón Làm co vòng (mơn vị, hậu mơn ) co thắt oddi chỗ nối ruột tá - ống mật chủ - Trên trơn khác: morphin làm tăng trương lực, tăng co bóp nên gây bí đái (do co thắt vòng bàng quang), làm xuất hen người có tiền sử bị hen (do co khí quản) * Trên da: với liều điều trị morphin gây giãn mạch da ngứa, mặt, cổ, nửa thân người bệnh bị đỏ * Trên chuyển hóa: làm giảm oxy hóa, giảm dự trữ base, gây tích luỹ acid máu Vì vậy, người nghiện mặt bị phù, móng tay mơi thâm tím 2.1.2 Liên quan cấu trúc tác dụng Hai nhóm ảnh hưởng nhiều đến tác dụng morphin là: - Nhóm phenol vị trí 3: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm alkyl hóa nhóm này, ví dụ codein (methyl morphin) N gược lại, tác dụng morphin tăng cường nhóm phenol vị trí bị hóa ester, acetyl morphin (acetyl hóa) Cơng thức: - Nhóm rượu vị trí 6: tác dụng giảm đau độc tính tăng lên thời gian tác dụng lại giảm nhóm bị khử H nhóm ceton (hydro morphin) hay bị hóa ester, hóa ether Tác dụng giảm đau gây nghiện tăng mạnh nhóm phenol rượu bị acetyl hóa, ví dụ heroin (diacetyl morphin) 2.1.3 Dược động học a) Hấp thu Morphin dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, chủ yếu tá tràng, hấp thu qua niêm mạc trực tràng song phải qua chuyển hóa ban đầu gan nên sinh khả dụng morphin dùng đường uống thấp đường tiêm (chỉ khoảng 25%) Morphin hấp thu nhanh sau tiêm da tiêm bắp thâm nhập tốt vào tuỷ sống sau tiêm màng cứng màng cứng (trong ống sống) b) Phân phối Trong huyết tương, khoảng 1/3 morphin gắn với protein Morphin không lâu mô Mặc dù vị trí tác dụng chủ yếu morphin hệ thần kinh tr ung ương, có lượng nhỏ qua hàng rào máu não morphin tan mỡ opioid khác, codein, heroin methadon c) Chuyển hóa Con đường chuyển hóa morphin liên hợp với acid glucuronic vị trí gắn OH (3 6), cho morphin - 3- glucuronid khơng có tác dụng dược lý morphin - 6- glucuronid (chất chuyển hóa morphin) có tác dụng giảm đau mạnh morphin Khi dùng lâu, morphin - 6- glucuronid tích luỹ Thời gian bán thải morphin khoảng - giờ; morphin - 6glucuronic có thời gian bán thải dài d) Thải trừ Morphin thải trừ dạng nguyên chất Trên 90% liều dùng thải trừ qua thận 24 đầu dạng morphin - 3- glucuronid Morphin có chu kỳ gan - ruột, nhiều ngày sau thấy chất chuyển hóa phân nước tiểu 2.1.4 Tác dụng không mong muốn Khi dùng morphin gặp số tác dụng khơng mong muốn: * Thường gặp: buồn nôn nôn (khoảng 20%), táo bón, ức chế thần kinh, co đồng tử, bí đái * Ít gặp: ức chế hơ hấp, ngứa, tốt mồ hôi, lú lẫn, ác mộng, ảo giác, co thắt túi mật, co thắt phế quản Morphin tiêm ngồi màng cứng gây buồn nơn, nơn, co thắt đường mật đường niệu dùng qua đường khác 2.1.5 Áp dụng điều trị a) Chỉ định - Giảm đau: dùng đau dội cấp tính đau khơng đáp ứng với thuốc giảm đau khác (đau sau chấn thương, đau sau phẫu thuật, đau thời kỳ cuối bệnh, đau ung thư ) Để giảm đau bệnh không chữa khỏi (như ung thư thời kỳ cuối), dùng morphin ngày - Phối hợp gây mê tiền mê b) Chống định - Trẻ em 30 tháng tuổi - Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân - Suy hô hấp - Suy gan nặng - Chấn thương não tăng áp lực nội sọ - Hen phế quản (morphin gây c o thắt trơn phế quản) - Ngộ độc rượu cấp - Đang dùng chất ức chế monoaminoxidase c) Thận trọng Cần ý dùng morphin người cao tuổi, suy gan, suy thận, thiểu tuyến giáp, suy thượng thận, người có rối loạn tiết niệu - tiền liệt (nguy bí đá i), bệnh nhược - Thuốc làm giảm tỉnh táo, không nên lái xe vận hành máy dùng morphin - Không nên dùng morphin thời kỳ mang thai cho bú 10 nhân thở oxy, hô hấp nhân tạo Truyền dịch để giữ vững huyết áp, bệnh nhân hôn mê phải cho thở máy Giải độc naloxon (thuốc đối kháng với morphin) Tiêm tĩnh mạch naloxon mL = 0,4 mg cho người lớn trẻ em, cho liều ban đầu mg ngộ độc nặng Hai - ba phút sau bệnh nhân không tỉnh, dùng thêm 0,4 mg (có thể tới liều), sau dùng naloxon qua đường tiêm bắp Tổng liều naloxon tới 10 - 20 mg/ 24 Trong xử trí ngộ độc cấp morphin nên dùng naloxon qua đường truyền tĩnh mạch liên tục để dự phòng suy hơ hấp t rở lại naloxon có thời gian bán thải ngắn b) Độc tính mạn * Quen thuốc: Quen thuốc phụ thuộc vào liều dùng dùng lặp lại Người quen thuốc dùng morphin với liều gấp 10 - 20 lần liều ban đầu cao nhiều so với người bình thường Từ tìm morphin nội sinh, người ta cắt nghĩa tượng quen thuốc: chất chủ vận nội sinh receptor morphinic enkephalin bị giáng hóa q nhanh, nên khơng gây quen thuốc Enkephalin (và morphin) kích thích receptor, ức chế giải phóng số chất trung gian hố học, ức chế adenylcyclase, làm giảm sản xuất AMP vòng Khi dùng thuốc lặp lặp lại, thể phản ứng tăng tổng hợp AMP vòng, liều morphin sau đòi hỏi phải cao liều trước để receptor đáp ứng mạnh cũ, tượng que n thuốc * Nghiện thuốc: Một số tác giả cho dùng morphin ngoại sinh lâu dẫn tới hậu quả: - Receptor giảm đáp ứng với morphin 12 - Cơ thể giảm sản xuất morphin nội sinh Sự thiếu hụt morphin nội sinh làm người dùng phải lệ thuộc vào morphin ngoại lai, nghiện thuốc Người nghiện morphin thường có rối loạn tâm lý, nói điêu, lười biếng, ý vệ sinh thân thể Hay bị táo bón, co đồng tử, ngủ, chán ăn nên sút cân, thiếu máu, run Khả đề kháng kém, họ dễ bị chết bệnh truyền nhiễm Người nghiện ln "đói morphin", thuốc đột ngột, morphin nội sinh không đủ, receptor morphinic tình trạng chống lại tác động thường xuyên morphin bị rơi vào trạng thái "mất thăng bằng"; tỉ lệ GMPv/ AMPv bị đảo ngược, dẫn đến số rối loạn lâm sàng: vật vã, đau cơ, đau quặn bụng, vã mồ hôi, nôn, ỉa lỏng, chảy nước mũi, run, sởn gai ốc, dị cảm, tăng nhịp tim, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, giãn đồng tử, nước, sút cân Ngồi ra, gặp số dấu hiệu thần kinh như: thao thức, bồn chồn, chán ăn, ngáp vặt, u sầu Các biểu nặng 36 - 72 sau dùng liều thuốc cuối dần sau - tuần * Cai nghiện morphin: Người nghiện cần cách ly, kết hợp lao động chân tay với tâm l ý liệu pháp dùng thuốc Trong thực tế, dù cai dễ bị nghiện lại - Dùng thuốc loại morphin Phương pháp cổ điển để cai nghiện morphin dùng methadon, opioid có tác dụng kéo dài Methadon có tác dụng làm nhẹ đói ma túy, phong tỏa tác dụng gây khoái cảm chất dạng thuốc phiện làm triệu chứng hội chứng cai xảy êm đềm hơn, nhẹ nhàng không thúc tìm ma túy cấp bách người nghiện 13 Việc điều trị methadon chia làm giai đoạn: Điều trị công: liều thường dùng từ 10 - 40 mg/ngày (không 120 mg/ngày), kéo dài - ngày, sau bắt đầu giảm liều đợt, đợt giảm mg Điều trị trì: kéo dài từ - 12 tháng, sau giảm dần liều ngừng hẳn Hiện nay, dùng thử levomethadyl aceta t (L - α - acetylmethadon) cai nghiện heroin thuốc có thời gian tác dụng dài, ngày cần uống lần - Không dùng thuốc loại morphin + Điều trị triệu chứng: chống bồn chồn, vật vã benzodiazepin hay thuốc an thần kinh Chống đau thuốc giảm đau phi steroid (aspirin, paracetamol) Dùng loperamid (là opioid tác dụng thần kinh trung ương) để chống tiêu chảy Chống nôn, chống ngủ + Điều trị clonidin: vùng nhân lục (locus ceruleus) có nhiều nơron noradrena lin, nơron bình thường bị opioid tác động receptor muy ức chế Khi cai thuốc, nơron noradrenalin thoát ức chế, gây nên triệu chứng cường giao cảm, hiệu dùng clonidin, thuốc cường α2 adrenergic trước s ynap, có tác dụng làm giảm tiết noradrenalin Clonidin thường dùng 0,1 mg/lần, ngày lần (tối đa 0,4 mg/ngày), 3- tuần Ngồi dùng thuốc đối kháng với morphin naloxon, naltrexon 2.2 Dẫn xuất morphin Một số dẫn xuất morphin thebain, dionin, dicodid, eucodal có tác dụng giảm đau, gây sảng khoái, gây nghiện morphin Người nghiện 14 morphin dùng dẫn xuất để thay Đặc biệt có heroin gây nghiện mạnh hẳn dẫn xuất khác nên không dùng l àm thuốc Không cai heroin 2.3 Các opioid thường dùng 2.3.1 Pethidin (meperidin, dolosal, dolargan) a) Tác dụng: - Sau uống 15 phút, pethidin có tác dụng giảm đau không mạnh morphin (kém - 10 lần) Ít gây nơn, khơng gây táo bón Không giảm ho, pethidin gây an thần, làm dịu, ức chế hô hấp morphin - Pethidin làm giảm huyết áp, tư đứng, làm giảm sức cản ngoại vi làm giảm hoạt động hệ giao cảm Khi dùng qua đường tĩnh mạch, pethidin làm tăng lưu lượng tim, làm tim đập nhanh, nguy hiểm cho người bị bệnh tim - Ở đường mật, thuốc làm co thắt oddi, đau đường mật phải dùng thêm atropin b) Dược động học: Hấp thu dễ qua đường dùng Sau uống, khoảng 50% pethidin phải qua chuyển hóa ban đầu gan Thời gian bán thải Gắn với protein huyết tương khoảng 60% Pethidin tan lipid, nên có lực với thần kinh trung ương yếu morphin c) Tác dụng khơng mong muốn Pethidin độc morphin Thường gặp: Buồn nôn, nôn, khô miệng Hiếm gặp tác dụng không mong muốn thần kinh trung ương buồn ngủ, suy giảm hô hấp, ngất 15 d) Áp dụng điều trị - Chỉ định: giảm đau, tiền mê - Chống định morphin - Liều lượng: uống đặt hậu môn 0,05g m ỗi lần, ngày dùng - lần Tiêm bắp mL dung dịch 1%, liều tối đa: 0,05 g lần, 0,15g 24 e) Tương tác thuốc - Dùng pethidin MAOI gây nguy hiểm: ức chế mạnh hô hấp, hôn mê, sốt cao, hạ huyết áp, co giật - Clopromazin làm tăng tác dụng ức chế hô hấp pethidin - Scopolamin, barbiturat rượu làm tăng độc tính pethidin, phải giảm liều pethidin dùng đồng thời 2.3.2 Methadon (dolophin, amidone, phenadon) Là thuốc tổng hợp, tác dụng chủ yếu receptor muy a) Tác dụng Methadon có tác dụng tương tự morphin nhanh kéo dài hơn, gây táo bón Gây giảm đau mạnh pethidin Dễ gây buồn nôn nôn b) Dược động học Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, 90% gắn với protein huyết tương Nhờ có nhóm c eton amin cấu trúc nên methadon có liên kết đồng hóa trị bền với protein não Thuốc tích luỹ dùng liên tiếp Chuyển hóa qua gan với phản ứng N - khử methyl Thải trừ qua nước tiểu mật Thời gian bán thải khoảng 15 - 40 16 c) Tác dụng không mong muốn Tác dụng khơng mong muốn độc tính giống morphin Khi dùng kéo dài, methadon làm nhiều mồ hôi, tăng bạch cầu lympho, tăng nồng độ prolactin, albumin globulin máu d) Áp dụng điều trị Trên lâm sàng, metha don dùng để giảm đau cai nghiện morphin, heroin Liều lượng: uống lần 2,5 mg, ngày - lần, tuỳ thuộc mức độ đau phản ứng bệnh nhân 2.3.3 Fentanyl (Submimaze, Fentanest, leptanal) Thuốc tổng hợp, tác dụng chủ yếu receptor muy a) Tác dụng Fentanyl giảm đau mạnh gấp 100 lần morphin, tác dụng nhanh (khoảng - phút sau tiêm tĩnh mạch) kéo dài - b) Dược động học Thuốc dùng tiêm bắp tĩnh mạch 80% fentanyl gắn với protein huyết tương; phân bố phần dịch não tuỷ, rau thai sữa Fentanyl bị chuyển hóa gan hoạt tính Thải trừ qua nước tiểu (khoảng10% dạng chưa chuyển hóa) c) Tác dụng không mong muốn Khoảng 45% trường hợp điều trị với fentanyl xuất tác dụng khơng mong muốn - Tồn thân: chóng mặt, ngủ lơ mơ, lú lẫn, ảo giác, mồ hôi, đỏ bừng mặt, sảng khối - Tiêu hóa: buồn nơn, nơn, táo bón, co thắt túi mật, khơ miệng 17 - Tuần hồn: chậm nhịp tim, hạ huyết áp thoáng qua, đánh trống ngực, loạn nhịp - Hô hấp: thở nhanh, suy hô hấp, ngạt thở - Cơ xương: co cứng bao gồm lồng ngực, giật rung - Mắt: co đồng tử d) Áp dụng điều trị * Chỉ định: - Giảm đau phẫu thuật - Phối hợp với droperidol để giảm đau, an thần - Phối hợp gây mê * Chống định: - Các trường hợp đau nhẹ (có thể dùng thuốc giảm đau khác acetaminophen) - Nhược - Thận trọng trường hợp: bệnh phổi mạn tính, chấn thương sọ não tăng áp lực sọ não, bệnh tim, trầm cảm, phụ nữ có thai Fentanyl định đối v ới phụ nữ cho bú, thuốc có mặt sữa mẹ với liều điều trị fentanyl không ảnh hưởng đến trẻ bú * Liều lượng: - Dùng cho tiền mê: 50 - 100 μg, tiêm bắp 30 - 60 phút trước gây mê - Giảm đau phẫu thuật: 0,07 - 1,4 μg/ kg thể trọng, nhắc lại - cần 18 e) Tương tác thuốc - Các thuốc ức chế thần kinh trung ương rượu, thuốc ngủ, thuốc mê, phenothiazin làm tăng tác dụng giảm đau fentanyl - Fentanyl làm giảm hấp thu số thuốc metoclopamid, mexiletin dùng phối hợp - Huyết áp giảm mạnh phối hợp fentanyl với thuốc ức chế βadrenergic thuốc chẹn kênh calci  Sulfentanyl (Sufenta) - Tác dụng định tương tự fentanyl Mạnh fentanyl 10 lần, gây cứng - Gắn với protein huyết tương 90%, thời gian bán thải - - Thường tiêm tĩnh mạch μg/kg  Alfentanil (Alfenta) Tác dụng nhanh ngắn sufentanyl nên dùng theo đường truyền tĩnh mạch Thường dùng để khởi mê giảm đau, phối hợp với thuốc mê loại barbiturat, nitơoxyd 2.3.4 Propoxyphen a) Tác dụng Propoxyphen có cơng thức gần giống methadon, tác động chủ yếu receptor muy Tác dụng giảm đau kém, 1/2 đến 2/3 codein: 90 - 120 mg propoxyphen hydroclorid theo đường uống, có tác dụng giảm đau tương tự 60 mg codein 60 mg aspirin b) Dược động học Sau uống - giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa máu Chuyển hóa chủ yếu qua gan, nhờ phản ứng N - khử methyl Thời gian bán 19 thải từ - 12 Chất chuyển hóa norpropoxyphen có thời gian bán thải dài (khoảng 30 giờ) c) Tác dụng khơng mong muốn Propoxyphen gây ức chế hô hấp, co giật, hoang tưởng, ảo giác, độc với tim dùng d) Áp dụng điều trị Dùng để giảm đau nhẹ trung bình Propoxyphen thường phối hợp với aspirin acetaminophen 2.3.5 Các opioid có tác dụng hỗn hợp: vừa hiệp đồng - vừa đối lập, hiệp đồng phần (Agonist- antagonist; partial agonist) Có nhiều thuốc gắn receptor muy, tranh chấp với morphin opioid khác khơng gây tác dụng gì, gọi thuốc đối lập tranh chấp, ví dụ naloxon, cyclazocin Ngược lại, số thuốc sau tranh chấp receptor gây số tác dụng dược lý, receptor muy, recept or khác delta kappa Các thuốc gọi thuốc có tác dụng hỗn hợp hiệp đồng phần, ví dụ: pentazocin, nalbuphin a) Pentazocin Pentazocin dẫn xuất benzomorphan, cấu trúc có nhiều điểm giống morphin * Tác dụng: Thuốc có tác dụng đối kháng receptor muy lại có tác dụng hiệp đồng receptor kappa 1, gây an thần , giảm đau ức chế hô hấp Tác dụng giảm đau morphin khơng gây sảng khối Khi dùng liều cao, pentazocin làm tăng huyết áp nhịp tim 20 * Dược động học: Hấp thu dễ qua đường tiêu hóa Sau uống - giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa máu Thời gian bán thải khoảng - Vì phải qua chuyển hóa lần đầu gan nên 20% pentazocin vào vòng tuần hồn Thuốc qua hàng rào rau thai * Tác dụng khơng mong muốn: Pentazocin gây số tác dụng không mong muốn: an thần, vã mồ hơi, chóng mặt, buồn nơn nơn Thuốc ức chế hô hấp dùng liều cao * Áp dụng điều trị: Thuốc định đau nặng, mạn tính người bệnh không dùng thuốc giảm đau khác Thường dùng dung dịch pentazocin lactat chứa 30 mg pentazocin base/ mL Tiêm tĩnh mạch da 30 mg lần, sau tiêm lại Hiện nay, có chế phẩm phối hợp pentazocin với aspirin hay acetaminophen b) Buprenorphin Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất thebain Buprenorphin hiệp đồng phần receptor muy, có tác dụng giảm đau mạnh morphin từ 25 - 50 lần Hấp thu dễ qua đường dùng: uống, lưỡi, tiêm bắp Gắn với protein huyết tương khoảng 96%, thời gian bán thải Được dùng để giảm đau lâm sàng Thường tiêm bắp tĩnh mạch 0,3 mg lần, ngày dùng 3- lần 21 2.4 Thuốc đối kháng với opioid Thay đổi cơng thức hóa học morphin, đặc biệt vị trí 17 mang nhóm N - methyl, nhóm đặc hiệu kích thích receptor muy, chất đối kháng Ví dụ: Morphin → nalorphin Levorphanol → levallorphan Oxymorphon → naloxon, naltrexon Các chất đối lập tác dụng morphin gây ra, chủ yếu dấu hiệu ức chế giảm đau, ức chế hô hấp, an thần, sảng khối Thời gian tác dụng nói chung ngắn morphin Nalorphin không dùng lâm sàng ức chế hơ hấp, làm chậm nhịp tim, co đồng tử, sảng khoái 2.4.1 Naloxon (nalonee, narcan, narcanti) a) Tác dụng Khác với levallorphan nalorphin, naloxon khơng có hoạt tính chủ vận Ở người dùng liều lớn opioid, naloxon đối kháng phần lớn tác dụng không mong muốn opioid ức chế hô hấp, an thần, gây ngủ Khi dùng, naloxon gây hội chứng thiếu thuốc sớm người nghiện opioid, dùng liều cao ngăn chặn triệu chứng suy hô hấp hội chứng b) Dược động học Mặc dù hấp thu dễ qua đường tiêu hóa naloxon bị chuyển hóa gan trước vào vòng tuần hồn nên liều uống phải lớn nhiều so với liều tiêm Thuốc có tác dụng nhanh (1 - phút sau tiêm tĩnh mạch) thời gian tác dụng phụ thuộc vào liều đường dùng 22 Sau tiêm, naloxon phân bố nhanh vào mô dịch thể Thời gian bán thải 60 - 90 phút c) Tác dụng không mong muốn - Tim mạch: tăng huyết áp (có giảm huyết áp), nhịp tim nhanh, loạn nhịp thất - Thần kinh trung ương: ngủ, kích thích, lo âu - Tiêu hóa: buồn nơn, nơn - Nhìn mờ, ban đỏ da d) Áp dụng điều trị Naloxon dùng để điều trị ngộ độc cấp opiat opioid, cai nghiện opioid Phải thận trọng dùng naloxon cho người có bệnh tim mạch, phụ nữ có thai cho bú Liều lượng; người lớn: 0,4 - mg, tiêm tĩnh mạch, -3 phút tiêm nhắc lại cần Tổng liều 10 mg Vì thời gian tác dụng naloxon ngắn (60 - 90 phút) nên cần truyền liên tục naloxon bệnh nhân ngộ độc opium nặng 2.4.2 Naltrexon Đối kháng với opioid mạnh naloxon, thường dùng đường uống Nồng độ tối đa máu đạt sau 1- Thời gian bán thải Naltrexon chuyển hóa thành - naltrexon (có hoạt tính sinh học yếu thời gian bán thải dài hơn, khoảng 13 giờ) Naltrexon dùng để cai nghiện opioid (uống 100 mg/ngày), cai nghiện rượu (phối hợp với disulfiram) 23 2.5 Morphin nội sinh Hai năm sau tìm receptor opiat, số cơng trình nghiên cứu cho thấy receptor morphin có lực mạnh với số peptid đặc hiệu sẵn có thể động vật, peptid gây tác dụng giống morphin Các morphin nội chia thành họ: - Enkephalins (Met - enkephalin leu - enkephalin) - Endorphins - Dynorphins Mỗi loại có tiền thân khác phân bố vị trí khác thần kinh trung ương Các morphin nội sinh hoạt động chất dẫn truyền thần kinh, chất điều biến dẫn truyền hormon thần kinh Vì thế, chúng tham gia vào chế giảm đau, cảm giác thèm muốn (ăn uống, tình dục), trình cảm xúc, tâm t hần, trí nhớ Ở tuỷ sống, morphin nội sinh ức chế giải phóng chất P, decapeptid (10 acid amin) giải phóng dây cảm giác sừng sau tuỷ sống Chất P có vai trò kiểm tra đường cảm giác truyền vào kích thích nơron vận động sừng trước để gây phản xạ tự vệ Các enkephalin pentapeptid có tác dụng giảm đau ngắn bị giáng hóa nhanh thể nhờ enzym: dipeptidyl amino peptidase, aminopeptidase enkephalinase Các endorphin có loại, có beta endorphin có t ác dụng giảm đau mạnh lâu (3 - giờ) tương đối vững bền 24 THUỐC GIẢM ĐAU HỖ TRỢ Thuốc giảm đau hỗ trợ có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng giảm đau opioid thuốc giảm đau chống viêm không steroid Các thuốc đặc biệt hiệu đau nguyên nhân thần kinh 3.1 Thuốc chống trầm cảm Tác dụng giảm đau không phụ thuộc vào tác dụng chống trầm cảm Thường dùng trường hợp đau ké o dài, có liên quan đến bệnh lý thần kinh Nhóm thuốc có tác dụng tốt thuốc chống trầm cảm loại ba vòng 3.2 Thuốc chống động kinh Để giảm đau bệnh thần kinh đái tháo đường, đau sau zona, đau dây thần kinh, dự phòng đau nửa đầu (migraine) dùng thuốc: phenytoin, carbamazepin valproat NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC GIẢM ĐAU 4.1 Chọn thuốc Thuốc giảm đau điều trị triệu chứng, thuốc che lấp dấu hiệu bệnh bệnh tiến triển nên phải cân nhắc sử dụng thuốc giảm đau Khi lựa chọn thuốc cần ý đến cường độ chất đau Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo nên uống thuốc theo bậc thang giảm đau: - Bậc (đau nhẹ): dùng thuốc giảm đau opioid paracetamol, thuốc chống viêm steroid - Bậc (đau vừa): phối hợp thuốc loại opioid yếu (codein, oxycodon) với paracetamol, thuốc viêm không steroid thuốc giảm đau hỗ trợ - Bậc (đau nặng): dùng thuốc giảm đau loại opioid mạnh: morphin, hydromorphon, methadon phối hợp với thuốc chống viêm không steroid 25 4.2 Đường dùng thuốc Thông thường nên dùng đường uống Tuy nhiên, đau nặng, cấp tính sau phẫu thuật lớn phải dùng thuốc giảm đau mạnh loại opioid qua đường tiêm để tránh sốc ảnh hưởng xấu đau đến tiến triển bệnh =====HẾT===== 26