CHUYÊN ĐỀ THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

BÀI THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Mục tiêu Phân loại nhóm thuốc điều trị bệnh đái tháo đường Trình bày chế tác dụng, tai biến, định nhóm thuốc điều trị đái tháo đường Vận dụng nhóm thuốc điều trị đái tháo đường Đại cương bệnh đái tháo đường 1.1 Tiêu chí chẩn đốn đái tháo đường (ĐTĐ) Hiệp Hội Đái Tháo Đưởng Mỹ (American Diabetes Association: ADA) WHO - Đường huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG)  126mg/dl (7,0 mmol/L) - Đường huyết tương  200mg/dl (11,1 mmol/L) Kết hợp với triệu chứng tăng đường huyết - Nghiệm pháp dung nạp glucose (oral glucose tolerance test: OGT) đo đường huyết tương sau uống 75 g glucose: ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L) - HbA1c ≥ 6,5 % (phòng xét nghiệm phải chuẩn hóa NGSP: National Glyco-hemoglobin Standardlization Program) Nếu khơng có triệu chứng tăng đường huyết kèm theo, xét nghiệm 1, 3, phải xác định lại lần sau 24 1.2 Tiền đái tháo đường 1.2.1 Đường huyết sau ăn - Đường huyết sau ăn bình thường: Đường huyết làm nghiệm pháp dung nạp glucose < 140mg/dl - Rối loạn dung nạp glucose (Impaired glucose tolerance: IGT) đường huyết làm nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/L) < 200mg/dl (11,1 mmol/L) 1.2.2 Đường huyết lúc đói (FPG) 305 - Đường huyết lúc đói bình thường: < 110 mg/dl - Rối loạn đường huyết lúc đói (Impaired fasting glucose = IFG): ≥ 110 mg/dl (6,5 mmol/L) < 126mg/dl (7,0 mmol/L) 1.2.3 HbA1c: 5,7% - 6,4% 1.3 Phân loại đái tháo đường: theo WHO 1998 - ĐTĐ type 1: tế bào  bị hủy, thường đưa đến thiếu insulin tuyệt đối - ĐTĐ type 2: + Khiếm khuyết tiết insulin + Đề kháng insulin mơ đích - ĐTĐ thai kỳ - ĐTĐ liên hệ đến suy dinh dưỡng - Các type ĐTĐ khác (đái tháo đường thứ phát) Bảng 8.1 Phân biệt ĐTĐ type type Tuổi khởi bệnh điển hình Bệnh sinh Type Type < 30 > 40 Bệnh tự miễn, tế bào β bị phá huỷ - Tổn thương tiết insulin - Đề kháng insulin Kiểu xuất bệnh Đột ngột Từ từ Tỷ lệ mắc bệnh anh chị em sinh đôi trứng 30 - 40 % # 90-100 % Thường gầy Thường mập Khơng Bình thường, cao, thấp Dễ bị Ít có khả Khơng hiệu Có hiệu Bắt buộc Có cần Cân nặng Insulin huyết tương Biến chứng nhiễm toan ceton Thuốc trị ĐTĐT uống Điều trị insulin 306 Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường: gồm nhóm - Insulin - Thuốc điều trị đái tháo đường uống - Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm insulin 2.1 Insulin Insulin thể tế bào beta đảo langerhans tụy sản xuất, polypetid gồm chuỗi A B - A : có 21 Aa CẤU TẠO CỦA - B : cóINSULIN 30 Aa Hai chuỗi A B nối với cầu nối disulfur G NH2 G C C S P S-S NH2 11 C Chuoãi A S S S C 20 21 C A NH2 G Chuỗi B C 19 T L 30 Hình 8.1 Cấu trúc insulin 2.1.1 Tác dụng insulin - Tác dụng bàng tiết - Ức chế tế bào  tuyến tuỵ làm giảm tiết glucagon - Kích thích tế bào  làm tăng tiết somatostatin, làm giảm tiết glucagon - Tác dụng nội tiết: Tác dụng lên tế bào + Tế bào gan Giảm phóng thích glucose (ly giải glycogen tân sinh glucose) Giảm sinh thể ceton Tăng tổng hợp triglycerides VLDL Tăng đưa kali vào tế bào 307 + Tế bào vân Tăng bắt giữ, tổng hợp glycogen sử dụng glucose Tăng tổng hợp protein, giảm ly giải protein Tăng đưa kali vào tế bào + Tế bào mỡ: tăng tổng hợp lipid Tăng tổng hợp triglycerid Ức chế thuỷ phân triglyceride dự trữ tế bào Tăng men lipoprotein lipase (men gắn vào nội mạc mao mạch) có tác dụng thuỷ phân triglycerid tiểu phân lipoprotein lưu thông 2.1.2 Cơ chế tác dụng insulin - Receptor insulin gồm tiểu đơn vị: alpha, beta - Insulin gắn vào tiểu đơn vị alpha kích thích hoạt tính tyrosin kinase tiểu đơn vị beta, nhờ tiểu đơn vị beta hoạt hóa làm tăng hoạt tính tyrosin kinase receptor insulin chất + GLUT4 di chuyển màng tế bào để đưa glucose vào tế bào + Tăng sử dụng glucose Cơ chế tác dụng insulin + Tăng tổng hợp glycogen, lipid, protid + Tác động đến biểu lộ gen đặc hiệu điều hòa tăng trưởng  Hoạt hố  Ngồi TB Tyrosin kinase Trong TB Bất hoạt GLUT Biểu lộ gen & điều hoà tăng trưởng - Sử dụng glucose Tăng tổng hợp: glycogen, protid, lipid (Nguồn: www.medscape.com) Hình 8.2 Cơ chế tác dụng insulin 308 2.1.3 Dược động học - Hấp thu: thường sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp tiêm da Tốc độ hấp thu insulin đường tiêm da phụ thuộc vào nhiều yếu tố: + Vị trí tiêm (bụng, cánh tay, đùi, mông) Tiêm da bụng hấp thu nhiều Tiêm da đùi hấp thu + Độ sâu mũi tiêm + Nhiệt độ da + Mức độ hoạt động thể + Loại insulin Cách dùng khác: uống, đặt trực tràng, khí dung phổ biến - Chuyển hóa: Insulin gan (50%), thận, cơ, não T1/2 5-6 phút Thời gian tác dụng chế phẩm insulin phụ thuộc dạng bào chế Trong thể, nồng độ insulin ngoại biên bắt đầu tăng từ phút thứ đến phút thứ 10 sau ăn đạt nồng độ đỉnh phút thứ 30-45 tương ứng với nồng độ glucose huyết sau ăn trở lại giới hạn bình thường sau 90 đến 120 phút 2.1.4 Các chế phẩm insulin 2.1.4.1 Nguồn gốc insulin - Insulin chiết xuất từ tuyến tụy heo (khác với insulin người 1Aa, vị trí B30) - Insulin chiết xuất từ tuyến tụy bò (khác với insulin người 3Aa, vị trí A8, A10, B30) - Hỗn hợp insulin bò insulin lợn Những insulin chiết xuất từ tuyến tụy heo, bò dùng - Insulin bán tổng hợp: Dùng enzym để biến đổi insulin lợn giống hệt insulin người (velosulin human) - Loại tổng hợp phương pháp tái tổ hợp ADN (Human R, Novolin R) - Insulin analog: Kỹ thuật tái tổ hợp ADN cho phép thay đổi cấu trúc phân tử insulin người để tạo phân tử insulin có đặc điểm hấp thu vào máu nhanh, có tác dụng gần giống phóng thích insulin tự nhiên thể (insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine, insulin glargin, insulin dermir) 309 2.1.4.2 Nồng độ insulin - Đơn vị insulin: liều insulin sử dụng tính theo đơn vị quốc tế UI + UI = 0,04082 mg + 24 UI ≈ mg - Ký hiệu U để số đơn vị insulin có 1ml + Hầu hết insulin có nồng độ U100 dùng cho người lớn + Loại dùng cho trẻ em U40 + Loại insulin đậm đặc (concentrated insulin) U500 dùng cho bệnh nhân đề kháng với insulin nặng - Độ tinh khiết insulin: để đánh giá độ tinh khiết insulin chủ yếu dựa vào lượng proinsulin chế phẩm Người ta loại bỏ proinsulin kỹ thuật (sắc ký, trao đổi ion,…) Insulin tinh khiết gây biến chứng kháng insulin, dị ứng, biến chứng chỗ (loạn dưỡng mỡ) + Insulin tiêu chuẩn có proinsulin lẫn chế phẩm < 50 ppm + Insulin tinh khiết (purified) proinsulin lẫn chế phẩm < 10 ppm Hình 8.3 Cấu trúc proinsulin (Nguồn: Laurence L Brunton et al (2006), Goodman & Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed., McGraw-Hill) 310 Gilman’s The 2.1.4.3 Phân loại insulin theo thời gian tác dụng Điểm khác biệt quan trọng chế phẩm insulin thời gian khởi đầu thời gian tác dụng Gồm loại: - Loại khởi đầu cực nhanh tác dụng ngắn: Insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine - Loại khởi đầu nhanh tác dụng ngắn: Insulin kẽm regular - Loại khởi đầu tác dụng trung bình: NPH insulin, lent insulin - Loại khởi đầu chậm tác dụng dài: Ultralent insulin, insulin glargin Khi muốn insulin có tác dụng khởi đầu nhanh tác dụng kéo dài Người ta pha loại nhanh chậm với Khi pha loại thuốc chung với ý tránh tương tác thuốc 2.1.5 Chỉ định sử dụng insulin - Đái tháo đường type - ĐTĐ type thất bại với thuốc uống - ĐTĐ type có biến chứng - ĐTĐ type có stress - ĐTĐ type có sử dụng corticoid - ĐTĐ thai kỳ 2.1.6 Cách sử dụng insulin Cách sử dụng - Lispro insulin, aspart insulin, glulisin insulin, regular insulin: IV, IM, SC - NPH insulin, lent insulin, utralent insulin, glargin insulin: IM, SC Mỗi insulin có đáp ứng khác nhau, nên thay đổi (loại insulin, đường hấp thu, nhà sản xuất, ) Đều phải xem lại liều dùng điều chỉnh liều cho thích hợp - Mỗi người có đáp ứng với insulin khác nhau, sử dụng lần đầu phải dò liều Nguyên tắc dò liều chung: + Nhu cầu insulin bệnh nhân thay đổi, đa số bênh nhân cần 0,5 - 1UI/ngày Sau kết đường huyết để tăng giảm liều 311 + Một liều cho nên giữ -3 ngày, trừ trường hợp đường huyết cao hay thấp cần can thiệp để tránh biến chứng hôn mê tăng giảm đường huyết - Tiêm insulin trước bữa ăn Trường hợp tiêm da: + Insulin anlog nhanh: – 15 phút trước ăn + Insulin regular: 30 phút trước ăn + Insulin chậm: 60 phút trước ăn - Ống tiêm insulin phải thật phù hợp với loại insulin - Vị trí tiêm insulin phải thay đổi - Khơng cho q 40UI cho lần tiêm Cách bảo quản insulin - Nhiệt độ + Nhiệt độ từ 2-8 oC tối, giữ năm kể từ ngày sản xuất + Ở nhiệt độ phòng (25-30oC) giữ 4-6 tuần + Giữa lần tiêm không cần để tủ lạnh + Không thay đổi đột ngột nhiệt độ lọ insulin + Không để lọ insulin đông lạnh - Khi sử dụng để hỗn dịch đồng không lắc mạnh lọ, nên lăn lòng bàn tay để lọ insulin hết lạnh tiêm Bảng 8.2 Tóm tắt số tính chất chế phẩm Insulin Loại Insulin TG khởi đầu (giờ) TG đạt nồng độ đỉnh (giờ) TG tác dụng (giờ) < 0.25 < 0.25 < 0.25 0.5 – 1.5 0.5 – 1.5 0.5 – 1.5 3–4 3–4 3–4 0.5 – 1.0 2-3 4–6 1–4 1–4 * * 10 – 16 10 – 16 Tác dụng cực nhanh Insulin lispro (humalog) Insulin aspart (novolog) Insulin glulisine (apidra) Tác dụng nhanh Regular insulin Tác dụng trung bình Isophane insulin (NPH) Lent insulin 312 Tác dụng chậm Insulin glargine (lantus) Insulin detemir (levemir) 1–4 1–4 Không đỉnh Không đỉnh Insulin phối hợp 75/25:75% protamine lispro + 25% lispro < 0.25 70/30:70% protamine aspart + 30% aspart < 0.25 50/50:50% protamine lispro + 50% lispro < 0.25 70/30: 70% NPH + 30% regular 0.5 – 1.0 NPH: Neutral Protamin Hagedorn TG: thời gian * đỉnh: đỉnh lúc 2-3 giờ, đỉnh hai vài sau 1.5 1.5 1.5 * 20 – 24 20 – 24 >10 – 16 >10 – 16 >10 – 16 10 – 16 2.1.7 Phương tiện sử dụng insulin - Kim ống tiêm insulin có chia vạch đơn vị - Bút tiêm insulin - Bơm insulin dùng để tiêm truyền liên tục Insulin da 2.1.8 Chế độ liều: Ba chế độ điều trị insulin thường áp dụng lâm sàng - Thường qui (Conventional) – lần /ngày - Tiêm insulin da nhiều lần MSI (Multiple Subcutaneous Injections) ≥ lần/ngày - Truyền liên tục da CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) 2.1.9 Tai biến - Hạ đường huyết (đường huyết < 50mg/dl) thường liều, bỏ bữa ăn, vận động mức, rối loạn tiêu hoá Triệu chứng hạ đường huyết: + Vã mồ hôi + Hồi hộp đánh trống ngực hồi hợp + Run tay + Hoa mắt + Cảm giác đói cồn cào + Nặng rối loạn tri giác hôn mê co giật Xử lý - Nhẹ: uống nước đường, sữa, nước trái cây, phô mai - Nặng 313 + Glucose 30 - 50% : 25 – 50ml IV, sau tiếp tục trì glucose – 10 % truyền tĩnh mạch trì đường huyết > 100mg/dl + Glucagon 1mg IM, lập lại – lần, lần cách 10 – 15 phút bệnh nhân chưa tỉnh Không tiêm glucagon cho bệnh nhân suy gan Chú ý: Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước ngủ, nguy gây hạ đường huyết ban đêm nguy hiểm, chết người - Dị ứng: thường mẫn đỏ ngồi da, shock phản vệ - Kháng insulin: sử dụng insulin > 200UI/ ngày, – ngày đường huyết khơng kiễm sốt - Loạn dưỡng nơi tiêm, có thể: + Phì đại (Lipohypertrophy) + Teo (Lipoatrophy) - K+ giảm/ máu - Tăng đường huyết dội ngược (rebound hyperglycemia) vào buổi sáng + Hiệu ứng Somogyi: sử dụng liều insulin tác dụng trung gian (NPH) vào buổi tối thừa nên gây hạ đường huyết lúc ngủ, điều dẫn đến bù trừ thể cách phóng thích hormon làm tăng đường huyết epinephrin, GH, cortisol, glucagon  Xử trí: cần phải giảm liều insulin buổi chiều tối + Hiện tượng bình minh (dawn phenomenon): Cũng gây tăng đường huyết vào buổi sáng hiệu ứng Somogyi khác chế Do hormon GH sinh lý tiết lúc ngủ, phản ánh thiếu liều insulin lúc tối  Xử trí: cần thêm liều insulin lúc tối chia liều để tiêm trước ngủ 2.2 Thuốc điều trị đái tháo đường uống: Gồm nhóm thuốc - Kích thích tiết Insulin từ tế bào ß tuyến tụy + Nhóm sulfonylureas + Nhóm khơng phải sulfonylureas + Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4) - Tăng nhạy cảm với insulin mô sử dụng + Nhóm biguanid + Nhóm thiazolidinediones 314 - Ức chế hấp thu glucose từ ruột non: Nhóm ức chế men  glucosidase - Ức chế tái hấp thu glucose ống thận: Nhóm ức chế SGLT2 (sodiumglucose linked transporter 2) 2.2.1 Nhóm kích thích tiết insulin 2.2.1.1 Nhóm sulfonylureas - Cấu trúc hoá học chung O R1 SO2 NHCNH R2 Chia làm hệ + Thế hệ 1: Tolbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid + Thế hệ 2: Glyburid, glipizid, gliclazid, glimepirid - Tác dụng + Tác dụng tụy: kích thích tế bào ß tuyến tụy sản xuất insulin Do sulfonylureas có tác dụng tế bào ß tuyến tụy hoạt động Giảm tiết Glucagon + Tác dụng ngồi tụy: làm cho mơ nhạy cảm với insulin, tăng ADH  Giảm HbA1c – 2% 315 SU, GLINID Hình 8.5 Cơ chế tác dụng sulfonylureas meglitinide - Dược động học + Hấp thu: Tất có hiệu tốt dùng đường uống Tốt uống 30 phút trước bữa ăn + Chuyển hóa: gan, gắn vào protein huyết tương 90 – 99 % + Thải trừ: qua nước tiểu, mật Các thuốc hệ thứ có hoạt tính 100 lần mạnh hệ 1, gắn với receptor chặt nên gây hiệu lực tương đương liều thấp - Công dụng + Điều trị đái tháo đường type + Điều trị đái tháo nhạt (chlorpropamid) Chú ý: nên khởi đầu liều thấp điều chỉnh liều đến đạt kết mong muốn - Tai biến + Dị ứng + Hạ đường huyết: chlorpropamid hạ đường huyết kéo > 48 + Vàng da tắc mật + Gây quái thai 316 + Giảm bạch cầu hạt + Nhạy cảm với ánh sáng + Giảm dung nạp rượu gây hiệu ứng Antabuse + Rối loạn tiêu hóa + Tăng cân + Giữ H2O, hạ natri máu tăng ADH 2.2.1.2 Nhóm khơng sulfonylureas: meglitinid (repaglinid), nateglinid (dẫn xuất D – phenylalanin) - Tác dụng Tương tự nhóm sulfonylureas nhóm kích thích tăng tiết insulin huyết nhanh sau bữa ăn, có tác dụng phụ hạ đường huyết - Dược động học + Hấp thu: Nhanh sau uống Nồng độ tối đa huyết đạt 50 phút sau uống thời gian bán hủy thuốc từ 0,5- + Chuyển hóa: Ở gan + Thải trừ: Chủ yếu theo đường mật có 0,1% dạng chưa chuyển hóa thải qua thận Vì sử dụng bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ vừa tránh dùng trường hợp suy thận nặng  Chủ yếu nhắm tới kiểm soát đường huyết sau ăn, giảm HbA1c – 1,5% - Cách sử dụng + Uống trước bữa ăn (thường dùng lần/ngày) 15 đến 30 phút Nếu bệnh nhân có ăn dùng thuốc, bỏ bữa ăn khơng nên dùng thuốc + Nguy hạ đường huyết tăng cân thấp nhóm sulfonylureas - Chỉ định: Đái tháo đường type 2.2.1.3 Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4): Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin - Tác dụng Hormon incretin gồm glucagon-like peptide-1 (GLP-1) tế bào L hồi tràng, đại tràng sản xuất glucose dependent insulinotropic polypeptid (GIP) tế bào K tá tràng, hổng tràng sản xuất sau ăn GLP-1 GIP bị tác dụng DPP-4 317 Nhóm thuốc ức chế DPP-4, làm tăng GLP-1, GIP nội sinh + Tăng tiết insulin phụ thuộc glucose + Ức chế tiết glucagon + Làm chậm đẩy thức ăn từ dày xuống ruột, giảm cảm giác ngon miệng + Khơng có tác dụng phụ hạ đường huyết dùng đơn trị liệu + Vì thuốc làm vững bền GLP-1, GIP nội sinh nên dùng niêm mạc ruột có khả tiết GLP-1, GIP  Giảm đường huyết sau ăn, giảm HbA1c 0,6 – 1,8% - Chỉ định: đái tháo đường type - Tác dụng phụ + Sitaglpitin gây nhức đầu (5%) + Viêm mũi họng (5%) + Ảnh hưởng lên hệ miễn dịch, gây nhiễm khuẩn đường hô hấp (6%) + Độ thải sitagliptin bị giảm người suy chức thận Vì dùng cho đối tượng cần giảm liều Bảng 8.3 Đặc điểm số thuốc kích thích tiết insulin Thuốc Sulfonylureas Tolbutamid Chlorpropamid Tolazamid Glipizid Glyburid Gliclazid Gliclazid MR Glimepirid Meglitinide Repaglinid D-phenylalanyl Nateglinid Liều (mg/ng) Đỉnh (giờ) T1/2 (giờ) Chất chuyển hóa 500 - 3000 100 – 500 100 - 1000 2,5 – 40 1,25 – 20 80 – 320 30 – 120 1–8 3–4 2,4 3–4 1–3 #4 KHĐ HĐ KĐ KHĐ KHĐ KHĐ & HĐY 2–3 4,4–6,5 36 2–4 10 10-12 10-12 KHĐ & HĐY Thận Thận Thận T 80%, M 20% T 80%, M 20% T 70%, M 30% T 70%, M 30% T 60%, M 40% 1,5 – 12 0,75 KHĐ Mật 90 - 180 1-2 1,4 318 Thải trừ Thận Chú thích - KHĐ: Khơng hoạt động - HĐ: Hoạt động - KĐ: Không đổi - HĐY: hoạt động yếu - T: thận - M: mật (Nguồn: Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2007), Nội tiết học đại cương, NXB Y học chi nhánh TP Hồ Chí Minh) 2.2.2 Nhóm tăng nhạy cảm với insulin tế bào 2.2.2.1 Dẫn xuất biguanid: metformin (glucophage, buformin - Tác dụng + Giảm sản xuất glucose gan, ức chế tân tạo glucose + Giảm đề kháng với insulin + Tăng sử dụng glucose mô ngoại biên (cơ, mỡ) + Giảm triglycerid; cholesterol tồn phần, tăng nhẹ HDL-c Thích hợp với người trạng béo phì  Giảm FPG, giảm HbA1c – 2% - Tác dụng phụ + Tiêu chảy, chán ăn, buồn nơn, miệng có vị kim loại thường gặp Khắc phục cách uống lúc bụng no, khởi đầu liều nhỏ tăng dần + Nhiễm acid lactic gặp, dễ xãy bệnh nhân suy gan, suy thận, nghiện rượu, thiếu oxy mô (suy tim, suy hô hấp) + Sử dụng kéo dài gây thiếu vitamin B12 - Chỉ định: bước đầu đái tháo đường type 2, phù hợp thể trạng béo phì - Chống định + Bệnh nhân có nguy nhiễm toan + Bệnh nhân có thai + Bệnh nhân dùng thuốc cảng quang - Cách sử dụng: uống thuốc sau bữa ăn với liều thấp tăng dần 2.2.2.2 Thiazolidinedion (TZD): rosiglitazon (avandia), pioglitazone (actos) - Cơ chế tác dụng Nhóm thuốc gắn vào thụ thể nhân tế bào PPARγ (Peroxisome proliferator activated receptor gamma) + Giảm đề kháng insulin 319 + Tăng GLUT1 GLUT4 + Giảm tân tạo glucose gan + Giảm acid béo tự + Tăng biệt hoá preadipocyt thành adipocyt  Giảm FPG, giảm HbA1c 0,8 – 1,8% - Tác dụng phụ + Phù + Tăng cân + Tăng bilirubin, tăng men gan (theo dõi ALT tháng/ năm đầu định kỳ sau, ngưng ALT > lần giới hạn bình thường) + Đau cơ, mệt mỏi + Phù + Rosiglitazon thuốc đưa vào diện cảnh báo khả làm tăng nguy gây biến cố thiếu máu cục tim + Pioglitazone gây tăng nguy ung thư bàng quang Khi sử dụng nhóm thuốc nên cân nhắc tác dụng phụ nhu cầu điều trị - Chỉ định: Đái tháo đường type 2, dùng cho bệnh nhân ĐTĐ type suy thận - Chống định + Phụ nữ có thai cho bú + Bệnh nhân suy gan + Bênh nhân suy tim độ III, độ IV theo NYHA (tăng tiền tải tăng thể tích huyết tương) + Bệnh nhân có ALT > 2,5 lần giới hạn bình thường - Cách sử dụng: uống lần ngày, với bữa ăn hay ngồi bữa ăn 2.2.3 Nhóm ức chế hấp thu glucose từ ruột non: ức chế enzyme glucosidaza: acarboz (glucobay, precose), miglitol, voglibose (basen) - Tác dụng + Ức chế trình hấp thu hydrat carbon ruột + Khơng có tai biến hạ đường huyết đơn trị liệu 320 + Thuốc phát huy tác dụng bữa ăn có nhiều carbonhydrat phức  Giảm đường huyết sau ăn, khơng có tác dụng đường huyết lúc đói - Tác dụng phụ + Đầy hơi, đau bụng, tiêu chảy + Chuột rút + Tăng nhẹ men transaminase gan - Chống định + Hội chứng hấp thu + Tắc ruột + Mang thai, cho bú + Suy thận, creatinin máu > 2,0 mg/dl - Cách sử dụng: uống thuốc trước bữa ăn nhai thuốc với miếng cơm - Chỉ định: đái tháo đường type Bảng 8.4 Các thuốc viên dạng kết hợp Tên thương mại Glucovance Metaglip Avandamet Avandaryl Duetac Tên hoạt chất hàm lượng (mg) Glyburid/metformin 1,25/250; 2,5/500; 5/500 Glipizid/metformin 2,5/250 Rosiglitazon/metformin 1/500; 2/500; 4/500; 2/1000; 4/1000 Rosiglitazon/glimepirid 2/2 Rosiglitazon/glimepirid 2/30; 4/30 Actoplus met Pioglitazon/metformin 15/500; 15/850 Janumet Sitagliptin/metformin 50/500; 50/1000 (Nguồn: Nguyễn Khoa Diệu Vân (2012), Nội tiết học thực hành lâm sàng The Washington ManualTM, NXB Y học Hà Nội) 2.2.4 Nhóm thuốc ức chế tái hấp thu glucose ống thận: Nhóm ức chế SGLT2 (sodium-glucose linked transporter 2: chất đồng vận chuyển natriglucose): Canagliflozin, Dapagliflozin, embagliflozin 321 + Cơ chế tác dụng: Ức chế tái hấp thu glucose ống thận gần ức chế SGTL2 Tăng đào thải glucose qua nước tiểu Hình 8.6 Vị trí tác dụng nhóm ức chế SGLT2 Hình 8.7 Cơ chế tác dụng nhóm ức chế SGLT2 322 + Tác dụng phụ: Nhiễm trùng đường tiết niệu, nước, gần FDA cảnh báo thuốc sử dụng có nguy nhiễm toan máu + Cách sử dụng: uống lần ngày, với bữa ăn hay bữa ăn + Chỉ định: đái tháo đường type 2.3 Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm insulin 2.3.1 Thuốc đồng vận GLP-1 - Exenatid (byetta): exenatid có nước bọt thằng lằn khổng lồ Gila Monster sống sa mạc Arizona, cấu trúc giống GLP-1 > 50% - Lixisenatide (lyxumia) + Cơ chế: gắn vào thụ thể GLP-1 Kích thích tế bào β tụy tiết insulin phụ thuộc glucose Ức chế tế bào α giảm tiết glucagon Không bị DPP-4 phá hủy Giảm chết theo chương trình tế bào β đảo tụy Giảm cảm giác ngon miệng, giảm cân Làm chậm nhu động dày + Tác dụng phụ Rối loạn tiêu hoá (1/3 trường hợp), buồn nôn, nôn, tiêu chảy Tăng acid dày, trào ngược dày thực quản Viêm tụy, hoại tử tụy, gây tử vong (chưa rõ chế) + Cách sử dụng: tiêm da trước bữa ăn  Giảm đường huyết sau ăn, giảm HbA1c 0,5 – 1,9% + Chỉ định: đái tháo đường type thể trạng mập 2.3.2 Chất tương đồng amylin (amylin analog) dạng tổng hợp - Pramlintide (symlin dạng bút tiêm) + Tác dụng Làm chậm đẩy thức ăn từ dày xuống ruột non Giảm nồng độ glucagon huyết tương Tăng cảm giác no Khơng có tác dụng phụ hạ đường huyết dùng đơn trị liệu 323  Giảm đường huyết sau ăn, giảm cân + Cách sử dụng: tiêm da trước bữa ăn + Chỉ định: đái tháo đường type type thể trạng mập + Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, chán ăn, đau đầu TỰ LƯỢNG GIÁ Thuốc dạng tiêm không làm tăng cân a Insulin lispro c Pioglitazone b Exenatid d Sitagliptin Thuốc có tác dụng phụ tăng cân, NGOẠI TRỪ a Glymepirid c Metformin b Rosiglitazon d Nateglinid Insulin không tiêm tĩnh mạch a Insulin aspart c Insulin lispro b Insulin NPH d Insulin regular Thuốc có tác dụng phụ nhiễm trùng đường tiểu a Meglitinid c Pioglitazon b Canagliflozin d Glipizid Insulin sử dụng đường truyền liên tục da a Insulin NPH c Insulin detemir b Insulin glargin d Insulin Aspart Thuốc có tác dụng chống đề kháng insulin a Glyburid c Metformin b Exenetide (Byetta) d Acarbose TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Thị Thu Hằng (2007), Dược lực học, NXB Phương Đông Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2007), Nội tiết học đại cương, NXB Y học chi nhánh TP Hồ Chí Minh Nguyễn Khoa Diệu Vân (2012), Nội tiết học thực hành lâm sàng The Washington ManualTM, NXB Y học Hà Nội Laurence L Brunton et al (2006), Goodman & Gilman’s The th Pharmacological Basis of Therapeutics, 12 ed., McGraw-Hill 324 ... nhiễm toan ceton Thuốc trị ĐTĐT uống Điều trị insulin 306 Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường: gồm nhóm - Insulin - Thuốc điều trị đái tháo đường uống - Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm insulin... - Công dụng + Điều trị đái tháo đường type + Điều trị đái tháo nhạt (chlorpropamid) Chú ý: nên khởi đầu liều thấp điều chỉnh liều đến đạt kết mong muốn - Tai biến + Dị ứng + Hạ đường huyết: chlorpropamid... đường tiết niệu, nước, gần FDA cảnh báo thuốc sử dụng có nguy nhiễm toan máu + Cách sử dụng: uống lần ngày, với bữa ăn hay bữa ăn + Chỉ định: đái tháo đường type 2.3 Thuốc điều trị đái tháo đường