Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24 tháng đến 72 tháng

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tự kỷ (Autism) rối loạn phức tạp phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ trẻ nhỏ (thường trước tuổi) diễn biến kéo dài với biểu đặc trưng khiếm khuyết tương tác xã hội, ngôn ngữ, giao tiếp hành vi định hình, rập khn, sở thích thu hẹp [16] Trên giới Việt Nam, tỉ lệ tự kỷ gia tăng cách đáng lo ngại [32] Theo trung tâm Kiểm sốt phịng bệnh (CDC) năm 2007 Mỹ tỉ lệ tự kỷ 1/150 trẻ (6,6‰), đến năm 2018, tỉ lệ 1/59 trẻ (khoảng 1,7%) [49], [107],[124] Ở nước phát triển tỉ lệ tự kỷ ước tính khoảng 1,5% dân số [124] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu dịch tễ tự kỷ tỉnh thành đại diện tồn quốc cơng bố năm 2019, tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ 18-30 tháng 0,758% [31] Hiện nay, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng, cho phức tạp từ kết hợp nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học môi trường Tager-Flusberg H (2016) phân tích nghiên cứu trẻ sinh đơi phân tích gen cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, môi trường tương tác gen môi trường yếu tố nguy quan trọng tự kỷ [124],[172] Do đó, việc xác định yếu tố nguy nhiệm vụ, thách thức, mục tiêu tương lai dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn đưa khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ Mặc dù có nỗ lực nghiên cứu phối hợp nhiều lĩnh vực y tế, giáo dục… nay, tự kỷ xác định khuyết tật tồn suốt đời, khơng có khả điều trị khỏi hoàn toàn [16],[149] Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chứng minh, trẻ mắc tự kỷ phát hiện, can thiệp sớm tích cực trước tuổi học, mang lại cho trẻ tự kỷ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ gia đình xã hội [25],[32] Vì vậy, lợi ích trẻ lứa tuổi 24-72 tháng quan tâm, đặc biệt phát sớm lứa tuổi 24-35 tháng dựa sở nhận biết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng tự kỷ, để trẻ có hội can thiệp sớm Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mang lại thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ nhiều quốc gia giới Việt Nam Cùng với xu hướng chung Việt Nam, Thái Nguyên - trung tâm trị, kinh tế, văn hóa khu vực miền núi phía Bắc Việt Nam, số tỉnh thành bắt đầu có nhận thức quan tâm tích cực đến trẻ em mắc tự kỷ thập kỷ gần Năm 2014, nghiên cứu khảo sát tự kỷ lứa tuổi từ 16-60 tháng cộng đồng tỉnh Thái Nguyên ghi nhận tỉ lệ 0,45% [12] Thực tế trẻ tự kỷ Thái Nguyên chưa phát sớm, chưa chẩn đoán xác định tỉnh, số trẻ mắc tự kỷ sau chẩn đoán Hà Nội tiếp cận dịch vụ can thiệp, điều trị bệnh viện trung tâm địa phương ngày gia tăng nhanh chóng Tuy nhiên, kết can thiệp cịn nhiều hạn chế, chưa có kết hợp đa chyên ngành chưa có nghiên cứu đánh giá lĩnh vực nhằm nhìn nhận cách khách quan, hướng đến thay đổi để đạt hiệu can thiệp tốt cho trẻ tự kỷ Thái nguyên Thực tế nêu cho thấy việc tăng cường nhận biết dấu hiệu lâm sàng nhằm phát sớm, chẩn đoán sớm, đánh giá kết can thiệp, đồng thời tìm yếu tố nguy giúp cho tuyên truyền, tư vấn phòng mắc tự kỷ Thái Nguyên trở thành vấn đề cần quan tâm nghiên cứu Do đó, tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ trẻ 24-72 tháng tuổi Xác định số yếu tố nguy đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi Đánh giá kết can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi Chương TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm tự kỷ Thuật ngữ “Autism” có nguồn gốc từ từ “Autos” - tiếng Hi Lạp có nghĩa “tự thân” dùng để mô tả bệnh nhân có biểu lập, rút lui khỏi xã hội [51] Chứng tự kỷ thực công nhận vào năm 1943 Leo Kanner (1894-1981) - bác sĩ tâm thần Bệnh viện Johns Hopkins, Hoa Kỳ Kanner cho rằng: “Tự kỷ rút lui cực đoan số trẻ em từ lúc bắt đầu sống, triệu chứng đặc biệt bệnh thấy, rối loạn từ cội rễ, khơng có khả trẻ việc thiết lập mối quan hệ bình thường với người khác hoạt động cách bình thường với tình từ lúc chúng bắt đầu sống”[118] Những thay đổi quan điểm dạng rối loạn kiểu tự kỷ nhận thấy lịch sử hai hệ thống phân loại rối loạn tâm thần quốc tế Đó là: Bảng thống kê, phân loại quốc tế bệnh vấn đề liên quan đến sức khỏe (ICD) Tổ chức Y tế Thế giới công bố Sổ tay chẩn đoán thống kê rối loạn tâm thần (DSM) Hội tâm thần học Mỹ Trong phiên đầu tiên, ICD chưa đề cập đến vấn đề tự kỷ; phiên DSM-I (1952), DSM-II (1968), tự kỷ cho dạng tâm thần phân liệt Lần tái thứ 10 ICD (1992) lần tái thứ III IV DSM dựa quan điểm đại cho tự kỷ dạng rối loạn phát triển trẻ em [40],[208] Theo DSM-IV, “Rối loạn tự kỷ” nằm nhóm “Rối loạn phát triển lan tỏa (Pervasive Developmental Disorder)” với dạng là: (1) Rối loạn tự kỷ (Autistic Disorder), (2) Rối loạn Asperger (Asperger Disorder ), (3) Rối loạn thoái triển tuổi ấu thơ (Chidhood Disintergrative Disorder ), (4) Hội chứng Rett (Rett Disorder), (5) Rối loạn phát triển lan tỏa - không đặc hiệu (Pervasive Developmental Disorder - Not Otherwise Specified) [40] Cùng với trình nghiên cứu “tự kỷ”, nhà khoa học nhận thấy có phát triển đa dạng biểu “tự kỷ” điều hướng họ đến thuật ngữ có phạm vi mơ tả lớn hơn, bao gồm nhiều dạng tự kỷ Vì lí thuật ngữ “rối loạn phổ tự kỷ” (Autism Spectrum Disorders - ASDs) đời vào năm 70 80 kỷ XX Người có quan điểm bật Lorna Wing Năm 1996, Lorna Wing sử dụng thuật ngữ “Autistic Spectrum” (phổ tự kỷ) [207] Sau đó, thuật ngữ bắt đầu sử dụng viết tự kỷ, chưa cơng nhận thức [83],[106],[111] Năm 2013, phiên DSM-5, “rối loạn phổ tự kỷ” thức sử dụng khơng cịn xu hướng phân chia dạng khác nhau, với tiêu chí chẩn đoán chung [42] Cũng theo phiên phân loại này, tự kỷ (Autism) rối loạn phức tạp phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) với biểu đặc trưng khiếm khuyết tương tác xã hội, ngơn ngữ, giao tiếp hành vi định hình, rập khn, sở thích thu hẹp, mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ trẻ nhỏ (thường trước tuổi) diễn biến kéo dài suốt đời [42] Trong phạm vi nghiên cứu mình, chúng tơi hướng đến đối tượng trẻ mắc rối loạn phổ tự kỷ, sử dụng ngắn gọn với thuật ngữ “Tự kỷ” 1.2 Dịch tễ học tự kỷ 1.2.1 Tỉ lệ mắc Trên giới tỉ lệ mắc tự kỷ tăng lên nhanh chóng Theo trung tâm kiểm sốt phịng bệnh (CDC) Mỹ năm 2007, tỉ lệ tự kỷ Mỹ 1/150 trẻ (6,6‰), đến năm 2018, tỉ lệ 1/59 trẻ [49],[124] Atladottir H.O cs nghiên cứu tất trẻ sinh Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển Tây Úc, từ năm 2007-2011, nhận thấy tỉ lệ mắc tự kỷ vượt 1% Phần Lan Thụy Điển, 1,5% Đan Mạch; tỉ lệ mắc gia tăng theo độ tuổi [45] Erskine cs (2016) báo cáo tổng quan nghiên cứu toàn cầu gánh nặng bệnh tật rối loạn tâm thần kinh trẻ 5-17 tuổi nhận định tỉ lệ tự kỷ lên tới 16,1% [80] Ở Việt Nam, chứng tự kỷ quan tâm vài thập niên gần Nghiên cứu Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy số lượng trẻ chẩn đoán điều trị tự kỷ ngày nhiều, số trẻ tự kỷ đến khám năm 2007 tăng gấp 50 lần so với năm 2000, số trẻ đến điều trị tự kỷ năm 2007 tăng gấp 33 lần so với năm 2000; xu mắc tự kỷ tăng nhanh từ 122% lên đến 268% giai đoạn 2004-2007 so với năm 2000 [2] Tại thành phố Hồ Chí Minh, năm 2000 có trẻ đến Bệnh viện Nhi đồng khám điều trị chứng tự kỷ, năm 2008 số trẻ đến khám 324, tăng 160 lần [19] Cho đến nay, Việt Nam chưa có số liệu dịch tễ tỉ lệ trẻ em mắc tự kỷ phạm vi tồn quốc Hiện có số nghiên cứu dịch tễ cơng bố nghiên cứu sàng lọc 6.583 trẻ từ 18 đến 24 tháng tuổi tác giả Nguyễn Thị Hương Giang cs Thái Bình (2012), cho thấy tỉ lệ mắc tự kỷ 0,46%; nghiên cứu sàng lọc 7.316 trẻ em từ 18 đến 60 tháng tuổi Thái Nguyên Phạm Trung Kiên, tỉ lệ mắc tự kỷ 0,45%; Nguyễn Thị Hoàng Yến nghiên cứu số tỉnh phía Bắc khác thấy tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ em dao động khoảng 0,4-0,5% [2],[12],[32] Nghiên cứu dịch tễ tự kỷ Việt Nam công bố tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ 18-30 tháng khu vực phía bắc Việt Nam 0,752% [105] tỉnh thành toàn quốc 0,758% [31] Số trẻ em mắc tự kỷ phát ngày nhiều điều thách thức lớn nhiều quốc gia, từ nước phát triển Mỹ, đến nước phát triển Việt Nam [19],[167] Một câu hỏi nhiều người đặt ra: tự kỷ lại gia tăng nhanh chóng vậy? Các nhà chuyên gia lĩnh vực y học cho rằng, phần thay đổi tiêu chuẩn chẩn đốn [124],[189] Ngồi ra, theo Hyman, S.L cs (2020), gia tăng thực tỉ lệ mắc tự kỷ liên quan đến yếu tố nguy sinh học khác [107] Như vậy, cịn nhiều ngun nhân khác dẫn đến tỉ lệ tự kỷ gia tăng cách rõ rệt cần nghiên cứu thêm 1.2.2 Về giới tính Theo hầu hết số liệu nghiên cứu giới, tự kỷ gặp nhiều trẻ nam trẻ nữ Theo Trung tâm kiểm sốt phịng bệnh (CDC) Mỹ năm 2014, tự kỷ phổ biến trẻ nam (1/42) so với trẻ nữ (1/189) [167] Số liệu dịch tễ học tự kỷ Kristen Lyall cs (2017) cho thấy tỉ lệ tự kỷ trẻ nam/trẻ nữ 4/1 [124] Tương tự kết nghiên cứu tác giả giới, Việt Nam tỉ lệ trẻ nam mắc tự kỷ nhiều trẻ nữ tất nghiên cứu, dao động từ 3,7/1 đến 7,1/1 [2],[12],[32] Tuy nhiên, nghiên cứu quy mô lớn phát trẻ nữ bị tự kỷ thường có khiếm khuyết lớn trẻ nam bị tự kỷ, thể khả giao tiếp xã hội, khả nhận thức ngơn ngữ thấp hơn, thích ứng có nhiều hành vi nặng [87] Nghiên cứu Song, L cs (2020) cho rằng, tình trạng thiếu vitamin D gặp phổ biến trẻ tự kỷ, mà vitamin D có tác dụng làm tăng nồng độ estrogen, estrogen quan trọng cho phát triển não bộ; điều giải thích nam giới có nguy mắc tự kỷ cao gấp 4-5 lần so với nữ giới [192] Một số tác giả đưa giả thuyết trẻ nữ có kiểu hình tự kỷ khác với trẻ nam Điều cho thấy nhiễm sắc thể giới tính liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ Alaerts cs (2016), Smith cs (2019) nghiên cứu khác biệt tổ chức vỏ não nam nữ mắc tự kỷ dựa hình ảnh cộng hưởng từ chức (Functional Magnetic Resonance Imaging-fMRI tìm thấy khác kết nối chức (Seed - to - voxel) não trẻ tự kỷ nam nữ, điều dẫn đến khác biệt giới tính trẻ tự kỷ [35],[190] 1.3 Nguyên nhân yếu tố nguy Đánh giá nguyên nhân yếu tố nguy với trẻ chẩn đốn tự kỷ ln u cầu nhà khoa học đặt Tuy nhiên, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng nhiều tranh luận [107] Theo Masi cs (2017), Cheng J cs (2019) nguyên nhân tự kỷ thường cho di truyền kết hợp với yếu tố môi trường [65],[144] Tordjman cs (2014), Tager-Flusberg H (2016) cho nguyên nhân tự kỷ phức tạp, liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Bae cs (2015) cho nguyên nhân di truyền tự kỷ làm thay đổi phát triển não [47] Theo nghiên cứu dịch tễ học tự kỷ, chia nhóm nguy sau [2],[91],[196] 1.3.1 Yếu tố di truyền Việc xác định nguyên nhân di truyền giúp cho bác sĩ lâm sàng có nhiều thông tin để tư vấn di truyền cho gia đình tiên lượng nguy mắc tự kỷ trẻ sinh sau, đồng thời giúp ngăn ngừa vấn đề sức khỏe Nhi khoa cho trẻ tự kỷ Với tiến khoa học kĩ thuật đại, xét nghiệm di truyền xác định nguyên nhân cụ thể tự kỷ, giúp ích cho việc lựa chọn can thiệp hiệu cho trẻ [107] Gần đây, nghiên cứu Hoa Kỳ Châu Âu ước tính tác động di truyền liên quan đến tự kỷ lên tới 50-95% [124] Nhiều chứng cho yếu tố di truyền đóng vai trị ngun nhân gây tự kỷ Nghiên cứu đoàn hệ đa quốc gia trẻ em Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển, Israel Tây Úc Bai D cs (2019) yếu tố di truyền, môi trường với tự kỷ nhận thấy tỉ lệ di truyền liên quan đến tự kỷ trung bình (95% CI: 80,8% (73,2%-85,5%), ước tính cụ thể theo quốc gia từ 50,9% (25,1%-75,6%) (Phần Lan) đến 86,8% (69,8%-100,0%) (Israel) Đối với quốc gia Bắc Âu, ước tính tác động di truyền liên quan đến tự kỷ dao động từ 81,2 - 82,7% [48] * Gen gây tự kỷ: có nhiều gen đóng góp vào nguyên nhân tự kỷ [16], [158] Nghiên cứu Pinto D cs (2010) cho có khoảng gen khoảng 30 gen phụ có liên quan đến phát triển rối loạn phổ tự kỷ [166] Các phương pháp giải trình tự hệ (Next Generation Sequencing - NGS) cách mạng hóa việc phát gen tự kỷ, đóng góp đáng kể vào liệu di truyền chức năng, liên kết đột biến thường liên quan đến tự kỷ với gen liên quan đến tự kỷ [79],[180] * Bất thường gen: Muhler R cs (2004) nhận thấy: khoảng 10-15% trường hợp bị tự kỷ nghiên cứu hai mươi năm qua có liên quan đến bất thường gen [155] Ở Việt Nam, nghiên cứu Nguyễn Thị Trang cs (2018) cho kết kiểu gen CT+TT đa hình C677T AC+CC đa hình gen A1298C có nguy (OR) cao kiểu gen bình thường với tỉ lệ tương ứng 5,69 11,0 [29] Hiện nhà nghiên cứu nhận thấy khiếm khuyết di truyền 100 locus gen, hàng trăm biến thể số (CNVs) đa hình nucleotide (SNV) (SNPs) liên quan đến khoảng 20% trường hợp tự kỷ [125],[213],[79] * Khơng có đột biến gen cụ thể xác định tự kỷ, có chồng chéo di truyền đáng kể tự kỷ rối loạn phát triển thần kinh khác, bao gồm khuyết tật trí tuệ, động kinh, tâm thần phân liệt [107] Khoảng 10% trẻ tự kỷ xác định có hội chứng Down, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy, xơ cứng củ rối loạn di truyền nhiễm sắc thể khác [183],[204] Các nghiên cứu cho nhiễm sắc thể giới tính X, gen Neuroligin vị trí Xq13 liên quan đến tự kỷ Có khoảng 10% trẻ nam mắc tự kỷ liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gẫy (Fragile X) [73] * Sinh đôi trứng: Bằng chứng ấn tượng chứng tỏ di truyền đóng vai trò quan trọng nhiều trường hợp mắc tự kỷ xuất phát từ cặp sinh đôi trứng (những trẻ có gen giống nhau) Tick B cs (2016) nghiên cứu phân tích tổng hợp nghiên cứu sinh đôi 6413 cặp sinh đôi tự kỷ không tự kỷ Anh, nhận thấy 98% trường hợp đồng mắc tự kỷ cặp sinh đôi trứng, trẻ sinh đôi khác trứng, tỉ lệ 53-67%, ước tính di truyền từ 64-91% Đây chứng mạnh mẽ cho giả thuyết nguyên nhân di truyền gây tự kỷ [198] * Anh/chị/em ruột: vai trò di truyền tự kỷ cung cấp thêm chứng qua kết nghiên cứu: cặp cha mẹ có trẻ tự kỷ nguy sinh trẻ thứ hai bị tự kỷ cao so với cặp cha mẹ có trẻ phát triển bình thường Theo số liệu Trung tâm kiểm sốt phịng bệnh (CDC) Mỹ năm 2014 cha mẹ có tự kỷ nguy từ 2% đến 18% thứ hai bị ảnh hưởng, trẻ bị tự kỷ có vấn đề liên quan đến tự kỷ [167] Điều có nghĩa đứa trẻ có vài gen khơng phải toàn gen liên quan đến tự kỷ anh/chị/em ruột [9] Việc xác định nguyên nhân di truyền trẻ tự kỷ quan trọng Bác sĩ cần tư vấn di truyền cho gia đình trẻ tự kỷ theo nguyên nhân cụ thể xác định Với trường hợp không xét nghiệm xét nghiệm khơng xác định ngun nhân, việc tư vấn cho gia đình có trẻ tự kỷ tỉ lệ mắc tự kỷ đứa trẻ sinh tiếp sau theo nghiên cứu ước tính sau: Đối với cặp vợ chồng có mắc tự kỷ khơng rõ ngun nhân, ước tính tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ khoảng 10% (khoảng 4-14%), cặp vợ chồng có ≥2 trẻ mắc tự kỷ khơng rõ ngun nhân (vô căn), khả trẻ mắc tự kỷ lên tới 32% đến 36% Tuy nhiên, ngồi nguy mắc tự kỷ anh/chị/em trẻ mắc tự kỷ cịn có nguy rối loạn ngôn ngữ từ 20-25% rối loạn phát triển thần kinh tâm thần khác [107] 1.3.2 Tuổi cha/mẹ Có nhiều nghiên cứu xác định tuổi cha mẹ liên quan đến tự kỷ [2],[55],[152] Nhìn chung, trẻ sinh từ bà mẹ lớn tuổi (trên 35 tuổi) có nguy mắc tự kỷ bệnh lý thần kinh chiếm tỉ lệ cao hơn, nguy tăng dần khoảng năm, rõ rệt tuổi 40-45 [74] Năm 2019, Bolte S cs xem xét yếu tố môi trường liên quan đến bệnh nguyên tự kỷ, đưa cảnh báo: Tuổi mẹ tăng lên 10 tuổi sinh có liên quan đến nguy mắc tự kỷ cao 18% giảm 10 tuổi tuổi cha sinh có liên quan đến việc giảm 26% nguy mắc tự kỷ [55] Trong nghiên cứu đoàn hệ dựa dân số từ quốc gia (Đan Mạch, Israel, Na Uy, Thụy Điển Tây Úc) 30.902 trẻ tự kỷ, nhà khoa học nhận thấy tuổi mẹ cao gia tăng tuổi mẹ có liên quan đến tăng nguy tự kỷ sau điều chỉnh yếu tố gây nhiễu: bà mẹ 40-49 tuổi có nguy có sinh mắc tự kỷ cao gấp 1,15 lần so với bà mẹ 20-29 tuổi; nguy người cha từ 50 tuổi trở lên 1,66 lần cao so với người cha 20-29 tuổi Nguy mắc tự kỷ không giới hạn việc tuổi cha và/hoặc tuổi mẹ cao, mà chênh lệch nhiều (chênh lệch từ 10 tuổi trở lên) tuổi đời cha mẹ [182] Nguy gắn với độ tuổi tiếp xúc lâu dài cha mẹ với yếu tố mơi trường, hóa chất độc hại [39] Tuổi mẹ cao nguy mắc tự kỷ không liên quan đến biến đổi nhiễm sắc thể trứng tăng lên theo độ tuổi di truyền, mà liên quan đến tỉ lệ mắc bệnh mạn tính cao hơn, nhiều biến chứng sản khoa [152] Tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu để giải thích thêm mối liên quan [210] 1.3.3 Do tổn thương não Tổn thương não xảy vào giai đoạn trước, sau sinh gây tự kỷ chứng minh: Các tế bào hệ thống mô thần kinh trẻ tự kỷ khơng có kết nối với phần riêng biệt não, vùng hoạt động độc lập Hoạt động bất thường tế bào thần kinh xung quanh vùng não riêng (vùng viền, vùng cá ngựa hạch nhân tiểu não) gây ảnh hưởng đến hành vi xã hội cảm xúc Bất thường thể trai, thân não thùy trán có liên quan đến tự kỷ Tiểu não, vùng viền, hồi hải mã hạch nhân tiểu não trẻ tự kỷ nhỏ có nhiều tế bào tập trung dày đặc với đặc điểm khơng bình thường Krishnan A cs (2016) cho hình dạng não người bị tự kỷ khác với người khơng bị tình trạng Đây phát giúp hiểu rõ nguyên nhân gây số khó khăn nhận thức có liên quan với rối loạn Mặt khác, người bị tự kỷ có bất đối xứng não so với người không mắc tự kỷ Phát gợi ý hai bên não trẻ tự kỷ không phân chia nhiệm vụ theo cách [123] Lisiecka D.M cs (2016) nhận thấy não trẻ tự kỷ có phát triển q mức, thay đổi tính linh hoạt toàn hệ thống thần kinh [135] Ecker C cs (2014), Lainhart J.E (2015) chứng minh có khác biệt cấu trúc chức não trẻ tự kỷ [75],[127] Sự khác biệt dẫn truyền thần kinh Serotonin cao số người tự kỷ gây ảnh hưởng đến hệ thống não thần kinh [2] Những nghiên cứu chất thần kinh có tác dụng dẫn truyền thơng tin vào não xác định hormone chất Oxypecin có ảnh hưởng từ sớm tới phát triển não Trong nghiên cứu khác, Ameis S.H cs (2015) nhận thấy liên kết kết nối 10 khơng điển hình tổ chức vỏ não hệ thống thần kinh có liên quan đến khiếm khuyết hành vi kết hợp với tự kỷ [39] Gần đây, có nghiên cứu chẩn đốn hình ảnh cấu trúc não chất trắng, với hi vọng giúp làm sáng tỏ triệu chứng thần kinh liên quan đến hành vi trẻ tự kỷ, từ giúp cho vấn đề can thiệp, điều trị trẻ tự kỷ đạt hiệu tốt [124] 1.3.3.1 Các yếu tố nguy trước sinh Khi mẹ mang thai bị bệnh tình trạng sau yếu tố nguy mắc tự kỷ con: - Mẹ nhiễm virus (cúm, sởi, rubella, cytomegalovirus), sốt kéo dài nhiễm trùng thời kỳ mang thai, có nguy bị tự kỷ [3] Một số nghiên cứu cho thấy vi khuẩn, virus xâm nhập vào thể người, bạch cầu loại tế bào khác kích hoạt giải phóng cytokin gây viêm, đáng ý Interleukin (IL-1, Il-6) Các cytokin đưa đến hệ thống thần kinh trung ương, kích thích tổng hợp prostaglandin dẫn đến sốt Một số nghiên cứu khác tìm thấy IL2, Il-6, Il-8 di chuyển qua hàng rào rau thai để vào thai nhi Cytokin kích thích tăng sản xuất chất dẫn truyền thần kinh não ảnh hưởng đến trình phát triển não Ngoài giả thuyết cytokin, giả thuyết kháng thể từ mẹ chống lại mô não thai nhi đề xuất chế kích hoạt miễn dịch mẹ dẫn đến bất thường phát triển thần kinh [32], [157],[158] - Mẹ có tình trạng sau: mắc đái tháo đường, tiền sản giật, suy giáp trạng, béo phì, bị stress, nghiện thuốc phiện, nghiện rượu, nghiện thuốc nặng, tiếp xúc nhiều với thuốc trừ sâu, loại hóa chất gây độc thần kinh khác, dùng thuốc chống động kinh, thalidomide cho có liên quan đến tự kỷ con, nhiên chế vấn đề chưa thực sáng tỏ [2],[16],[43],[55],[158] - Mẹ bị rối loạn tâm thần: Jokiranta E cs (2013) nghiên cứu rối loạn tâm thần cha mẹ tự kỷ nhận thấy rối loạn tâm thần người mẹ cha liên quan đến tất mức độ tự kỷ Mối liên quan rõ tìm thấy cha mẹ rối loạn tâm thần phân liệt tự kỷ [112] 147 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỚ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Lê Thị Kim Dung, Phạm Trung Kiên, Nguyễn Thị Thanh Mai, Phạm Ngọc Minh cộng (2017), “Mối liên quan nồng độ vitamin D, canxi máu bệnh tự kỷ trẻ em Thái Nguyên, 2014-2016”, Tạp chí Y học dự phòng, Tập 27, Số 1, tr 44-51 Lê Thị Kim Dung, Nguyễn Thị Xuân Hương, Phạm Ngọc Minh, Phạm Trung Kiên (2017), “Kết bổ sung vitamin D cho trẻ mắc tự kỷ Thái Nguyên”, tạp chí Y học Việt Nam, tập 461, tháng 12, số 1, tr 187-191 Lê Thị Kim Dung, Trần Tuấn Anh, Ngô Thị Kim Quế, Phạm Trung Kiên, Nguyễn Thị Thanh Mai (2020), “Một số yếu tố nguy mắc rối loạn tự kỷ trẻ em tỉnh Thái Nguyên”, tạp chí Y học Việt Nam, tập 486, tháng 1, số & 2, tr 106-110 Lê Thị Kim Dung, Nguyễn Thị Phượng, Phạm Trung Kiên, Nguyễn Thị Thanh Mai, Lê Thành Cương (2020), “Kết can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ tỉnh Thái Nguyên”, tạp chí Y học Việt Nam, tập 488, tháng 3, số 2, tr 56-61 Lê Thị Kim Dung, Trần Tuấn Anh, Phạm Trung Kiên, Nguyễn Thị Thanh Mai, Đào Văn Dũng (2020), “Đặc điểm lâm sàng trẻ mắc rối loạn tự kỷ Thái Nguyên”, tạp chí Y học thực hành, tháng 4, số 1131, tr 90-94 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng, cho phức tạp từ kết hợp nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học mơi trường Tager-Flusberg H (2016) phân tích nghiên cứu trẻ sinh đơi phân tích gen cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, mơi trường tương tác gen môi trường yếu tố nguy quan trọng tự kỷ [124],[172] Do đó, việc xác định yếu tố nguy nhiệm vụ, thách thức, mục tiêu tương lai dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn đưa khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ Mặc dù có nỗ lực nghiên cứu phối hợp nhiều lĩnh vực y tế, giáo dục…cho đến nay, tự kỷ xác định khuyết tật tồn suốt đời, khơng có khả điều trị khỏi hồn toàn [16],[149] Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chứng minh, trẻ mắc tự kỷ phát hiện, can thiệp sớm tích cực trước tuổi học, mang lại cho trẻ tự kỷ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ gia đình xã hội [25],[32] Vì vậy, lợi ích trẻ lứa tuổi 24-72 tháng quan tâm, đặc biệt phát sớm lứa tuổi 24-35 tháng dựa sở nhận biết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng tự kỷ, để trẻ có hội can thiệp sớm Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mang lại thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ nhiều quốc gia giới Việt Nam Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: * Khơng có đột biến gen cụ thể xác định tự kỷ, có chồng chéo di truyền đáng kể tự kỷ rối loạn phát triển thần kinh khác, bao gồm khuyết tật trí tuệ, động kinh, tâm thần phân liệt [107] Khoảng 10% trẻ tự kỷ xác định có hội chứng Down, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy, xơ cứng củ rối loạn di truyền nhiễm sắc thể khác [183],[204] Các nghiên cứu cho nhiễm sắc thể giới tính X, gen Neuroligin vị trí Xq13 liên quan đến tự kỷ Có khoảng 10% trẻ nam mắc tự kỷ liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gẫy (Fragile X) [73] * Sinh đôi trứng: Bằng chứng ấn tượng chứng tỏ di truyền đóng vai trò quan trọng nhiều trường hợp mắc tự kỷ xuất phát từ cặp sinh đôi trứng (những trẻ có gen giống nhau) Tick B cs (2016) nghiên cứu phân tích tổng hợp nghiên cứu sinh đôi 6413 cặp sinh đôi tự kỷ không tự kỷ Anh, nhận thấy 98% trường hợp đồng mắc tự kỷ cặp sinh đôi trứng, trẻ sinh đôi khác trứng, tỉ lệ 53-67%, ước tính di truyền từ 64-91% Đây chứng mạnh mẽ cho giả thuyết nguyên nhân di truyền gây tự kỷ [198] 1.3.2 Tuổi cha/mẹ .8 Bệnh lý thần kinh: Trẻ tự kỷ có vấn đề thần kinh như: chứng nhức đầu dội, đau nửa đầu, động kinh Theo nhiều nghiên cứu, trẻ tự kỷ có tỉ lệ khoảng 20-35% có kèm theo động kinh, trẻ tự kỷ mức độ nặng có xu hướng xảy động kinh với tỉ lệ cao so với trẻ tự kỷ mức độ nhẹ vừa Ewen J.B cs (2019), nghiên cứu động kinh tự kỷ nặng 6.975 trẻ em, nhận thấy mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ dự đoán nguy mắc bệnh động kinh tăng lên [81] Nghiên cứu Cloete L.G cs (2019) cho thấy so với bé gái dân số nói chung, bé gái bị động kinh dường có nguy cao chẩn đoán mắc tự kỷ/tăng động giảm ý [69] Vì vậy, năm gần đây, vấn đề thần kinh, đặc biệt động kinh trẻ tự kỷ nhận quan tâm ý nhiều bác sĩ lâm sàng [46] 26 Rối loạn tiêu hóa: trẻ ăn dễ nơn, táo bón ỉa lỏng, viêm dày-ruột, trào ngược dàythực quản Nghiên cứu Srikantha P cs (2019) cho thấy có mối tương quan thay đổi quần thể vi khuẩn khác số chất chuyển hóa vi khuẩn thay đổi hành vi trẻ tự kỷ [193] Một số nghiên cứu trước báo cáo có vi khuẩn ruột bất thường trẻ em mắc tự kỷ, gây triệu chứng tiêu hóa táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, đau bụng Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp từ 15 nghiên cứu triệu chứng tiêu hóa tự kỷ cho kết quả: tỉ lệ mắc triệu chứng tiêu hóa cao trẻ mắc tự kỷ so với trẻ đối chứng, tỉ lệ tiêu chảy cao (OR = 3,63; 95% CI: 1,82-7,23), táo bón (OR = 3,86; 95% CI: 2,23-6,71) đau bụng (OR = 2,45; 95% CI: 1,19-5,07) [148], triệu chứng tiêu hóa tương quan với mức độ nghiêm trọng tự kỷ [63] Những rối loạn cảm giác triệu chứng tiêu hóa kèm đề cập nguyên nhân khó khăn ăn uống trẻ tự kỷ [90] .27 1.5 Phân loại chẩn đoán tự kỷ 28 Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ trẻ chẩn đoán tự kỷ độ tuổi 25-36 tháng 80,8% (trình bày biểu đồ 3.2), tương tự nghiên cứu Đoàn Thị Ngọc Hoa (2017) (76,1%) [7]; cao nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi (2014) (54,4%) [8] Điều năm gần đây, thông tin truyền thông tự kỷ ngày phổ biến, nên gia đình tiếp cận nhận biết sớm dấu hiệu bất thường phát triển, từ trẻ đưa đến khám chẩn đoán tự kỷ sớm độ tuổi 25-36 tháng chiếm tỉ lệ cao Tuy vậy, 14,9% trẻ tự kỷ chưa chẩn đoán sớm, can thiệp điều trị kịp thời, chí tới 48 tháng tuổi, việc thiếu tiếp cận với thông tin dịch vụ chẩn đoán can thiệp trẻ tự kỷ Bên cạnh đó, có số gia đình cịn khó chấp nhận bất thường mình, tâm lý muốn chờ đợi thêm thời gian, nên không đưa trẻ đến chẩn đoán can thiệp sớm Vấn đề tồn không nghiên cứu chúng tơi mà cịn các nghiên cứu nước ngồi nhận thấy rõ điều Nghiên cứu Christensen D.L cs (2019) tổng hợp từ trang web tỉ lệ đặc điểm rối loạn phổ tự kỷ trẻ em tuổi Hoa Kỳ, cho kết tuổi trung bình chẩn đốn tự kỷ sớm 28 tháng Bắc Carolina vào năm 2014 39 tháng Missouri Wisconsin vào năm 2012 [68] Atladottir H.O cs nghiên cứu tất trẻ sinh Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển Tây Úc từ năm 2007-2011, nhận thấy tuổi chẩn đoán tự kỷ thường cao nhiều so với tuổi xuất triệu chứng điển hình [45],[67] Do đó, việc nâng cao nhận thức cho cha mẹ, người chăm sóc trẻ cộng đồng quan trọng để nhiều trẻ tự kỷ tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe, khám chẩn đốn sớm hơn, can thiệp sớm hơn, tích cực nhằm nâng cao hiệu can thiệp, tăng cường khả hội hòa nhập xã hội, cải thiện chất lượng sống cho trẻ tự kỷ gia đình .98 Theo nghiên cứu giới, có tới 2/3 trẻ tăng động có triệu chứng tự kỷ khoảng nửa số trẻ tự kỷ có biểu tăng động giảm ý Sự chồng chéo triệu chứng hai hội chứng gây nhầm lẫn việc chẩn đốn xác bệnh [44] Vì tăng động giảm ý rối loạn đồng diễn phổ biến với tự kỷ, nên xác định rối loạn hành vi này, chúng tơi đặc biệt ý tránh bỏ sót chẩn đốn Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy, hành vi tăng động có nhiều trẻ tự kỷ, với 60,9% trẻ có biểu hoạt động mức lúc, nơi; 59,0% trẻ có biểu bồn chồn, ngồi khơng n (trình bày biểu đồ 3.6) Trẻ tự kỷ có kèm theo biểu tăng động làm tăng thêm mức độ khó khăn, thách thức giao tiếp tìm kiếm trì mối quan hệ bạn bè Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu Đoàn Thị Ngọc Hoa (2017), tăng động giảm ý rối loạn kèm phổ biến trẻ tự kỷ (chiếm 76,9%) [7] Nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi ghi nhận tăng động giảm ý bệnh lý đứng thứ hai (sau chậm phát triển tinh thần vận động) kèm với tự kỷ [8] Nghiên cứu Alshaban F cs (2019) nhận thấy 30,2% trường hợp có rối loạn hành vi tăng động [37] Theo số nghiên cứu giới, có tới 50-72% gen di truyền trẻ tự kỷ tăng động giảm ý có mối liên quan khác [133], hành vi tăng động hành vi thường gặp kèm với tự kỷ trẻ điều đặc biệt cần ý để đem lại hiệu can thiệp, điều trị trẻ tự kỷ Hiện nay, theo DSM-5 thay đổi: cho phép chẩn đoán lồng ghép tự kỷ tăng động .105 Rối loạn giấc ngủ phổ biến trẻ tự kỷ, điều ảnh hưởng đến hành vi ban ngày, sức khỏe tổng thể chất lượng sống trẻ gia đình Nghiên cứu Reynolds, Ann M cs (2019) 522 trẻ tự kỷ từ 2-5 tuổi, cho thấy 47% trẻ em từ 2-5 tuổi mắc tự kỷ có rối loạn giấc ngủ [170] Nghiên cứu nhận thấy rõ điều (kết trình bày biểu đồ 3.9): 55,3% trẻ tự kỷ khó vào đầu giấc ngủ, trẻ thường chơi khuya, trằn trọc, lăn lộn, chí vật vã hồi lâu, có trẻ đến đêm gần sáng ngủ; 42,2% trẻ không ngủ trưa, trẻ chạy lăng xăng nằm ngọ ngoạy không ngủ; biểu thường gặp trẻ tự kỷ nặng có nhiều hành vi rối loạn khác kèm Một số trẻ nghiên cứu thức giấc ngủ, trẻ ngủ dậy chơi, ngủ dậy gào thét, kích thích, vài sau ngủ lại Nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi (2014), rối loạn giấc ngủ chiếm 45,6%, hay gặp khó vào đầu giấc ngủ chiếm 83,3% Đoàn Thị Ngọc Hoa, Nguyễn Thị Thanh Mai (2018), khảo sát đặc điểm giấc ngủ trẻ tự kỷ nhận thấy rối loạn giấc ngủ rối loạn kèm thường gặp trẻ tự kỷ, có đến 81,2% trẻ tự kỷ có vấn đề giấc ngủ (64,1% khó vào giấc ngủ, 45,2% thức đêm, 15,4% thức dậy buổi sáng sớm dự định) [7] Nghiên cứu Carmassi, C cs (2019) nhận thấy, rối loạn giấc ngủ biểu thường gặp tự kỷ, với triệu chứng thời gian ngủ ngắn, chất lượng giấc ngủ thấp khơng đồng hóa giấc ngủ sinh học khó vào đầu giấc ngủ, buổi tối thường ngủ muộn, thức giấc ngủ… Rối loạn giấc ngủ thay đổi giấc ngủ sinh học có liên quan đến mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ [60] Một nghiên cứu gần mô tả chất lượng giấc ngủ trẻ tự kỷ nhận thấy số lần thức giấc đêm tăng lên, trẻ ngủ muộn giảm hiệu giấc ngủ [96] Các nhà nghiên cứu cho tự kỷ có lẽ kết tương tác phức tạp gen môi trường làm thay đổi dần phát triển cấu trúc chức não, chúng điều chỉnh loạt trình sinh lý hành vi nhịp điệu giấc ngủ [96] Veatch cs (2017) nghiên cứu thời gian ngủ 2.714 trẻ em mắc tự kỷ, nhận thấy thời gian ngủ mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ có mối tương quan ngược chiều, thời gian ngủ điểm số IQ có mối tương quan tích cực Kết hồi quy suy giảm nghiêm trọng kỹ xã hội triệu chứng cốt lõi liên quan đến thời gian ngủ ngắn trẻ tự kỷ [201] Giấc ngủ bị xáo trộn khơng ảnh hưởng tiêu cực đến tình trạng cảm xúc, hành vi xã hội chức nhận thức trẻ tự kỷ mà cịn ảnh hưởng khơng nhỏ đến chất lượng sống cha/mẹ người thân gia đình trẻ Vì vậy, điều trị rối loạn giấc ngủ vấn đề cần quan tâm can thiệp trẻ tự kỷ, đặc biệt trẻ tự kỷ nặng .109 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng, cho phức tạp từ kết hợp nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học môi trường Tager-Flusberg H (2016) phân tích nghiên cứu trẻ sinh đơi phân tích gen cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, môi trường tương tác gen môi trường yếu tố nguy quan trọng tự kỷ [124],[172] Do đó, việc xác định yếu tố nguy nhiệm vụ, thách thức, mục tiêu tương lai dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn đưa khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ Mặc dù có nỗ lực nghiên cứu phối hợp nhiều lĩnh vực y tế, giáo dục…cho đến nay, tự kỷ xác định khuyết tật tồn suốt đời, khơng có khả điều trị khỏi hoàn toàn [16],[149] Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chứng minh, trẻ mắc tự kỷ phát hiện, can thiệp sớm tích cực trước tuổi học, mang lại cho trẻ tự kỷ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ gia đình xã hội [25],[32] Vì vậy, lợi ích trẻ lứa tuổi 24-72 tháng quan tâm, đặc biệt phát sớm lứa tuổi 24-35 tháng dựa sở nhận biết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng tự kỷ, để trẻ có hội can thiệp sớm Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mang lại thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ nhiều quốc gia giới Việt Nam Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: * Khơng có đột biến gen cụ thể xác định tự kỷ, có chồng chéo di truyền đáng kể tự kỷ rối loạn phát triển thần kinh khác, bao gồm khuyết tật trí tuệ, động kinh, tâm thần phân liệt [107] Khoảng 10% trẻ tự kỷ xác định có hội chứng Down, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy, xơ cứng củ rối loạn di truyền nhiễm sắc thể khác [183],[204] Các nghiên cứu cho nhiễm sắc thể giới tính X, gen Neuroligin vị trí Xq13 liên quan đến tự kỷ Có khoảng 10% trẻ nam mắc tự kỷ liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gẫy (Fragile X) [73] * Sinh đôi trứng: Bằng chứng ấn tượng chứng tỏ di truyền đóng vai trị quan trọng nhiều trường hợp mắc tự kỷ xuất phát từ cặp sinh đơi trứng (những trẻ có gen giống nhau) Tick B cs (2016) nghiên cứu phân tích tổng hợp nghiên cứu sinh đơi 6413 cặp sinh đôi tự kỷ không tự kỷ Anh, nhận thấy 98% trường hợp đồng mắc tự kỷ cặp sinh đôi trứng, trẻ sinh đơi khác trứng, tỉ lệ 53-67%, ước tính di truyền từ 64-91% Đây chứng mạnh mẽ cho giả thuyết nguyên nhân di truyền gây tự kỷ [198] 1.3.2 Tuổi cha/mẹ .8 Bệnh lý thần kinh: Trẻ tự kỷ có vấn đề thần kinh như: chứng nhức đầu dội, đau nửa đầu, động kinh Theo nhiều nghiên cứu, trẻ tự kỷ có tỉ lệ khoảng 20-35% có kèm theo động kinh, trẻ tự kỷ mức độ nặng có xu hướng xảy động kinh với tỉ lệ cao so với trẻ tự kỷ mức độ nhẹ vừa Ewen J.B cs (2019), nghiên cứu động kinh tự kỷ nặng 6.975 trẻ em, nhận thấy mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ dự đoán nguy mắc bệnh động kinh tăng lên [81] Nghiên cứu Cloete L.G cs (2019) cho thấy so với bé gái dân số nói chung, bé gái bị động kinh dường có nguy cao chẩn đoán mắc tự kỷ/tăng động giảm ý [69] Vì vậy, năm gần đây, vấn đề thần kinh, đặc biệt động kinh trẻ tự kỷ nhận quan tâm ý nhiều bác sĩ lâm sàng [46] 26 Rối loạn tiêu hóa: trẻ ăn dễ nơn, táo bón ỉa lỏng, viêm dày-ruột, trào ngược dàythực quản Nghiên cứu Srikantha P cs (2019) cho thấy có mối tương quan thay đổi quần thể vi khuẩn khác số chất chuyển hóa vi khuẩn thay đổi hành vi trẻ tự kỷ [193] Một số nghiên cứu trước báo cáo có vi khuẩn ruột bất thường trẻ em mắc tự kỷ, gây triệu chứng tiêu hóa táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, đau bụng Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp từ 15 nghiên cứu triệu chứng tiêu hóa tự kỷ cho kết quả: tỉ lệ mắc triệu chứng tiêu hóa cao trẻ mắc tự kỷ so với trẻ đối chứng, tỉ lệ tiêu chảy cao (OR = 3,63; 95% CI: 1,82-7,23), táo bón (OR = 3,86; 95% CI: 2,23-6,71) đau bụng (OR = 2,45; 95% CI: 1,19-5,07) [148], triệu chứng tiêu hóa tương quan với mức độ nghiêm trọng tự kỷ [63] Những rối loạn cảm giác triệu chứng tiêu hóa kèm đề cập nguyên nhân khó khăn ăn uống trẻ tự kỷ [90] .27 1.5 Phân loại chẩn đoán tự kỷ 28 Trong nghiên cứu chúng tơi, tỉ lệ trẻ chẩn đốn tự kỷ độ tuổi 25-36 tháng 80,8% (trình bày biểu đồ 3.2), tương tự nghiên cứu Đoàn Thị Ngọc Hoa (2017) (76,1%) [7]; cao nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi (2014) (54,4%) [8] Điều năm gần đây, thông tin truyền thông tự kỷ ngày phổ biến, nên gia đình tiếp cận nhận biết sớm dấu hiệu bất thường phát triển, từ trẻ đưa đến khám chẩn đoán tự kỷ sớm độ tuổi 25-36 tháng chiếm tỉ lệ cao Tuy vậy, 14,9% trẻ tự kỷ chưa chẩn đoán sớm, can thiệp điều trị kịp thời, chí tới 48 tháng tuổi, việc thiếu tiếp cận với thơng tin dịch vụ chẩn đốn can thiệp trẻ tự kỷ Bên cạnh đó, có số gia đình cịn khó chấp nhận bất thường mình, tâm lý muốn chờ đợi thêm thời gian, nên khơng đưa trẻ đến chẩn đốn can thiệp sớm Vấn đề tồn không nghiên cứu chúng tơi mà cịn các nghiên cứu nước nhận thấy rõ điều Nghiên cứu Christensen D.L cs (2019) tổng hợp từ trang web tỉ lệ đặc điểm rối loạn phổ tự kỷ trẻ em tuổi Hoa Kỳ, cho kết tuổi trung bình chẩn đốn tự kỷ sớm 28 tháng Bắc Carolina vào năm 2014 39 tháng Missouri Wisconsin vào năm 2012 [68] Atladottir H.O cs nghiên cứu tất trẻ sinh Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển Tây Úc từ năm 2007-2011, nhận thấy tuổi chẩn đoán tự kỷ thường cao nhiều so với tuổi xuất triệu chứng điển hình [45],[67] Do đó, việc nâng cao nhận thức cho cha mẹ, người chăm sóc trẻ cộng đồng quan trọng để nhiều trẻ tự kỷ tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe, khám chẩn đốn sớm hơn, can thiệp sớm hơn, tích cực nhằm nâng cao hiệu can thiệp, tăng cường khả hội hòa nhập xã hội, cải thiện chất lượng sống cho trẻ tự kỷ gia đình .98 Theo nghiên cứu giới, có tới 2/3 trẻ tăng động có triệu chứng tự kỷ khoảng nửa số trẻ tự kỷ có biểu tăng động giảm ý Sự chồng chéo triệu chứng hai hội chứng gây nhầm lẫn việc chẩn đốn xác bệnh [44] Vì tăng động giảm ý rối loạn đồng diễn phổ biến với tự kỷ, nên xác định rối loạn hành vi này, đặc biệt ý tránh bỏ sót chẩn đốn Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy, hành vi tăng động có nhiều trẻ tự kỷ, với 60,9% trẻ có biểu hoạt động mức lúc, nơi; 59,0% trẻ có biểu bồn chồn, ngồi khơng yên (trình bày biểu đồ 3.6) Trẻ tự kỷ có kèm theo biểu tăng động làm tăng thêm mức độ khó khăn, thách thức giao tiếp tìm kiếm trì mối quan hệ bạn bè Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu Đoàn Thị Ngọc Hoa (2017), tăng động giảm ý rối loạn kèm phổ biến trẻ tự kỷ (chiếm 76,9%) [7] Nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi ghi nhận tăng động giảm ý bệnh lý đứng thứ hai (sau chậm phát triển tinh thần vận động) kèm với tự kỷ [8] Nghiên cứu Alshaban F cs (2019) nhận thấy 30,2% trường hợp có rối loạn hành vi tăng động [37] Theo số nghiên cứu giới, có tới 50-72% gen di truyền trẻ tự kỷ tăng động giảm ý có mối liên quan khác [133], hành vi tăng động hành vi thường gặp kèm với tự kỷ trẻ điều đặc biệt cần ý để đem lại hiệu can thiệp, điều trị trẻ tự kỷ Hiện nay, theo DSM-5 thay đổi: cho phép chẩn đoán lồng ghép tự kỷ tăng động .105 Rối loạn giấc ngủ phổ biến trẻ tự kỷ, điều ảnh hưởng đến hành vi ban ngày, sức khỏe tổng thể chất lượng sống trẻ gia đình Nghiên cứu Reynolds, Ann M cs (2019) 522 trẻ tự kỷ từ 2-5 tuổi, cho thấy 47% trẻ em từ 2-5 tuổi mắc tự kỷ có rối loạn giấc ngủ [170] Nghiên cứu nhận thấy rõ điều (kết trình bày biểu đồ 3.9): 55,3% trẻ tự kỷ khó vào đầu giấc ngủ, trẻ thường chơi khuya, trằn trọc, lăn lộn, chí vật vã hồi lâu, có trẻ đến đêm gần sáng ngủ; 42,2% trẻ không ngủ trưa, trẻ chạy lăng xăng nằm ngọ ngoạy không ngủ; biểu thường gặp trẻ tự kỷ nặng có nhiều hành vi rối loạn khác kèm Một số trẻ nghiên cứu thức giấc ngủ, trẻ ngủ dậy chơi, ngủ dậy gào thét, kích thích, vài sau ngủ lại Nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi (2014), rối loạn giấc ngủ chiếm 45,6%, hay gặp khó vào đầu giấc ngủ chiếm 83,3% Đoàn Thị Ngọc Hoa, Nguyễn Thị Thanh Mai (2018), khảo sát đặc điểm giấc ngủ trẻ tự kỷ nhận thấy rối loạn giấc ngủ rối loạn kèm thường gặp trẻ tự kỷ, có đến 81,2% trẻ tự kỷ có vấn đề giấc ngủ (64,1% khó vào giấc ngủ, 45,2% thức đêm, 15,4% thức dậy buổi sáng sớm dự định) [7] Nghiên cứu Carmassi, C cs (2019) nhận thấy, rối loạn giấc ngủ biểu thường gặp tự kỷ, với triệu chứng thời gian ngủ ngắn, chất lượng giấc ngủ thấp khơng đồng hóa giấc ngủ sinh học khó vào đầu giấc ngủ, buổi tối thường ngủ muộn, thức giấc ngủ… Rối loạn giấc ngủ thay đổi giấc ngủ sinh học có liên quan đến mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ [60] Một nghiên cứu gần mô tả chất lượng giấc ngủ trẻ tự kỷ nhận thấy số lần thức giấc đêm tăng lên, trẻ ngủ muộn giảm hiệu giấc ngủ [96] Các nhà nghiên cứu cho tự kỷ có lẽ kết tương tác phức tạp gen môi trường làm thay đổi dần phát triển cấu trúc chức não, chúng điều chỉnh loạt trình sinh lý hành vi nhịp điệu giấc ngủ [96] Veatch cs (2017) nghiên cứu thời gian ngủ 2.714 trẻ em mắc tự kỷ, nhận thấy thời gian ngủ mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ có mối tương quan ngược chiều, thời gian ngủ điểm số IQ có mối tương quan tích cực Kết hồi quy suy giảm nghiêm trọng kỹ xã hội triệu chứng cốt lõi liên quan đến thời gian ngủ ngắn trẻ tự kỷ [201] Giấc ngủ bị xáo trộn không ảnh hưởng tiêu cực đến tình trạng cảm xúc, hành vi xã hội chức nhận thức trẻ tự kỷ mà cịn ảnh hưởng khơng nhỏ đến chất lượng sống cha/mẹ người thân gia đình trẻ Vì vậy, điều trị rối loạn giấc ngủ vấn đề cần quan tâm can thiệp trẻ tự kỷ, đặc biệt trẻ tự kỷ nặng .109 DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng, cho phức tạp từ kết hợp nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học môi trường Tager-Flusberg H (2016) phân tích nghiên cứu trẻ sinh đơi phân tích gen cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, môi trường tương tác gen môi trường yếu tố nguy quan trọng tự kỷ [124],[172] Do đó, việc xác định yếu tố nguy nhiệm vụ, thách thức, mục tiêu tương lai dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn đưa khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ Mặc dù có nỗ lực nghiên cứu phối hợp nhiều lĩnh vực y tế, giáo dục…cho đến nay, tự kỷ xác định khuyết tật tồn suốt đời, khơng có khả điều trị khỏi hoàn toàn [16],[149] Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chứng minh, trẻ mắc tự kỷ phát hiện, can thiệp sớm tích cực trước tuổi học, mang lại cho trẻ tự kỷ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ gia đình xã hội [25],[32] Vì vậy, lợi ích trẻ lứa tuổi 24-72 tháng quan tâm, đặc biệt phát sớm lứa tuổi 24-35 tháng dựa sở nhận biết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng tự kỷ, để trẻ có hội can thiệp sớm Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mang lại thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ nhiều quốc gia giới Việt Nam Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: * Khơng có đột biến gen cụ thể xác định tự kỷ, có chồng chéo di truyền đáng kể tự kỷ rối loạn phát triển thần kinh khác, bao gồm khuyết tật trí tuệ, động kinh, tâm thần phân liệt [107] Khoảng 10% trẻ tự kỷ xác định có hội chứng Down, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy, xơ cứng củ rối loạn di truyền nhiễm sắc thể khác [183],[204] Các nghiên cứu cho nhiễm sắc thể giới tính X, gen Neuroligin vị trí Xq13 liên quan đến tự kỷ Có khoảng 10% trẻ nam mắc tự kỷ liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gẫy (Fragile X) [73] * Sinh đôi trứng: Bằng chứng ấn tượng chứng tỏ di truyền đóng vai trị quan trọng nhiều trường hợp mắc tự kỷ xuất phát từ cặp sinh đơi trứng (những trẻ có gen giống nhau) Tick B cs (2016) nghiên cứu phân tích tổng hợp nghiên cứu sinh đơi 6413 cặp sinh đôi tự kỷ không tự kỷ Anh, nhận thấy 98% trường hợp đồng mắc tự kỷ cặp sinh đôi trứng, trẻ sinh đơi khác trứng, tỉ lệ 53-67%, ước tính di truyền từ 64-91% Đây chứng mạnh mẽ cho giả thuyết nguyên nhân di truyền gây tự kỷ [198] 1.3.2 Tuổi cha/mẹ .8 Bệnh lý thần kinh: Trẻ tự kỷ có vấn đề thần kinh như: chứng nhức đầu dội, đau nửa đầu, động kinh Theo nhiều nghiên cứu, trẻ tự kỷ có tỉ lệ khoảng 20-35% có kèm theo động kinh, trẻ tự kỷ mức độ nặng có xu hướng xảy động kinh với tỉ lệ cao so với trẻ tự kỷ mức độ nhẹ vừa Ewen J.B cs (2019), nghiên cứu động kinh tự kỷ nặng 6.975 trẻ em, nhận thấy mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ dự đoán nguy mắc bệnh động kinh tăng lên [81] Nghiên cứu Cloete L.G cs (2019) cho thấy so với bé gái dân số nói chung, bé gái bị động kinh dường có nguy cao chẩn đoán mắc tự kỷ/tăng động giảm ý [69] Vì vậy, năm gần đây, vấn đề thần kinh, đặc biệt động kinh trẻ tự kỷ nhận quan tâm ý nhiều bác sĩ lâm sàng [46] 26 Rối loạn tiêu hóa: trẻ ăn dễ nơn, táo bón ỉa lỏng, viêm dày-ruột, trào ngược dàythực quản Nghiên cứu Srikantha P cs (2019) cho thấy có mối tương quan thay đổi quần thể vi khuẩn khác số chất chuyển hóa vi khuẩn thay đổi hành vi trẻ tự kỷ [193] Một số nghiên cứu trước báo cáo có vi khuẩn ruột bất thường trẻ em mắc tự kỷ, gây triệu chứng tiêu hóa táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, đau bụng Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp từ 15 nghiên cứu triệu chứng tiêu hóa tự kỷ cho kết quả: tỉ lệ mắc triệu chứng tiêu hóa cao trẻ mắc tự kỷ so với trẻ đối chứng, tỉ lệ tiêu chảy cao (OR = 3,63; 95% CI: 1,82-7,23), táo bón (OR = 3,86; 95% CI: 2,23-6,71) đau bụng (OR = 2,45; 95% CI: 1,19-5,07) [148], triệu chứng tiêu hóa tương quan với mức độ nghiêm trọng tự kỷ [63] Những rối loạn cảm giác triệu chứng tiêu hóa kèm đề cập nguyên nhân khó khăn ăn uống trẻ tự kỷ [90] .27 1.5 Phân loại chẩn đoán tự kỷ 28 Trong nghiên cứu chúng tơi, tỉ lệ trẻ chẩn đốn tự kỷ độ tuổi 25-36 tháng 80,8% (trình bày biểu đồ 3.2), tương tự nghiên cứu Đoàn Thị Ngọc Hoa (2017) (76,1%) [7]; cao nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi (2014) (54,4%) [8] Điều năm gần đây, thông tin truyền thông tự kỷ ngày phổ biến, nên gia đình tiếp cận nhận biết sớm dấu hiệu bất thường phát triển, từ trẻ đưa đến khám chẩn đoán tự kỷ sớm độ tuổi 25-36 tháng chiếm tỉ lệ cao Tuy vậy, 14,9% trẻ tự kỷ chưa chẩn đoán sớm, can thiệp điều trị kịp thời, chí tới 48 tháng tuổi, việc thiếu tiếp cận với thơng tin dịch vụ chẩn đốn can thiệp trẻ tự kỷ Bên cạnh đó, có số gia đình cịn khó chấp nhận bất thường mình, tâm lý muốn chờ đợi thêm thời gian, nên khơng đưa trẻ đến chẩn đốn can thiệp sớm Vấn đề tồn không nghiên cứu chúng tơi mà cịn các nghiên cứu nước nhận thấy rõ điều Nghiên cứu Christensen D.L cs (2019) tổng hợp từ trang web tỉ lệ đặc điểm rối loạn phổ tự kỷ trẻ em tuổi Hoa Kỳ, cho kết tuổi trung bình chẩn đốn tự kỷ sớm 28 tháng Bắc Carolina vào năm 2014 39 tháng Missouri Wisconsin vào năm 2012 [68] Atladottir H.O cs nghiên cứu tất trẻ sinh Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển Tây Úc từ năm 2007-2011, nhận thấy tuổi chẩn đoán tự kỷ thường cao nhiều so với tuổi xuất triệu chứng điển hình [45],[67] Do đó, việc nâng cao nhận thức cho cha mẹ, người chăm sóc trẻ cộng đồng quan trọng để nhiều trẻ tự kỷ tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe, khám chẩn đốn sớm hơn, can thiệp sớm hơn, tích cực nhằm nâng cao hiệu can thiệp, tăng cường khả hội hòa nhập xã hội, cải thiện chất lượng sống cho trẻ tự kỷ gia đình .98 Theo nghiên cứu giới, có tới 2/3 trẻ tăng động có triệu chứng tự kỷ khoảng nửa số trẻ tự kỷ có biểu tăng động giảm ý Sự chồng chéo triệu chứng hai hội chứng gây nhầm lẫn việc chẩn đốn xác bệnh [44] Vì tăng động giảm ý rối loạn đồng diễn phổ biến với tự kỷ, nên xác định rối loạn hành vi này, đặc biệt ý tránh bỏ sót chẩn đốn Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy, hành vi tăng động có nhiều trẻ tự kỷ, với 60,9% trẻ có biểu hoạt động mức lúc, nơi; 59,0% trẻ có biểu bồn chồn, ngồi khơng yên (trình bày biểu đồ 3.6) Trẻ tự kỷ có kèm theo biểu tăng động làm tăng thêm mức độ khó khăn, thách thức giao tiếp tìm kiếm trì mối quan hệ bạn bè Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu Đoàn Thị Ngọc Hoa (2017), tăng động giảm ý rối loạn kèm phổ biến trẻ tự kỷ (chiếm 76,9%) [7] Nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi ghi nhận tăng động giảm ý bệnh lý đứng thứ hai (sau chậm phát triển tinh thần vận động) kèm với tự kỷ [8] Nghiên cứu Alshaban F cs (2019) nhận thấy 30,2% trường hợp có rối loạn hành vi tăng động [37] Theo số nghiên cứu giới, có tới 50-72% gen di truyền trẻ tự kỷ tăng động giảm ý có mối liên quan khác [133], hành vi tăng động hành vi thường gặp kèm với tự kỷ trẻ điều đặc biệt cần ý để đem lại hiệu can thiệp, điều trị trẻ tự kỷ Hiện nay, theo DSM-5 thay đổi: cho phép chẩn đoán lồng ghép tự kỷ tăng động .105 Rối loạn giấc ngủ phổ biến trẻ tự kỷ, điều ảnh hưởng đến hành vi ban ngày, sức khỏe tổng thể chất lượng sống trẻ gia đình Nghiên cứu Reynolds, Ann M cs (2019) 522 trẻ tự kỷ từ 2-5 tuổi, cho thấy 47% trẻ em từ 2-5 tuổi mắc tự kỷ có rối loạn giấc ngủ [170] Nghiên cứu nhận thấy rõ điều (kết trình bày biểu đồ 3.9): 55,3% trẻ tự kỷ khó vào đầu giấc ngủ, trẻ thường chơi khuya, trằn trọc, lăn lộn, chí vật vã hồi lâu, có trẻ đến đêm gần sáng ngủ; 42,2% trẻ không ngủ trưa, trẻ chạy lăng xăng nằm ngọ ngoạy không ngủ; biểu thường gặp trẻ tự kỷ nặng có nhiều hành vi rối loạn khác kèm Một số trẻ nghiên cứu thức giấc ngủ, trẻ ngủ dậy chơi, ngủ dậy gào thét, kích thích, vài sau ngủ lại Nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi (2014), rối loạn giấc ngủ chiếm 45,6%, hay gặp khó vào đầu giấc ngủ chiếm 83,3% Đoàn Thị Ngọc Hoa, Nguyễn Thị Thanh Mai (2018), khảo sát đặc điểm giấc ngủ trẻ tự kỷ nhận thấy rối loạn giấc ngủ rối loạn kèm thường gặp trẻ tự kỷ, có đến 81,2% trẻ tự kỷ có vấn đề giấc ngủ (64,1% khó vào giấc ngủ, 45,2% thức đêm, 15,4% thức dậy buổi sáng sớm dự định) [7] Nghiên cứu Carmassi, C cs (2019) nhận thấy, rối loạn giấc ngủ biểu thường gặp tự kỷ, với triệu chứng thời gian ngủ ngắn, chất lượng giấc ngủ thấp khơng đồng hóa giấc ngủ sinh học khó vào đầu giấc ngủ, buổi tối thường ngủ muộn, thức giấc ngủ… Rối loạn giấc ngủ thay đổi giấc ngủ sinh học có liên quan đến mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ [60] Một nghiên cứu gần mô tả chất lượng giấc ngủ trẻ tự kỷ nhận thấy số lần thức giấc đêm tăng lên, trẻ ngủ muộn giảm hiệu giấc ngủ [96] Các nhà nghiên cứu cho tự kỷ có lẽ kết tương tác phức tạp gen môi trường làm thay đổi dần phát triển cấu trúc chức não, chúng điều chỉnh loạt trình sinh lý hành vi nhịp điệu giấc ngủ [96] Veatch cs (2017) nghiên cứu thời gian ngủ 2.714 trẻ em mắc tự kỷ, nhận thấy thời gian ngủ mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ có mối tương quan ngược chiều, thời gian ngủ điểm số IQ có mối tương quan tích cực Kết hồi quy suy giảm nghiêm trọng kỹ xã hội triệu chứng cốt lõi liên quan đến thời gian ngủ ngắn trẻ tự kỷ [201] Giấc ngủ bị xáo trộn không ảnh hưởng tiêu cực đến tình trạng cảm xúc, hành vi xã hội chức nhận thức trẻ tự kỷ mà cịn ảnh hưởng khơng nhỏ đến chất lượng sống cha/mẹ người thân gia đình trẻ Vì vậy, điều trị rối loạn giấc ngủ vấn đề cần quan tâm can thiệp trẻ tự kỷ, đặc biệt trẻ tự kỷ nặng .109 DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng, cho phức tạp từ kết hợp nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học môi trường Tager-Flusberg H (2016) phân tích nghiên cứu trẻ sinh đơi phân tích gen cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, môi trường tương tác gen môi trường yếu tố nguy quan trọng tự kỷ [124],[172] Do đó, việc xác định yếu tố nguy nhiệm vụ, thách thức, mục tiêu tương lai dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn đưa khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ Mặc dù có nỗ lực nghiên cứu phối hợp nhiều lĩnh vực y tế, giáo dục…cho đến nay, tự kỷ xác định khuyết tật tồn suốt đời, khơng có khả điều trị khỏi hoàn toàn [16],[149] Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chứng minh, trẻ mắc tự kỷ phát hiện, can thiệp sớm tích cực trước tuổi học, mang lại cho trẻ tự kỷ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ gia đình xã hội [25],[32] Vì vậy, lợi ích trẻ lứa tuổi 24-72 tháng quan tâm, đặc biệt phát sớm lứa tuổi 24-35 tháng dựa sở nhận biết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng tự kỷ, để trẻ có hội can thiệp sớm Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mang lại thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ nhiều quốc gia giới Việt Nam Do đó, tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: * Không có đột biến gen cụ thể xác định tự kỷ, có chồng chéo di truyền đáng kể tự kỷ rối loạn phát triển thần kinh khác, bao gồm khuyết tật trí tuệ, động kinh, tâm thần phân liệt [107] Khoảng 10% trẻ tự kỷ xác định có hội chứng Down, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy, xơ cứng củ rối loạn di truyền nhiễm sắc thể khác [183],[204] Các nghiên cứu cho nhiễm sắc thể giới tính X, gen Neuroligin vị trí Xq13 liên quan đến tự kỷ Có khoảng 10% trẻ nam mắc tự kỷ liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gẫy (Fragile X) [73] * Sinh đôi trứng: Bằng chứng ấn tượng chứng tỏ di truyền đóng vai trị quan trọng nhiều trường hợp mắc tự kỷ xuất phát từ cặp sinh đơi trứng (những trẻ có gen giống nhau) Tick B cs (2016) nghiên cứu phân tích tổng hợp nghiên cứu sinh đơi 6413 cặp sinh đôi tự kỷ không tự kỷ Anh, nhận thấy 98% trường hợp đồng mắc tự kỷ cặp sinh đôi trứng, trẻ sinh đôi khác trứng, tỉ lệ 53-67%, ước tính di truyền từ 64-91% Đây chứng mạnh mẽ cho giả thuyết nguyên nhân di truyền gây tự kỷ [198] 1.3.2 Tuổi cha/mẹ .8 Bệnh lý thần kinh: Trẻ tự kỷ có vấn đề thần kinh như: chứng nhức đầu dội, đau nửa đầu, động kinh Theo nhiều nghiên cứu, trẻ tự kỷ có tỉ lệ khoảng 20-35% có kèm theo động kinh, trẻ tự kỷ mức độ nặng có xu hướng xảy động kinh với tỉ lệ cao so với trẻ tự kỷ mức độ nhẹ vừa Ewen J.B cs (2019), nghiên cứu động kinh tự kỷ nặng 6.975 trẻ em, nhận thấy mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ dự đoán nguy mắc bệnh động kinh tăng lên [81] Nghiên cứu Cloete L.G cs (2019) cho thấy so với bé gái dân số nói chung, bé gái bị động kinh dường có nguy cao chẩn đoán mắc tự kỷ/tăng động giảm ý [69] Vì vậy, năm gần đây, vấn đề thần kinh, đặc biệt động kinh trẻ tự kỷ nhận quan tâm ý nhiều bác sĩ lâm sàng [46] 26 Rối loạn tiêu hóa: trẻ ăn dễ nơn, táo bón ỉa lỏng, viêm dày-ruột, trào ngược dàythực quản Nghiên cứu Srikantha P cs (2019) cho thấy có mối tương quan thay đổi quần thể vi khuẩn khác số chất chuyển hóa vi khuẩn thay đổi hành vi trẻ tự kỷ [193] Một số nghiên cứu trước báo cáo có vi khuẩn ruột bất thường trẻ em mắc tự kỷ, gây triệu chứng tiêu hóa táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, đau bụng Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp từ 15 nghiên cứu triệu chứng tiêu hóa tự kỷ cho kết quả: tỉ lệ mắc triệu chứng tiêu hóa cao trẻ mắc tự kỷ so với trẻ đối chứng, tỉ lệ tiêu chảy cao (OR = 3,63; 95% CI: 1,82-7,23), táo bón (OR = 3,86; 95% CI: 2,23-6,71) đau bụng (OR = 2,45; 95% CI: 1,19-5,07) [148], triệu chứng tiêu hóa tương quan với mức độ nghiêm trọng tự kỷ [63] Những rối loạn cảm giác triệu chứng tiêu hóa kèm đề cập nguyên nhân khó khăn ăn uống trẻ tự kỷ [90] .27 1.5 Phân loại chẩn đoán tự kỷ 28 Trong nghiên cứu chúng tơi, tỉ lệ trẻ chẩn đốn tự kỷ độ tuổi 25-36 tháng 80,8% (trình bày biểu đồ 3.2), tương tự nghiên cứu Đoàn Thị Ngọc Hoa (2017) (76,1%) [7]; cao nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi (2014) (54,4%) [8] Điều năm gần đây, thông tin truyền thông tự kỷ ngày phổ biến, nên gia đình tiếp cận nhận biết sớm dấu hiệu bất thường phát triển, từ trẻ đưa đến khám chẩn đoán tự kỷ sớm độ tuổi 25-36 tháng chiếm tỉ lệ cao Tuy vậy, cịn 14,9% trẻ tự kỷ chưa chẩn đốn sớm, can thiệp điều trị kịp thời, chí tới 48 tháng tuổi, việc thiếu tiếp cận với thơng tin dịch vụ chẩn đốn can thiệp trẻ tự kỷ Bên cạnh đó, có số gia đình cịn khó chấp nhận bất thường mình, tâm lý muốn chờ đợi thêm thời gian, nên khơng đưa trẻ đến chẩn đốn can thiệp sớm Vấn đề tồn không nghiên cứu chúng tơi mà cịn các nghiên cứu nước nhận thấy rõ điều Nghiên cứu Christensen D.L cs (2019) tổng hợp từ trang web tỉ lệ đặc điểm rối loạn phổ tự kỷ trẻ em tuổi Hoa Kỳ, cho kết tuổi trung bình chẩn đốn tự kỷ sớm 28 tháng Bắc Carolina vào năm 2014 39 tháng Missouri Wisconsin vào năm 2012 [68] Atladottir H.O cs nghiên cứu tất trẻ sinh Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển Tây Úc từ năm 2007-2011, nhận thấy tuổi chẩn đoán tự kỷ thường cao nhiều so với tuổi xuất triệu chứng điển hình [45],[67] Do đó, việc nâng cao nhận thức cho cha mẹ, người chăm sóc trẻ cộng đồng quan trọng để nhiều trẻ tự kỷ tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe, khám chẩn đốn sớm hơn, can thiệp sớm hơn, tích cực nhằm nâng cao hiệu can thiệp, tăng cường khả hội hòa nhập xã hội, cải thiện chất lượng sống cho trẻ tự kỷ gia đình .98 Theo nghiên cứu giới, có tới 2/3 trẻ tăng động có triệu chứng tự kỷ khoảng nửa số trẻ tự kỷ có biểu tăng động giảm ý Sự chồng chéo triệu chứng hai hội chứng gây nhầm lẫn việc chẩn đốn xác bệnh [44] Vì tăng động giảm ý rối loạn đồng diễn phổ biến với tự kỷ, nên xác định rối loạn hành vi này, đặc biệt ý tránh bỏ sót chẩn đốn Kết nghiên cứu cho thấy, hành vi tăng động có nhiều trẻ tự kỷ, với 60,9% trẻ có biểu hoạt động mức lúc, nơi; 59,0% trẻ có biểu bồn chồn, ngồi khơng n (trình bày biểu đồ 3.6) Trẻ tự kỷ có kèm theo biểu tăng động làm tăng thêm mức độ khó khăn, thách thức giao tiếp tìm kiếm trì mối quan hệ bạn bè Kết nghiên cứu chúng tơi tương tự nghiên cứu Đồn Thị Ngọc Hoa (2017), tăng động giảm ý rối loạn kèm phổ biến trẻ tự kỷ (chiếm 76,9%) [7] Nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi ghi nhận tăng động giảm ý bệnh lý đứng thứ hai (sau chậm phát triển tinh thần vận động) kèm với tự kỷ [8] Nghiên cứu Alshaban F cs (2019) nhận thấy 30,2% trường hợp có rối loạn hành vi tăng động [37] Theo số nghiên cứu giới, có tới 50-72% gen di truyền trẻ tự kỷ tăng động giảm ý có mối liên quan khác [133], hành vi tăng động hành vi thường gặp kèm với tự kỷ trẻ điều đặc biệt cần ý để đem lại hiệu can thiệp, điều trị trẻ tự kỷ Hiện nay, theo DSM-5 thay đổi: cho phép chẩn đoán lồng ghép tự kỷ tăng động .105 Rối loạn giấc ngủ phổ biến trẻ tự kỷ, điều ảnh hưởng đến hành vi ban ngày, sức khỏe tổng thể chất lượng sống trẻ gia đình Nghiên cứu Reynolds, Ann M cs (2019) 522 trẻ tự kỷ từ 2-5 tuổi, cho thấy 47% trẻ em từ 2-5 tuổi mắc tự kỷ có rối loạn giấc ngủ [170] Nghiên cứu nhận thấy rõ điều (kết trình bày biểu đồ 3.9): 55,3% trẻ tự kỷ khó vào đầu giấc ngủ, trẻ thường chơi khuya, trằn trọc, lăn lộn, chí vật vã hồi lâu, có trẻ đến đêm gần sáng ngủ; 42,2% trẻ không ngủ trưa, trẻ chạy lăng xăng nằm ngọ ngoạy không ngủ; biểu thường gặp trẻ tự kỷ nặng có nhiều hành vi rối loạn khác kèm Một số trẻ nghiên cứu thức giấc ngủ, trẻ ngủ dậy chơi, ngủ dậy gào thét, kích thích, vài sau ngủ lại Nghiên cứu Trần Thị Ngọc Hồi (2014), rối loạn giấc ngủ chiếm 45,6%, hay gặp khó vào đầu giấc ngủ chiếm 83,3% Đoàn Thị Ngọc Hoa, Nguyễn Thị Thanh Mai (2018), khảo sát đặc điểm giấc ngủ trẻ tự kỷ nhận thấy rối loạn giấc ngủ rối loạn kèm thường gặp trẻ tự kỷ, có đến 81,2% trẻ tự kỷ có vấn đề giấc ngủ (64,1% khó vào giấc ngủ, 45,2% thức đêm, 15,4% thức dậy buổi sáng sớm dự định) [7] Nghiên cứu Carmassi, C cs (2019) nhận thấy, rối loạn giấc ngủ biểu thường gặp tự kỷ, với triệu chứng thời gian ngủ ngắn, chất lượng giấc ngủ thấp khơng đồng hóa giấc ngủ sinh học khó vào đầu giấc ngủ, buổi tối thường ngủ muộn, thức giấc ngủ… Rối loạn giấc ngủ thay đổi giấc ngủ sinh học có liên quan đến mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ [60] Một nghiên cứu gần mô tả chất lượng giấc ngủ trẻ tự kỷ nhận thấy số lần thức giấc đêm tăng lên, trẻ ngủ muộn giảm hiệu giấc ngủ [96] Các nhà nghiên cứu cho tự kỷ có lẽ kết tương tác phức tạp gen môi trường làm thay đổi dần phát triển cấu trúc chức não, chúng điều chỉnh loạt trình sinh lý hành vi nhịp điệu giấc ngủ [96] Veatch cs (2017) nghiên cứu thời gian ngủ 2.714 trẻ em mắc tự kỷ, nhận thấy thời gian ngủ mức độ nghiêm trọng triệu chứng tự kỷ có mối tương quan ngược chiều, thời gian ngủ điểm số IQ có mối tương quan tích cực Kết hồi quy suy giảm nghiêm trọng kỹ xã hội triệu chứng cốt lõi liên quan đến thời gian ngủ ngắn trẻ tự kỷ [201] Giấc ngủ bị xáo trộn không ảnh hưởng tiêu cực đến tình trạng cảm xúc, hành vi xã hội chức nhận thức trẻ tự kỷ mà cịn ảnh hưởng khơng nhỏ đến chất lượng sống cha/mẹ người thân gia đình trẻ Vì vậy, điều trị rối loạn giấc ngủ vấn đề cần quan tâm can thiệp trẻ tự kỷ, đặc biệt trẻ tự kỷ nặng .109 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 ”, pp 115 116 117 118 119 120 121 ”, , pp 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 aaBình Nguyễn Cơng Bình Lê Minh Cơng (2017), “Ứng dụng phương pháp hành vi thích ứng (ABA) trường hợp trẻ rối loạn phổ tự kỷ”, Kỷ yếu hội thảo Quốc gia "Ứng dụng tâm lý học, giáo dục học vào can thiệp rối loạn phát triển", NXB Thế giới, pp aaGiang Nguyễn Thị Hương Giang (2012), Nghiên cứu phát sớm tự kỷ MCHAT-23, đặc điểm dịch tễ - lâm sàng can thiệp sớm phục hồi chức cho trẻ nhỏ tự kỷ., Luận án tiến sĩ Y học aaHải Nguyễn Xuân Hải Nguyễn Nữ Tâm An, Hoàng Văn Tiến cs (2019), Hỗ trợ phục hồi chức cho trẻ em tự kỷ Việt Nam aaHạnh Vũ Thị Bích Hạnh Nguyễn Thanh Thủy, Đinh Thị Hoa (2016), “Mô tả đặc điểm lâm sàng trẻ tự kỷ bước đầu nhận xét kết phục hồi chức ngôn ngữ”, Tạp chí Y học lâm sàng, Số chuyên đề Hội nghị Khoa học Bệnh viện Bạch Mai lần thứ 28, pp 295-299 aaHinh Lê Đức Hinh (2016), Sách giáo khoa Nhi khoa, Động Kinh aaHoa Đinh Thị Hoa (2010), tả đặc điểm lâm sàng trẻ tự kỷ 36 tháng bước đầu nhận xét kết phục hồi chức ngôn ngữ, Luận văn thạc sĩ Y học, chuyên nghành phục hồi chức aaHoa Đoàn Thị Ngọc Hoa, Nguyễn Thị Thanh Mai (2017), “Khảo sát đặc điểm giấc ngủ trẻ tự kỷ”, Tạp chí Y học Việt Nam, Tập 459, tháng 10, số 2, pp 192-195 aaHồi Trần Thị Ngọc Hồi (2014), Đặc điểm lâm sàng rối loạn hành vi trẻ tự kỷ nhận xét kết điều trị Risperidone, Luận văn thạc sĩ Y học aaHương, Hương Lê Thị Minh (2015), Xác định số yếu tố nguy bệnh nhân tự kỷ bệnh viện Nhi Trung Ương, Đề tài nhánh thuộc Nhiệm vụ hợp tác quốc tế khoa học công nghệ theo nghị định thư: Hợp tác nghiên cứu thay đối hành vi, di truyền, yếu tố nguy bệnh tự kỷ aaKhánh Nguyễn Gia Khánh (2016), Sách giáo khoa Nhi khoa, Táo bón aaKhánh Nguyễn Gia Khánh (2016), Sách giáo khoa Nhi khoa Tiêu chảy cấp aaKiên Phạm Trung Kiên, Dung Lê Thị Kim (2014), “Nghiên cứu tỉ lệ mắc kết điều trị tự kỷ trẻ em Thái Nguyên”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 18(4) pp 74-79 aaLy Trần Văn Lý-Vũ Thị Bích Hạnh (2016), “Đánh giá kết mơ hình can thiệp tồn diện cho trẻ tự kỷ Trung tâm phục hồi chức Thụy An-Ba Vì”, Tạp chí Y học Thực hành (1002)-số 4, pp 57-59 aaMai Nguyễn Thị Thanh Mai, Huyền Vũ Thương (2015), “Rối loạn hành vi ăn uống trẻ tự kỷ”, Tạp chí Nghiên cứu Y học 94(2), pp aaMai Nguyễn Thị Thanh Mai, Tho Nguyễn Thị (2013), “Phát sớm cha mẹ dấu hiệu phát triển bất thường trước chẩn đoán trẻ tự kỷ”, Tạp chí Giáo Dục, Số Đặc biệt, pp 19-28 aaMinh Quách Thúy Minh , Mai Nguyễn Thị Thanh (2016), Sách giáo khoa Nhi khoa, Rối loạn tự kỷ aaMinh Thành Ngọc Minh (2017), “Đặc điểm rối loạn điều hòa cảm giác trẻ mắc rối loạn tự kỷ”, Tạp chí Y học Việt Nam, Tập 472, tháng 11, pp 79-89 aaMinh Thành Ngọc Minh, Nguyễn Mai Hương, Thúy Nguyễn Thị Hồng (2013), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, khả học tập xã hội trẻ tự kỷ 6-12 tuổi Hà Nội”, Tạp chí Giáo Dục, Số Đặc biệt, pp 29-36 aaNam Vũ Đậu Tuấn Nam, Vân Vũ Hải (2015), “Chính sách trẻ tự kỷ Việt Nam nay”, Tạp chí Khoa học xã hội Việt Nam, số 11(96), pp aaPhuong Nguyễn Hoàng Phương, Vũ Duy Chinh, Nguyễn Thanh Liêm CS (2018), “Đánh giá tính an tồn hiệu liệu pháp ghép tế bào gốc tự thân cho 24 trẻ tự kỷ bệnh viện Đa khoa Quốc tế VINMEC TIMES CITY”, Tạp chí Y học Thực hành (1066), Số pp 2-4 aaSon Nhan Trừng Sơn (2008), Nhà xuất Y học, Điều trị điếc người lớn aaSon Nhan Trừng Sơn (2008), Viêm tai tiết dịch aaThanh Nguyễn Thị Thanh (2014), Biện pháp phát triển kỹ giao tiếp cho trẻ tự kỷ 3-4 tuổi, Luận án tiến sĩ khoa học Giáo dục, aaThanh Trần Thị Lý Thanh, Vũ Thị Bích Hạnh (2013), “Đánh giá cải thiện khả tập trung-chú ý hành vi trẻ tự kỷ sau can thiệp ngôn ngữ trị liệu”, Y học thực hành 879-số 9, pp 48-51 aaThảo Đỗ Thị Thảo (2015), Can thiệp sớm giáo dục trẻ rối loạn phổ tự kỷ”, Luận án tiến sĩ khoa học giáo dục aaThủy Đào Thị Thu Thủy (2014), Điều chỉnh hành vi ngôn ngữ cho trẻ tự kỷ 3-6 tuổi dựa vào tập chức năng, Luận án tiến sĩ khoa học giáo dục aaThủy Đào Thị Thủy, Nguyễn Thị Thanh Mai, Lê Thị Hoàn (2017), “Đánh giá đào tạo cha mẹ kiến thức can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ khoa tâm thần Bệnh viện Nhi Trung ương”, Tạp chí Y học Việt Nam, Tập 457, tháng 8, số 1, pp 57-61 aaThúy Nguyễn Thị Hồng Thúy , Minh Quách Thúy, cs Nguyễn Mai Hương (2011), “Đánh giá kết áp dụng hệ thống giao tiếp tranh (PECS) để dạy trẻ tự kỷ bệnh viện Nhi Trung ương”, tạp chí Nhi khoa, tập IV, số IV, tháng 11 (459-465), pp aaTrang Nguyễn Thị Trang, Trần Trung Đức, Nguyễn Trung Hiếu et al (2018), “Ứng dụng kỹ thuật Short-realtime-PCR để xác định nhanh đột biến gen MTHFR trẻ tự kỷ”, Tạp chí Y học Việt Nam, Tập 471, tháng 10, số 2, pp 146-150 aaVũ Nguyễn Thị Hoài Vũ (2014), Nghiên cứu ứng dụng thang điểm CARS có đối chiếu với DSM-IV chẩn đốn tự kỷ trẻ từ 24 đến 72 tháng tuổi, Luận văn thạc sỹ Y học, chuyên ngành Phục hồi chức aaVui Lê Thị Vui (2020), Dịch tễ học rối loạn phổ tự kỷ trẻ 18-30 tháng rào cản tiếp cận dịch vụ chẩn đoán, can thiệp loạn phổ tự kỷ Việt Nam, 2017-2019,, Luận án tiến sỹ aaYến Nguyễn Thị Hoàng Yến (2014), Nghiên cứu biện pháp can thiệp sớm giáo dục hòa nhập cho trẻ tự kỷ nước ta giai đoạn 2011-2020, Đề tài độc lập cấp nhà nước Abbott P W., Gumusoglu S B., Bittle J., Beversdorf D Q., Stevens H E (2018), “Prenatal stress and genetic risk: How prenatal stress interacts with genetics to alter risk for psychiatric illness”, Psychoneuroendocrinology, 90, pp 9-21 Abubakar A, Bakare M.B, Wilmshurst J.M, et al (2016), “Autism Spectrum Disorders in Africa: Current Challenges in Identification, Assessment, and Treatment: A Report on the International Child Neurology Association Meeting on ASD in Af”, Journal of Child Neurology, (9), pp Alaerts K., Swinnen S P., Wenderoth N (2016), “Sex differences in autism: a resting-state fMRI investigation of functional brain connectivity in males and females”, Soc Cogn Affect Neurosci, 11 (6), pp 1002-16 Aldridge K, George I.D, Cole K.K, al et (2011), “Facial phenotypes in subgroups of prepubertal boys with autism spectrum disorders are correlated with clinical phenotypes”, Molecular Autism, (1), pp 15 Alshaban F., Aldosari M., Al-Shammari H., al et (2019), “Prevalence and correlates of autism spectrum disorder in Qatar: a national study”, pp 60(12), pp 1254–1268 Alzghoul L., Al-Eitan L N., Aladawi M., al et (2019), “The Association Between Serum Vitamin D3 Levels and Autism Among Jordanian Boys”, J Autism Dev Disord, pp Ameis S.H, Catani M (2015), “Altered white matter connectivity as a neural substrate for social impairment in Autism Spectrum Disorder”, Cortex, 62, pp 158-181 American Psychiatric Association (1994), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) American Psychiatric Association (2000), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders American Psychiatric Association (2013), Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®), American Psychiatric Pub Amirhossein M, Eva V, Abraham R (2017), “Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses ”, Modabbernia et al Molecular Autism, pp Antshel Kevin M, Zhang-James Yanli, Faraone Stephen V (2013), “The comorbidity of ADHD and autism spectrum disorder”, Expert review of neurotherapeutics, 13 (10), pp 1117-1128 Atladottir H O, Gyllenberg D, Langridge A, al et (2015), “The increasing prevalence of reported diagnoses of childhood psychiatric disorders: a descriptive multinational comparison”, European child & adolescent psychiatry, 24 (2), pp 173-183 Autism Treating (2013), “Medical Comorbidities in Autism Spectrum Disorders”, pp Bae B, Jayaraman D, Walsh C.A (2015), “Genetic changes shaping the human brain”, Developmental cell, 32 (4), pp 423-434 Bai D., Yip B H K., Windham G C., al et (2019), “Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort”, JAMA Psychiatry, pp Baio J (2012), “Prevalence of Autism Spectrum Disorders: Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 14 Sites, United States, 2008 Morbidity and Mortality Weekly Report Surveillance Summaries Volume 61, Number 3”, Centers for Disease Control and Prevention, pp Baird G, Simonoff E, Pickles A, et al (2006), “Prevalence of disorders of the autism spectrum in a population cohort of children in South Thames: the Special Needs and Autism Project (SNAP)”, The lancet, 368 (9531), pp 210-215 Baron-Cohen Simon (2005), “" Autism Autos": Literally”, The lost self: Pathologies of the brain and identity, pp 166 Barrea L., Savastano S., Di Somma C., al et (2017), “Low serum vitamin D-status, air pollution and obesity: A dangerous liaison”, Rev Endocr Metab Disord, 18 (2), pp 207-214 Bartolotta T., Rizzolo D (2019), “Recognizing autism spectrum disorder”, Jaapa, pp Bjørklund G (2013), “The role of zinc and copper in autism spectrum disorders”, Acta Neurobiol Exp, 73, pp 225-236 Bolte S., Girdler S., Marschik P B (2019), “The contribution of environmental exposure to the etiology of autism spectrum disorder”, Cell Mol Life Sci, 76 (7), pp 1275-1297 Boucher O., Julvez J., Guxens M., al et (2017), “Association between breastfeeding duration and cognitive development, autistic traits and ADHD symptoms: a multicenter study in Spain”, Pediatr Res, 81 (3), pp 434-442 Cannell J.J, Grant W.B (2013), “What is the role of vitamin D in autism?”, Dermato-endocrinology, (1), pp 199-204 Caplan B., Blacher J., Eisenhower A (2019), “Responsive Parenting and Prospective Social Skills Development in Early School-Aged Children with Autism Spectrum Disorder”, J Autism Dev Disord, pp Caraballo R.H, Cejas N, Chamorro N, al et (2014), “Landau–Kleffner syndrome: A study of 29 patients”, Seizure, 23 (2), pp 98-104 Carmassi C., Palagini L., Caruso D., Masci I., Nobili L., Vita A., Dell'Osso L (2019), “Systematic Review of Sleep Disturbances and Circadian Sleep Desynchronization in Autism Spectrum Disorder: Toward an Integrative Model of a Self-Reinforcing Loop”, Front Psychiatry, 10, pp 366 Carter C J., Blizard R A (2016), “Autism genes are selectively targeted by environmental pollutants including pesticides, heavy metals, bisphenol A, phthalates and many others in food, cosmetics or household products”, Neurochem Int, pp Case-Smith J, Weaver L.L, Fristad M.A (2015), “A systematic review of sensory processing interventions for children with autism spectrum disorders”, Autism, 19 (2), pp 133-148 Chaidez V., Hansen R L., Hertz-Picciotto I (2014), “Gastrointestinal problems in children with autism, developmental delays or typical development”, J Autism Dev Disord, 44 (5), pp 1117-27 Charman T., Baird G (2002), “Practitioner review: Diagnosis of autism spectrum disorder in 2- and 3-year-old children”, J Child Psychol Psychiatry, 43 (3), pp 289-305 Cheng J., Eskenazi B., Widjaja F., al et (2019), “Improving autism perinatal risk factors: A systematic review”, Med Hypotheses, 127, pp 26-33 Cheuk D K., Wong V., Chen W X (2011), “Acupuncture for autism spectrum disorders (ASD)”, Cochrane Database Syst Rev, (9), pp CD007849 Christensen D L (2016), “Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged years—autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2012”, MMWR Surveillance Summaries, 65, pp Christensen D L., Maenner M J., Bilder D., al et (2019), “Prevalence and Characteristics of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged Years - Early Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, Seven Sites, United States, 2010, 2012, and 2014”, MMWR Surveill Summ, 68 (2), pp 1-19 Cloete L G., Obaigwa E O (2019), “Lived experiences of caregivers of children with autism spectrum disorder in Kenya”, 8, pp 435 Corsello Christina M, Akshoomoff Natacha, Stahmer Aubyn C %J Journal of Child Psychology, Psychiatry (2013), “Diagnosis of autism spectrum disorders in ‐year ‐olds: a study of community practice”, 54 (2), pp 178-185 Crăciun E.C, Bjørklund G, Tinkov A.A, et al (2016), “Evaluation of whole blood zinc and copper levels in children with autism spectrum disorder”, Metabolic brain disease, 31 (4), pp 887-890 De Angelis M., Francavilla R., Piccolo M., De Giacomo A., Gobbetti M (2015), “Autism spectrum disorders and intestinal microbiota”, Gut Microbes, (3), pp 207-13 Devitt N.Mc, Gallagher L, Reilly R.B (2015), “Autism Spectrum Disorder (ASD) and Fragile X Syndrome (FXS): Two Overlapping Disorders Reviewed through Electroencephalography—What Can be Interpreted from the Available Information?”, Brain sciences, (2), pp 92-117 Durkin M.S, Maenner M.J, Newschaffer C.J, et al (2008), “Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder”, American Journal of Epidemiology, 168 (11), pp 1268-1276 Ecker C, Murphy D (2014), “Neuroimaging in autism [mdash] from basic science to translational research”, Nature Reviews Neurology, 10 (2), pp 82-91 Eikeseth S, Smith T, Jahr E, et al (2002), “Intensive behavioral treatment at school for 4-to 7-year-old children with autism: A 1-year comparison controlled study”, Behavior modification, 26 (1), pp 49-68 El-baz F, Elhossiny R.M, Azeem Y.A, et al (2014), “Study the effect of hyperbaric oxygen therapy in Egyptian autistic children: A clinical trial”, Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 15 (2), pp 155-162 El L, M.C Del (2013), “The legacy of John B Watson’s behaviorist manifesto for applied behavior analysis”, Revista Mexicana de Análisis de la Conducta, 39 (2), pp 156-179 Emberti Gialloreti L., Mazzone L., Benvenuto A., al et (2019), “Risk and Protective Environmental Factors Associated with Autism Spectrum Disorder: Evidence-Based Principles and Recommendations”, J Clin Med, (2), pp Erskine HE, Baxter AJ, Patton G, et al (2016), “The global coverage of prevalence data for mental disorders in children and adolescents”, Epidemiology and psychiatric sciences, pp 1-8 Ewen J B., Marvin A R., Law K., al et (2019), “Epilepsy and Autism Severity: A Study of 6,975 Children”, Autism Res, pp Filipek PA, Accardo PJ, Ashwal S, al et (2000), “Practice parameter: Screening and diagnosis of autism Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society”, Neurology, 55 (4), pp 468-479 for Women’s National Collaborating Centre, Children’s Health UK (2011), “Autism: Recognition, referral and diagnosis of children and young people on the autism spectrum”, pp Fox-Edmiston E, Van de Water J (2015), “Maternal anti-fetal brain IgG autoantibodies and autism spectrum disorder: current knowledge and its implications for potential therapeutics”, CNS drugs, 29 (9), pp 715-724 Frankenburg WK, Dodds J, Archers P, et al (1996), Denver II Technical Manual, 2th Denver Developmental Materials, Inc Frazier T W., Thompson L., Youngstrom E A., al et (2014), “A twin study of heritable and shared environmental contributions to autism”, J Autism Dev Disord, 44 (8), pp 2013-25 Frazier T.W, Georgiades S, Bishop S.L, al et (2014), “Behavioral and cognitive characteristics of females and males with autism in the Simons Simplex Collection”, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 53 (3), pp 329-340 e3 Fuentes J, Bakare M, Munir K, al et (2012), “Autism spectrum disorders”, IACAPAP e-textbook of child and adolescent mental health Geneva: International Association for Child and Adolescent Psychiatry and Allied Professions, pp 21-27 Fung T C., Olson C A., Hsiao E Y (2017), “Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease”, Nat Neurosci, 20 (2), pp 145-155 Furuta G T., Williams K., Kooros K, al et (2012), “Management of constipation in children and adolescents with autism spectrum disorders”, Pediatrics, 130 Suppl 2, pp S98-105 Gabis L.V, Pomeroy J (2014), “An etiologic classification of autism spectrum disorders”, The Israel Medical Association Journal: IMAJ, 16 (5), pp 295-298 Gai X, Xie HM, Perin JC, et al (2012), “Rare structural variation of synapse and neurotransmission genes in autism”, Molecular psychiatry, 17 (4), pp 402-411 Galiana-Simal Adrian, Vela-Romero Maria, Romero-Vela Victor Manuel, Oliver-Tercero Nuria, García-Olmo Virginia, Benito-Castellanos Pedro Javier, Moz-Martinez Victoria, Beato-Fernandez Luis %J Cogent Medicine (2020), “Sensory processing disorder: Key points of a frequent alteration in neurodevelopmental disorders”, (1), pp 1736829 García-Primo P, Hellendoorn A, Charman T, et al (2014), “Screening for autism spectrum disorders: state of the art in Europe”, European child & adolescent psychiatry, 23 (11), pp 1005-1021 Gardener H, Spiegelman D, Buka S.L (2011), “Perinatal and neonatal risk factors for autism: a comprehensive meta-analysis”, Pediatrics, pp peds 2010-1036 Geoffray M M., Nicolas A., Speranza M., Georgieff N (2016), “Are circadian rhythms new pathways to understand Autism Spectrum Disorder?”, J Physiol Paris, 110 (4 Pt B), pp 434-438 Geretsegger M, Elefant C, Mössler K.A, et al (2014), “Music therapy for people with autism spectrum disorder”, The Cochrane Library, pp Gernsbacher M A., Stevenson J L., Khandakar S., Goldsmith H H (2008), “Why Does Joint Attention Look Atypical in Autism?”, Child Dev Perspect, (1), pp 38-45 Gong Z-L, Luo C-M, Wang L, et al (2014), “Serum 25-hydroxyvitamin D levels in Chinese children with autism spectrum disorders”, Neuroreport, 25 (1), pp 23-27 Gonzalez M.R, López I.P.V (2016), “Impact Of Emotional Disorders In The Functionality Of Children And Adolescents With Autism Spectrum Disorders Review”, Journal of Childhood & Developmental Disorders, pp Gouleme Nathalie, Scheid Isabelle, Peyre Hugo, Seassau Magali, Maruani Anna, Clarke Julia, Delorme Richard, Bucci Maria Pia %J Translational neuroscience (2017), “Postural control and emotion in children with autism spectrum disorders”, (1), pp 158-166 Gulati Sheffali, Kaushik Jaya Shankar, Saini Lokesh, Sondhi Vishal, Madaan Priyanka, Arora NK, Pandey RM, Jauhari Prashant, Manokaran Ranjith K, Sapra Savita (2019), “Development and validation of DSM-5 based diagnostic tool for children with Autism Spectrum Disorder”, PloS one, 14 (3), pp Guthrie W, Swineford L.B, Nottke C, et al (2013), “Early diagnosis of autism spectrum disorder: stability and change in clinical diagnosis and symptom presentation”, Journal of Child Psychology and Psychiatry, 54 (5), pp 582-590 Hertz-Picciotto I., Schmidt R J., Krakowiak P (2018), “Understanding environmental contributions to autism: Causal concepts and the state of science”, Autism Res, 11 (4), pp 554-586 Hoang Van Minh, Le Thi Vui, Chu Thi Thuy Quynh, Le Bich Ngoc, Duong Minh Duc, Thanh Ngoc Minh, Tac V Pham, Minas Harry, Bui Thi Thu Ha (2019), “Prevalence of autism spectrum disorders and their relation to selected socio-demographic factors among children aged 18-30 months in northern Vietnam, 2017”, International journal of mental health systems, 13, pp 29-29 Huerta Marisela, Lord Catherine %J Pediatric Clinics of North America (2012), “Diagnostic evaluation of autism spectrum disorders”, 59 (1), pp 103 Hyman S L., Levy S E., Myers S M (2020), “Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder”, Pediatrics, 145 (1), pp J.L Matson (2008), Clinical Assessment and Intervention for Autism Spectrum Disorders, Elisevier Janecka M., Mill J., Basson M A., Goriely A., Spiers H., Reichenberg A., Schalkwyk L., Fernandes C (2017), “Advanced paternal age effects in neurodevelopmental disorders-review of potential underlying mechanisms”, Transl Psychiatry, (1), pp e1019 Johnson C.P, Myers S.M (2007), “Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders”, Pediatrics, 120 (5), pp 1183-1215 Johnson Chris Plauché, Myers Scott M %J Pediatrics (2007), “Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders”, 120 (5), pp 1183-1215 Jokiranta E, Brown A.S, Heinimaa M, et al (2013), “Parental psychiatric disorders and autism spectrum disorders”, Psychiatry research, 207 (3), pp 203-211 Jorquera-Cabrera Sara, Romero-Ayuso Dulce, Rodriguez-Gil Gemma, Triviđo-Jrez José-Matías %J Frontiers in pediatrics (2017), “Assessment of sensory processing characteristics in children between and 11 years old: A systematic review”, 5, pp 57 Junyan F, Ling S, Lin D, et al (2016), “Clinical improvement following vitamin D3 supplementation in Autism Spectrum Disorder Kadar M, McDonald R, Lentin P (2015), “Malaysian occupational therapists’ practices with children and adolescents with autism spectrum disorder”, The British Journal of Occupational Therapy, 78 (1), pp 33-41 Kalkbrenner A.E, Schmidt R.J, Penlesky A.C (2014), “Environmental chemical exposures and autism spectrum disorders: a review of the epidemiological evidence”, Current problems in pediatric and adolescent health care, 44 (10), pp 277-318 Kang D W., Adams J B., Gregory A C., Borody T., Chittick L., Fasano A., Khoruts A., Geis E., Maldonado J., McDonough-Means S., Pollard E L., Roux S., Sadowsky M J., Lipson K S., Sullivan M B., Caporaso J G., Krajmalnik-Brown R (2017), “Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study”, (1), pp 10 Kanner Leo (1943), “Autistic disturbances of affective contact”, pp Keenan M, Dillenburger K, Röttgers H.R, et al (2015), “Autism and ABA: the gulf between North America and Europe”, Review Journal of Autism and Developmental Disorders, (2), pp 167-183 Kern Janet K, Geier David A, Geier Mark R %J North American journal of medical sciences (2014), “Evaluation of regression in autism spectrum disorder based on parental reports”, (1), pp 41 Khaled S, Ahmed A A, Yasser M.E, et al (2016), “Vitamin D status in autism spectrum disorders and the efficacy of vitamin D supplementation in autistic children Kong A., Frigge M L., Masson G., al et (2012), “Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk”, Nature, 488 (7412), pp 471-5 Krishnan A, Zhang R, Yao V, et al (2016), “Genome-wide characterization of genetic and functional dysregulation in autism spectrum disorder”, bioRxiv, pp 057828 Kristen L, Lisa C, Julie D, et al (2017), “The Changing Epidemiology of Autism Spectrum Disorder”, Annual Review of Public Health, 38, pp 81-102 Kushima I., Aleksic B., Nakatochi M., al et (2018), “Comparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights”, Cell Rep, 24 (11), pp 2838-2856 Lai M C., Lerch J P., Floris D L., al et (2017), “Imaging sex/gender and autism in the brain: Etiological implications”, J Neurosci Res, 95 (1-2), pp 380-397 Lainhart J.E (2015), “Brain imaging research in autism spectrum disorders: in search of neuropathology and health across the lifespan”, Current opinion in psychiatry, 28 (2), pp 76 Laplante D P., Simcock G., Cao-Lei L., Mouallem M., Elgbeili G., Brunet A., Cobham V., Kildea S., King S (2019), “The 5-HTTLPR polymorphism of the serotonin transporter gene and child's sex moderate the relationship between disaster-related prenatal maternal stress and autism spectrum disorder traits: The QF2011 Queensland flood study”, Dev Psychopathol, 31 (4), pp 1395-1409 LaSalle J.M (2013), “Epigenomic strategies at the interface of genetic and environmental risk factors for autism”, Journal of human genetics, 58 (7), pp 396-401 Leaf J B., Cihon J H., Ferguson J L., Milne C M., Leaf R., McEachin J (2020), “Advances in Our Understanding of Behavioral Intervention: 1980 to 2020 for Individuals Diagnosed with Autism Spectrum Disorder”, J Autism Dev Disord, pp Leonard Hayley C, Bedford Rachael, Pickles Andrew, al et (2015), “Predicting the rate of language development from early motor skills in at-risk infants who develop autism spectrum disorder”, Research in Autism Spectrum Disorders, 13, pp 15-24 Levine S Z., Kodesh A., Viktorin A., Smith L., Uher R., Reichenberg A., Sandin S (2018), “Association of Maternal Use of Folic Acid and Multivitamin Supplements in the Periods Before and During Pregnancy With the Risk of Autism Spectrum Disorder in Offspring”, JAMA Psychiatry, 75 (2), pp 176-184 Lichtenstein P., Carlstrom E., Rastam M., Gillberg C., Anckarsater H (2010), “The genetics of autism spectrum disorders and related neuropsychiatric disorders in childhood”, Am J Psychiatry, 167 (11), pp 1357-63 Lindgren S, Doobay A (2011), “Evidence-based interventions for autism spectrum disorders”, The University of Iowa, Iowa, pp Lisiecka DM, Holt R, Tait R, et al (2015), “Developmental white matter microstructure in autism phenotype and corresponding endophenotype during adolescence”, Translational psychiatry, (3), pp e529 Liu D., Duong N T., Ton N D., Van Phong N., Pakendorf B., Van Hai N., Stoneking M (2020), “Extensive ethnolinguistic diversity in Vietnam reflects multiple sources of genetic diversity”, Mol Biol Evol, pp Liu L., Gao J., He X., al et (2017), “Association between assisted reproductive technology and the risk of autism spectrum disorders in the offspring: a meta-analysis”, Sci Rep, 7, pp 46207 Liu X, Liu J, Xiong X, et al (2016), “Correlation between Nutrition and Symptoms: Nutritional Survey of Children with Autism Spectrum Disorder in Chongqing, China”, Nutrients, (5), pp 294 Lovaas O.I (1987), “Behavioral treatment and normal educational and intellectual functioning in young autistic children”, Journal of consulting and clinical psychology, 55 (1), pp Lv Y-T, Zhang Y, Liu M (2013), “Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism”, Journal of translational medicine, 11 (1), pp 196 Magdalena Hankus, Beata Kazek, Justyna Paprocka, Agnieszka Kapinos-Gorczyca, Szczepara-Fabian Magdalena, Buczek Agata, Ewa Emich-Widera (2020), “Preconception Risk Factors for Autism Spectrum Disorder—A Pilot Study”, Brain Sciences, 10 (5), pp 293 Mannion Arlene, Leader Geraldine (2014), “Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: A literature review”, Review Journal of Autism and Developmental Disorders, (1), pp 11-17 Manzouri L., Yousefian S., Keshtkari A., Hashemi N (2019), “Advanced Parental Age and Risk of Positive Autism Spectrum Disorders Screening”, Int J Prev Med, 10, pp 135 Masi A., DeMayo M M., Glozier N., al et (2017), “An Overview of Autism Spectrum Disorder, Heterogeneity and Treatment Options”, Neurosci Bull, 33 (2), pp 183-193 Maskey M, Warnell F, Parr J R, al et (2013), “Emotional and behavioural problems in children with autism spectrum disorder”, Journal of autism and developmental disorders, 43 (4), pp 851-859 Mazahery H, Camargo C.A, Conlon C, et al (2016), “Vitamin D and autism spectrum disorder: a literature review”, Nutrients, (4), pp 236 Mazurek M.O, Vasa R.A, Kalb L.G, al et (2013), “Anxiety, sensory over-responsivity, and gastrointestinal problems in children with autism spectrum disorders”, Journal of abnormal child psychology, 41 (1), pp 165-176 McElhanon B O., McCracken C., Karpen S., Sharp W G (2014), “Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis”, Pediatrics, 133 (5), pp 872-83 Medavarapu S., Marella L L., Sangem A., al et (2019), “Where is the Evidence? A Narrative Literature Review of the Treatment Modalities for Autism Spectrum Disorders”, Cureus, 11 (1), pp e3901 Mesibov G.B, Shea V, Schopler E (2005), The TEACCH approach to autism spectrum disorders, Springer Science & Business Media Michelle Ng, Montigny Joanne G de (2017), “Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013”, Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada, PracticeVol 37, No 1, January pp Modabbernia A., Velthorst E., Reichenberg A (2017), “Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses”, Mol Autism, 8, pp 13 Moon S J., Hwang J S (2019), “Accuracy of the Childhood Autism Rating Scale: a systematic review and meta-analysis”, 61 (9), pp 1030-1038 Mousavi S E., Amini H., Heydarpour P., al et (2019), “Air pollution, environmental chemicals, and smoking may trigger vitamin D deficiency: Evidence and potential mechanisms”, Environ Int, 122, pp 67-90 Muhle R, Trentacoste S.V, Rapin I (2004), “The genetics of autism”, Pediatrics, 113 (5), pp e472-e486 Network Autism Self Advocacy, About autism 2016 Ornoy A, Weinstein-Fudim L, Ergaz Z (2016), “Genetic Syndromes, Maternal Diseases and Antenatal Factors Associated with Autism Spectrum Disorders (ASD)”, Frontiers in Neuroscience, 10, pp Ornoy A, Weinstein-Fudim L, Ergaz Z (2015), “Prenatal factors associated with autism spectrum disorder (ASD)”, Reproductive Toxicology, 56, pp 155-169 Ozonoff S, Young G.S, Landa R.J (2015), “Diagnostic stability in young children at risk for autism spectrum disorder: a baby siblings research consortium study”, Journal of Child Psychology and Psychiatry, 56 (9), pp 988-998 Pacheva I., Ivanov I., Yordanova R., al et (2019), “Epilepsy in Children with Autistic Spectrum Disorder”, Children (Basel), (2), pp Parletta N, Niyonsenga T, Duff J (2016), “Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid Levels and Correlations with Symptoms in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Autistic Spectrum Disorder and Typically Developing Controls”, PloS one, 11 (5), pp e0156432 Pearce S H., Cheetham T D (2010), “Diagnosis and management of vitamin D deficiency”, Bmj, 340, pp b5664 Pelch K E., Bolden A L., Kwiatkowski C F (2019), “Environmental Chemicals and Autism: A Scoping Review of the Human and Animal Research”, Environ Health Perspect, 127 (4), pp 46001 Peters-Scheffer N, Didden R, Korzilius H, et al (2011), “A meta-analytic study on the effectiveness of comprehensive ABA-based early intervention programs for children with autism spectrum disorders”, Research in Autism Spectrum Disorders, (1), pp 60-69 Peverill S., Smith I M., Duku E., al et (2019), “Developmental Trajectories of Feeding Problems in Children with Autism Spectrum Disorder”, J Pediatr Psychol, pp 44 (8), 988-998 Pinto D, Pagnamenta A.T, Klei L, et al (2010), “Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders”, Nature, 466 (7304), pp 368-372 Prevention Centers for Disease Control and (2014), “Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged Years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2010”, Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR), Surveillance Summaries / Vol 63 / No 2, pp Principi N., Esposito S (2019), “Vitamin D Deficiency During Pregnancy and Autism Spectrum Disorders Development”, Front Psychiatry, 10, pp 987 Randall M., Egberts K J., Samtani A, al et (2018), “Diagnostic tests for autism spectrum disorder (ASD) in preschool children”, Cochrane Database Syst Rev, 7, pp Cd009044 Reynolds Ann M, Soke Gnakub N, Sabourin Katherine R, Hepburn Susan, Katz Terry, Wiggins Lisa D, Schieve Laura A, Levy Susan E (2019), “Sleep problems in 2-to 5-year-olds with autism spectrum disorder and other developmental delays”, Pediatrics, 143 (3), pp e20180492 Rieske R D., Matson J L (2020), “Parental Age at Conception and the Relationship with Severity of Autism Symptoms”, Dev Neurorehabil, 23 (5), pp 265-270 Risch N, Hoffmann T.J, Anderson M, et al (2014), “Familial recurrence of autism spectrum disorder: evaluating genetic and environmental contributions”, American Journal of Psychiatry, 171 (11), pp 1206-1213 Riva D, Bulgheroni S, Zappella M (2013), Neurobiology, diagnosis and treatment in Autism-An Update, Editions John Libbey Eurotext Roberts J.MA, Williams K, Smith K, Campbell L (2016), “Autism spectrum disorder: Evidence-based/evidence-informed good practice for supports provided to preschool children, their families and carers”, National Disability Insurance Agency, Australia, pp Robins D.L, Fein D, Barton M.L, et al (2001), “The Modified Checklist for Autism in Toddlers: an initial study investigating the early detection of autism and pervasive developmental disorders”, Journal of autism and developmental disorders, 31 (2), pp 131-144 Rossignol DA, Genuis SJ, Frye RE (2014), “Environmental toxicants and autism spectrum disorders: a systematic review”, Translational psychiatry, (2), pp e360 Saad K, Abdel‐Rahman A.A, Elserogy Y.M, et al (2016), “Randomized controlled trial of vitamin D supplementation in children with autism spectrum disorder”, Journal of Child Psychology and Psychiatry, pp Sabri H, Fatih M.K, Cansaran T, et al (2012), “Ferritin and iron levels in children with autistic disorder”, Eur J Pediatr, 171, pp 143-146 Sagiv S K., Harris M H., Gunier R B., Kogut K R., Harley K G., Deardorff J., Bradman A., Holland N., Eskenazi B (2018), “Prenatal Organophosphate Pesticide Exposure and Traits Related to Autism Spectrum Disorders in a Population Living in Proximity to Agriculture”, Environ Health Perspect, 126 (4), pp 047012 Sanders S J (2018), “Next-Generation Sequencing in Autism Spectrum Disorder”, Cold Spring Harb Perspect Med, pp Sandin S, Hultman C.M, Kolevzon A, et al (2012), “Advancing maternal age is associated with increasing risk for autism: a review and meta-analysis”, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 51 (5), pp 477-486 e1 Sandin S., Schendel D., Magnusson P., Hultman C., Surén P., Susser E., Grønborg T., Gissler M., Gunnes N., Gross R., Henning M., Bresnahan M., Sourander A., Hornig M (2016), “Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents”, 21 (5), pp 693-700 Saskin A., Fulginiti V., Birch A H., al et (2017), “Prevalence of four Mendelian disorders associated with autism in 2392 affected families”, J Hum Genet, 62 (6), pp 657-659 Sayehmiri F, Babaknejad N, Bahrami S, et al (2015), “Zn/Cu levels in the field of autism disorders: A systematic review and meta-analysis”, Iranian journal of child neurology, (4), pp Schmidt R J., Iosif A M., Guerrero Angel E., al et (2019), “Association of Maternal Prenatal Vitamin Use With Risk for Autism Spectrum Disorder Recurrence in Young Siblings”, JAMA Psychiatry, pp Schopler Eric, Reichler Robert J, DeVellis Robert F, Daly Kenneth (1980), “Toward objective classification of childhood autism: Childhood Autism Rating Scale (CARS)”, Journal of autism and developmental disorders, pp 10(1), 91–103 Simoes Eric AF, Cherian Thomas, Chow Jeffrey, Shahid-Salles Sonbol A, Laxminarayan Ramanan, John T Jacob (2006), “Acute respiratory infections in children”, Disease Control Priorities in Developing Countries 2nd edition, The International Bank for Reconstruction and Development/The World Bank Siu A M H., Lin Z., Chung J (2019), “An evaluation of the TEACCH approach for teaching functional skills to adults with autism spectrum disorders and intellectual disabilities”, Res Dev Disabil, 90, pp 14-21 Smith I.C, Reichow B, Volkmar F.R (2015), “The effects of DSM-5 criteria on number of individuals diagnosed with autism spectrum disorder: A systematic review”, Journal of autism and developmental disorders, 45 (8), pp 2541-2552 Smith R E W., Avery J A., Wallace G L., al et (2019), “Sex Differences in Resting-State Functional Connectivity of the Cerebellum in Autism Spectrum Disorder”, Front Hum Neurosci, 13, pp 104 Solmi Francesca, Bentivegna Francesca, Bould Helen, Mandy William, Kothari Radha, Rai Dheeraj, Skuse David, Lewis Glyn (2020), “Trajectories of autistic social traits in childhood and adolescence and disordered eating behaviours at age 14 years: A UK general population cohort study”, Journal of Child Psychology and Psychiatry, pp Song L., Luo X (2020), “Vitamin D Supplementation is Beneficial for Children with Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis”, 18 (2), pp 203-213 Srikantha P., Mohajeri M H (2019), “The Possible Role of the Microbiota-Gut-Brain-Axis in Autism Spectrum Disorder”, Int J Mol Sci, 20 (9), pp Sularyo Titi, Endyarni Bernie, Lestari Tri, Tamin Tirza Z, Gitayanti Gitayanti (2012), “Role of Denver II and Development Quotients in the management of several pediatric developmental and behavioral disorders”, Paediatrica Indonesiana, 52 (1), pp 51-56 Syed S., Moore K A., March E (2017), “A review of prevalence studies of Autism Spectrum Disorder by latitude and solar irradiance impact”, Med Hypotheses, 109, pp 19-24 Tager-Flusberg H (2016), “Risk factors associated with language in autism spectrum disorder: Clues to underlying mechanisms”, Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 59 (1), pp 143-154 Tamanaha A.C, Chiari B.M, Perissinoto J (2015), “The efficacy of the speech and language”, Revista CEFAC, 17 (2), pp 552-558 Tick B., Bolton P., Happe F., al et (2016), “Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies”, J Child Psychol Psychiatry, 57 (5), pp 585-95 Tseng P T., Chen Y W., Stubbs B., al et (2019), “Maternal breastfeeding and autism spectrum disorder in children: A systematic review and meta-analysis”, 22 (5), pp 354-362 Ure A, Rose V, Bernie Ch, al et (2018), “Autism: One or many spectrums?”, Journal of paediatrics and child health, 54 (10), pp 1068-1072 Veatch O J., Sutcliffe J S., Warren Z E., Keenan B T., Potter M H., Malow B A (2017), “Shorter sleep duration is associated with social impairment and comorbidities in ASD”, Autism Res, 10 (7), pp 1221-1238 Wang C., Geng H., Liu W., Zhang G (2017), “Prenatal, perinatal, and postnatal factors associated with autism: A meta-analysis”, Medicine (Baltimore), 96 (18), pp e6696 Wang T., Shan L., Du L., Feng J., Xu Z., Staal W G., Jia F (2016), “Serum concentration of 25-hydroxyvitamin D in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis”, Eur Child Adolesc Psychiatry, 25 (4), pp 341-50 Wester Oxelgren U., Aberg M., Myrelid A., al et (2019), “Autism needs to be considered in children with Down syndrome”, Acta Paediatr, pp WHO (2006), “Child growth standards: length/height-for-age, weight-for-age, weight-for-height and body mass index-for-age: methods and development”, Geneva: WHO, pp Who Unicef %J Iron deficiency anaemia: assessment, prevention, control a guide for programme managers Geneva: World Health Organization (2001), “UNU”, pp 1-114 Wing Lorna (1996), “Autistic spectrum disorders”, BMJ: British Medical Journal, 312 (7027), pp 327 World Health Organization (1992), The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines, Geneva: World Health Organization Wright B M., Benigno J P (2019), “Autism Spectrum Disorder and Sibling Relationships: Exploring Implications for Intervention Using a Family Systems Framework”, Am J Speech Lang Pathol, 28 (2), pp 759-767 Wu S., Wu F., Ding Y., al et (2017), “Advanced parental age and autism risk in children: a systematic review and meta-analysis”, Acta Psychiatr Scand, 135 (1), pp 29-41 Yorke I., White P., Weston A., Rafla M., Charman T., Simonoff E (2018), “The Association Between Emotional and Behavioral Problems in Children with Autism Spectrum Disorder and Psychological Distress in Their Parents: A Systematic Review and Meta-analysis”, J Autism Dev Disord, 48 (10), pp 3393-3415 Zablotsky B, Black L.I, Maenner M.J, et al (2015), “Estimated Prevalence of Autism and Other Developmental Disabilities Following Questionnaire Changes in the 2014 National Health Interview Survey”, National health statistics reports, (87), pp 1-20 Ziats M N., Rennert O M (2016), “The Evolving Diagnostic and Genetic Landscapes of Autism Spectrum Disorder”, Front Genet, 7, pp 65 ... nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ trẻ 24- 72 tháng tuổi Xác định số yếu tố nguy đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24- 72 tháng tuổi Đánh giá kết can thiệp trẻ. .. tiến hành từ năm 2014-2018 Nghiên cứu mô tả nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ xác định số yếu tố nguy đến rối loạn phổ tự kỷ Dựa nghiên này, tiếp tục lựa chọn trẻ tự kỷ gia đình... gia đình tham gia nghiên cứu can thiệp để đánh giá kết can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2.2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa Trẻ từ 24 tháng đến 72 tháng tuổi Thái