Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứn thuốc chống động kinh tại trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng BV bạch mai từ 1 2011 12 2014

Có khá nhiều loại thuốc chống động kinh Anti- Epileptic Drugs – AEDs được sử dụng để điều trị các thể khác nhau của động kinh như carbamazepine, phenytoin, valproic acid, phenolbarbital,

LÊ PHI HOÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA

KHÓA 2009 - 2015

Người hướng dẫn khoa học:

1 ThS NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG

2 ThS NGUYỄN VĂN ĐĨNH

HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành được khóa luận này tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt những năm học tại trường

tình dìu dắt, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong những bước đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học

PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn - Giám đốc Trung tâm Dị ứng – Miễn

dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng bộ môn Dị ứng – Miễn dịch trường Đại học Y Hà Nội và các thầy cô trong bộ môn Dị ứng – Miễn dịch đã góp nhiều công sức giảng dạy, đào tạo tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này

Các y bác sĩ, y tá và nhân viên Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh viện Bạch Mai, cán

bộ thư viện Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành khóa luận này

Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ tôi, người đã sinh thành, nuôi dưỡng, hướng nghiệp cho tôi và những người thân yêu, bạn bè đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận này

Hà Nội, ngày tháng 5 năm 2015

Sinh viên

Lê Phi Hoàng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lê Phi Hoàng, sinh viên tổ 21 lớp Y6F Trường Đại học Y Hà

Nội Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu và kết quả thu được trong khóa luận này là trung thực và chưa từng được công bố trong các công trình nào khác

Lê Phi Hoàng

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng thuốc nặng 3

1.1.1 Hội chứng Stevens-Johnson và Hội chứng Hoại tử thượng bì nhiễm độc 3

1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu acid và triệu chứng toàn thân 6

1.1.3 Ban mụn mủ cấp toàn thân 7

1.2 Dị ứng thuốc chống động kinh 8

1.2.1 Các loại thuốc chống động kinh 8

1.2.2 Tình hình dị ứng thuốc chống động kinh 9

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh 10

1.2.4 Dị ứng chéo các thuốc chống động kinh 12

1.2.5 Test chẩn đoán dị ứng thuốc chống động kinh 13

1.2.6 Điều trị dị ứng với thuốc chống động kinh 15

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 16

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.2 Thu thập thông tin 18

2.3 Xử lý số liệu 20

2.4 Sai số và cách khắc phục sai số 20

2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 20

2.6 Hạn chế của đề tài 21

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 23

3.1.3 Tiền sử dị ứng 23

3.1.4 Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân 24

3.1.5 Các thuốc chống động kinh gây dị ứng 24

3.1.6 Các thể lâm sàng 25

3.1.7 Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi có triệu chứng 26

3.1.8 Triệu chứng lâm sàng 26

3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 28

3.2.1 Số lượng các loại bạch cầu 28

3.2.2 Các chỉ số sinh hóa máu 29

3.2.3 Xét nghiệm nước tiểu 30

3.2.4 Xét nghiệm virus 30

3.2.5 Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo tiêu chuẩn RegiSCAR 31

3.2.6 Thang điểm SCORTEN và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN 32

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 33

4.1 Đặc điểm lâm sàng 33

4.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 33

4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 33

4.1.3 Tiền sử dị ứng 34

4.1.4 Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân 34

4.1.5 Các thuốc chống động kinh gây dị ứng 34

4.1.6 Các thể lâm sàng 35

4.1.7 Thời gian từ khi dùng thuốc tới khi xuất hiện triệu chứng 36

4.1.8 Triệu chứng lâm sàng 36

4.2 Đặc điểm cận lâm sàng 38

4.2.1 Số lượng các loại bạch cầu 38

4.2.2 Các chỉ số sinh hóa máu 39

4.2.3 Bất thường về xét nghiệm nước tiểu 39

4.2.4 Xét nghiệm virus 40

4.2.5 Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo tiêu chuẩn RegiSCAR 40

4.2.6 Thang điểm SCORTEN và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN 41 KẾT LUẬN 42

KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

AGEP Ban mụn mủ cấp toàn thân

(Acute Generalized Exanthematous Pustulosis) AHS Hội chứng quá mẫn thuốc chống động kinh

(Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome)

HLA Kháng nguyên bạch cầu người

(Human Leucocyte Antigen) HSV Herpes Simplex Virus

SCARs Phản ứng tổn thương da nặng

(Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes) SJS Hội chứng Stevens Johnson

(Stevens-Johnson Syndrome) TEN Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc

(Toxic Epidermal Necrolysis)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Nguy cơ tử vong theo SCORTEN 5

Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống động kinh 9

Bảng 3.1: Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân 24

Bảng 3.2: Một số triệu chứng khác 28

Bảng 3.3: Số lượng các loại bạch cầu 28

Bảng 3.4: Biến đổi về men gan 29

Bảng 3.5: Tổn thương chức năng thận 29

Bảng 3.6: Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo RegiSCAR 31

Bảng 3.7: Thang điểm SCORTEN của bệnh nhân SJS và TEN 32

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 23

Biểu đồ 3.3: Các thuốc chống động kinh gây dị ứng 24

Biểu đồ 3.4: Các thể lâm sàng 25

Biểu đồ 3.5: Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi xuất hiện triệu chứng 26

Biểu đồ 3.6: Biểu đồ biểu hiện sốt 26

Biều đồ 3.7: Các tổn thương da 27

Biểu đồ 3.8: Tổn thương niêm mạc hốc tự nhiên ở bệnh nhân SJS và TEN 27

Biểu đồ 3.9: Bất thường về xét nghiệm nước tiểu 30

Biểu đồ 3.10: Kết quả các xét nghiệm virus 30

Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN 32

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cơ chế dị ứng typ IV 3

Hình 1.2: Bọng nước ở bệnh nhân SJS do tegretol 5

Hình 1.3: Bóc tách thượng bì ở bệnh nhân TEN 5

Hình 1.4: Tổn thương da ở bệnh nhân DRESS 7

Hình 1.5: Ban mụn mủ cấp toàn thân 8

Hình 1.6: Cấu trúc hóa học của một số thuốc chống động kinh 9

Hình 1.7: Quy trình thực hiện và đọc kết quả test áp 14

này khoảng 4,5-5,4% [1] Có khá nhiều loại thuốc chống động kinh (Anti- Epileptic Drugs – AEDs) được sử dụng để điều trị các thể khác nhau của động kinh như carbamazepine, phenytoin, valproic acid, phenolbarbital, lamotrigine, topiramate và primidone Ngoài chỉ định điều trị động kinh, một số thuốc còn được sử dụng khá rộng rãi trong nhiều bệnh lý khác như đau dây thần kinh số

5, các loại đau do yếu tố thần kinh, đau nửa đầu, co giật trong các bệnh toàn thể hay các bệnh ác tính ở não

Hội chứng quá mẫn thuốc chống động kinh (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome - AHS) là một phản ứng có hại thường gặp và nguy hiểm của AEDs AHS đã được báo cáo nhiều nhất với các thuốc carbamazepine, phenytoin và phenolbarbital Mặc dù tỷ lệ mắc là rất hiếm, khoảng 1 trong 1000-10000 người dùng thuốc, AHS là một phản ứng có hại nghiêm trọng thường dẫn tới nhập viện thậm chí tử vong [2] Các biểu hiện lâm sàng của AHS bao gồm bộ ba triệu chứng: sốt, phát ban ngoài da và tổn thương các cơ quan Các tổn thương ngoài da trong AHS rất đa dạng, có thể nhẹ như nổi ban đỏ, viêm da, hồng ban đa dạng hoặc rất nặng với tỷ lệ tử vong cao Dị ứng thuốc có tổn thương da nặng (Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes - SCARs) chiếm 9-13% các bệnh nhân AHS [3] Đây chính là nguyên nhân hàng đầu khiến bệnh nhân phải nhập viện SCARs do thuốc chống động kinh đang là vấn đề ngày càng được quan tâm của các thầy thuốc lâm sàng

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và

cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1/2011 tới 12/2014” nhằm mục đích:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh

2 Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh

Tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh là những phản ứng type muộn, xảy ra qua trung gian tế bào lympho T Sau lần đầu tiếp xúc dị nguyên (dị nguyên ở đây có thể là các thuốc chống động kinh hay các thuốc

và thực phẩm có nhân thơm), các đại thực bào sẽ “xử lý” và trình diện các nhóm quyết định kháng nguyên cho tế bào lympho T tạo nên các tế bào lympho T mẫn cảm Lần sau, khi các dị nguyên này xâm nhập cơ thể, các tế bào lympho T đã được mẫn cảm sẽ kết hợp với dị nguyên tạo phức hợp miễn dịch Dưới tác dụng của các yếu tố hóa hướng động, các đại thực bào tới thực bào phức hợp miễn dịch này và giải phóng các lymphokin trong đó có các yếu

tố gây viêm, yếu tố phân hủy lympho bào, yếu tố ức chế di tản bạch cầu và đại thực bào,… gây ra các biểu hiện lâm sàng

Hình 1.1: Cơ chế dị ứng typ IV

1.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng thuốc nặng

1.1.1 Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome – SJS) và Hội chứng Hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis – TEN)

Hội chứng SJS và TEN là những phản ứng thuốc rất nặng 95% bệnh nhân SJS và TEN là do thuốc Các thuốc gây SJS và TEN nhiều nhất là kháng

sinh, các thuốc chống động kinh, thuốc kháng viêm không steroid, allopurinol [4], [5], [6] Một số nghiên cứu gần đây tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai cho thấy carbamazepine là nguyên nhân hàng đầu gây SJS và TEN (31,4-40%) [7], [8]

Cả SJS và TEN đều đặc trưng bởi tình trạng nổi ban đỏ toàn thân, bóc tách thượng bì và loét niêm mạc các hốc tự nhiên, đặc biệt là niêm mạc mắt, miệng và bộ phận sinh dục [7], [9] Ngoài ra, tổn thương các cơ quan nội tạng cũng thường gặp đặc biệt là gan, thận [4], [7], [9] SJS và TEN có nguyên nhân và cơ chế giống nhau Sự khác nhau chính giữa SJS và TEN là độ nặng của tổn thương da dựa vào diện tích của vùng da bị bóc tách Với SJS, diện tích bóc tách thượng bì < 10% còn với TEN là > 30% Khi diện tích bóc tách thượng bì từ 10-30%, bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng chồng chéo SJS/TEN [10] Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa các gen HLA- B* 5801 và HLA-B* 1502 với SJS và TEN Người mang gen HLA-B* 1502 có nguy cơ cao bị SJS và TEN do carbamazepine còn những người mang gen HLA-B* 5801 có nguy cơ cao bị SJS và TEN do allopurinol [11], [12] SJS và TEN là những thể dị ứng nặng có tỷ lệ tử vong cao (15,6% chung với cả 2 thể), riêng với SJS là 9%, TEN là 26,7% [6]

Thang điểm SCORTEN được dùng để tiên lượng khả năng tử vong của bệnh nhân SJS và TEN, bao gồm 7 yếu tố:

1 Tuổi > 40

2 Nhịp tim > 120 lần/phút

3 Có sự hiện diện của ung thư

4 Bóc tách thượng bì > 10% cơ thể vào ngày thứ nhất

5 Ure máu > 28 mg/dl (10 mmol/l)

6 Glucose > 252 mg/dl (14 mmol/l)

7 Bicarbonate < 20 mEq/l

Bảng 1.1: Nguy cơ tử vong theo SCORTEN

Tỷ lệ tử vong (%) 3,2 12,1 35,3 58,3 > 90

Hình 1.2: Bọng nước ở bệnh nhân SJS do tegretol

Hình 1.3: Bóc tách thượng bì ở bệnh nhân TEN

1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu acid và triệu chứng toàn thân (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)

Là biểu hiện nặng của phản ứng dị ứng thuốc có tỷ lệ tử vong cao Bệnh thường xuất hiện sau 1 đến 8 tuần sau khi tiếp xúc với thuốc với các triệu chứng: mệt mỏi, sốt cao 39 - 40°C, viêm họng, sưng hạch Khoảng 50% bệnh nhân có biểu hiện viêm gan, 30% bệnh nhân tăng bạch cầu ái toan Nhiều thuốc có thể gây ra DRESS bao gồm: sulfonamid, phenobarbital, carbamazepin, allopurinol, sulfasalazin [14]

Tiêu chuẩn RegiSCAR để chẩn đoán DRESS [15] :

 Bạch cầu Lympho tăng hoặc giảm

 Bạch cầu ái toan tăng

 Tiểu cầu giảm

Cần 3 trong 4 tiêu chuẩn đánh dấu (*) để chẩn đoán

Hình 1.4: Tổn thương da ở bệnh nhân DRESS 1.1.3 Ban mụn mủ cấp toàn thân (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis – AGEP)

Bệnh thường xảy ra sau vài ngày dùng thuốc, khởi đầu là mệt mỏi, sốt song thường không cao, ban đỏ, ngứa, sau đó xuất hiện nhiều và nhanh mụn

mủ nhỏ vô khuẩn toàn thân Có thể còn có nhiều dạng tổn thương khác trên da như sẩn, mụn nước, hồng ban đa dạng và ít khi có loét niêm mạc Nguyên nhân của hội chứng này chủ yếu là do các thuốc kháng sinh (sulfonamid, quinolon, ampicilin) và diltiazem [12]

Tiêu chuẩn chẩn đoán AGEP: [16]

1 Tổn thương là mụn mủ cấp

2 Sốt trên 38° C

3 Tăng bạch cầu trung tính hoặc/và tăng nhẹ bạch cầu ưa acid

4 Trên sinh thiết da có nhiều mụn mủ ở lớp thượng bì hoặc dưới lớp thượng bì

5 Thường tự khỏi sau 15 ngày

Hình 1.5: Ban mụn mủ cấp toàn thân

1.2 Dị ứng thuốc chống động kinh

1.2.1 Các loại thuốc chống động kinh

Kể từ khi thuốc chống động kinh đầu tiên là potassium Bromide được sử dụng vào giữa thế kỷ thứ 19 và phenobarbital được sử dụng vào đầu thế kỷ 20, cho tới nay đã có rất nhiều thuốc được sử dụng trong điều trị động kinh Tuy nhiên sau cùng chỉ còn 4 thuốc thường được sử dụng nhiều nhất là: phenobarbital, phenytoin, carbamazepine và valproic acid, các thuốc này là thuốc chống động kinh cổ điển Từ đầu thập niên 90 thì có thêm một số thuốc mới được sử dụng, đây là các thuốc chống động kinh thuộc thế hệ mới, các thuốc loại này thường có phổ tác dụng rộng và ít tác dụng phụ hơn các thuốc cổ điển Các thuốc chống động kinh thế hệ mới gồm có: gabapentine, lamotrigine, felbamate, vigabatrine, tiagabine, zonisamide, topiramate

Carbamazepine Phenyltoin

Phenolbarbital Sodium valproate

Hình 1.6: Cấu trúc hóa học của một số thuốc chống động kinh

Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống động kinh [17]

Thuốc chống động kinh thơm thế hệ 1 Diphenylhydantoin, Phenobarbital

Ethosuximide, Primidone

Thuốc chống động kinh thơm thế hệ 2 Carbamazepine, Benzodiazepine

Oxcarbazepine Thuốc chống động kinh không thơm Axit valproic

Thuốc chống động kinh thơm mới Lamotrigine, Topiramate, Felbamate Thuốc chống động kinh không thơm mới Gabapentin, Vigabatrin

động kinh là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây 2 thể dị ứng nặng là SJS và TEN Theo 2 nghiên cứu của Lương Đức Dũng (2014) và Phùng Thị Phương Tú (2012) được thực hiện tại trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai, nguyên nhân gây SJS và TEN nhiều nhất là carbamazepine (lần lượt chiếm 31,4% và 40%) [7], [8]

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh

AHS là dị ứng thuốc typ 4 theo phân loại của Gell và Coombs Bệnh thường khởi phát muộn sau dùng thuốc 2 - 4 tuần với biểu hiện chủ yếu gồm

bộ ba triệu chứng: sốt, tổn thương da và tổn thương cơ quan

Cơ chế chính xác của loại AHS chưa được biết rõ nhưng được cho là gồm

ít nhất ba yếu tố: sự thiếu hụt hoặc bất thường của enzym hydroxylase epoxide (một enzyme giải độc các chất chuyển hóa của thuốc chống co giật),

sự kích hoạt của virus Herpes và khuynh hướng chủng tộc với một số kháng nguyên bạch cầu người như HLA- B* 1502 [2]

1.2.3.1 Sự thiếu hụt hoặc bất thường của enzym hydroxylase epoxide

Thuốc chống co giật thơm như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital được chuyển hóa ở gan bởi cytochrome P450 (CYP), trải qua quá trình oxy hóa sau đó tạo ra các arene oxit Arene oxit là một sản phẩm chuyển hóa trung gian độc hại và nó được chuyển thành các sản phẩm không độc bởi microsome epoxide hydroxylase (MEH) hoặc bằng glutathione transferase Ngoài ra, nó cũng có thể tự chuyển đổi thành các dẫn xuất phenol không độc hại [19], [20], [21] Khi các arene oxit không được khử độc, nó sẽ gây chết tế bào bằng cách liên kết đồng hóa trị với các đại phân

tử hoặc bằng cách hoạt động như những kháng nguyên [21], [22], [23] Những kháng nguyên này liên kết với các phức hệ hòa hợp mô trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên Từ đó tế bào T nhận diện các kháng nguyên này và được hoạt hóa tiết các cytokine gây độc tế bào

chế độ ngủ đông trong các tế bào lympho T và sẽ tái hoạt động trong 1 số trường hợp như suy giảm miễn dịch Tỷ lệ nhiễm của HSV-6 và HSV-7 ở người lớn khỏe mạnh là 60-100% [24] Một nghiên cứu trên 23 bệnh nhân AHS đã được xét nghiệm virus học rộng rãi bao gồm Herpes simplex virus, virus Epstein-Barr, HSV-8, virus Varicella-zoster, HIV, HSV-5, virus viêm gan A , B, và C, sởi, Rubella, Parvovirus B19, HSV-6 và HSV-7 [25] Virus tái hoạt đã được phát hiện ở 30% số bệnh nhân (HSV-6 ở 5 bệnh nhân và HSV-7 ở 2 bệnh nhân) Những trường hợp liên quan đến việc tái hoạt động của các Herpesvirus dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng hơn và 2 trong số các bệnh nhân bị tái hoạt virus (1 với HSV-6 và 1 với HSV-7) đã chết vì suy

đa cơ quan Hầu hết các trường hợp báo cáo AHS có sự kích hoạt virus đều xác định HSV-6, HSV-7 là chính Không phải tất cả các trường hợp của AHS đều có liên quan với sự kích hoạt của các virus herpes nhưng khi có nó thường kéo dài và nghiêm trọng hơn Cơ chế của sự tái hoạt virus vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn nhưng có thể liên quan đến sự kích thích hệ thống miễn dịch bằng các chất trung gian độc hại của quá trình chuyển hóa thuốc chống co giật [2]

1.2.3.3 Kháng nguyên bạch cầu người

Một nghiên cứu đánh dấu di truyền cho 44 bệnh nhân SJS do carbamazepine và so sánh với 101 bệnh nhân đã điều trị carbamazepine trong

3 tháng mà không có tác dụng phụ và với 93 người khỏe mạnh [26] Nghiên cứu chỉ gồm những bệnh nhân người Hán (Trung Quốc) đặc biệt là từ Đài Loan và dân số này được biết là có tỷ lệ xuất hiện SJS lớn hơn người da trắng Các tác giả nhận thấy rằng 100% trong số 44 bệnh nhân SJS đã có gen

HLA-B* 1502 HLA-B* 1502 có mặt trong chỉ 3% số bệnh nhân dung nạp carbamazepine nhưng đã có mặt trong 8,6% các đối tượng khỏe mạnh Ngược lại, người da trắng thường mang gen này với tỷ lệ 1-2%, có thể đó là lý do tại sao họ có một tỷ lệ AHS thấp hơn [2]

Một nghiên cứu khác tiến hành trên những người châu Âu đã xác định các kiểu gen HLA cho 12 bệnh nhân với chẩn đoán SJS hoặc TEN do carbamazepine [27] Gen HLA-B* 1502 có mặt ở 4 trong số 12 bệnh nhân, nhưng tất cả các bệnh nhân này đều có nguồn gốc châu Á Điều này cho thấy rằng HLA-B* 1502 có vai trò chủ yếu ở người châu Á và nó không phải nhóm duy nhất liên quan tới AHS 3 trong số 8 người bệnh còn lại có gen HLA-B* 08, vì vậy đây có thể là một nhóm HLA quan trọng ở những bệnh nhân châu Âu cần được nghiên cứu thêm

Tại Việt Nam, Nguyễn Văn Đĩnh và cộng sự (2015) đã nghiên cứu các gen HLA trên 38 bệnh nhân SCARs do carbamazepine và nhóm chứng gồm

25 bệnh nhân dung nạp thuốc [28] Kết quả cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ giữa HLA-B* 1502 với SJS và TEN do carbamazepine Ở nhóm bệnh nhân này, HLA-B* 1502 có độ nhạy 94,1%, độ đặc hiệu 76,0%, giá trị dương tính 84,2% và giá trị âm tính 86,4%

Kết luận rút ra từ các nghiên cứu trên là các gen HLA có vai trò quan trọng trong AHS Nó có thể được sử dụng để dự đoán dị ứng thuốc trước khi bệnh nhân bắt đầu một loại thuốc chống động kinh mới

1.2.4 Dị ứng chéo các thuốc chống động kinh

Một nghiên cứu hồi cứu đã xem xét tất cả các bệnh nhân tại một phòng khám ngoại trú bệnh động kinh và thấy rằng 633 bệnh nhân đã có 1.875 tiếp xúc với 14 thuốc chống co giật [29] 39 bệnh nhân (6,2%) đã có ít nhất 1 lần

bị tổn thương da liên quan tới ít nhất một thuốc chống co giật 14 trong số 39 bênh nhân trên (35,9%) đã có phản ứng với ít nhất 2 thuốc chống co giật

ứng với carbamazepine hoặc phenytoin Từ đó cho thấy phản ứng chéo giữa các thuốc chống động kinh trong nghiên cứu này từ 40-80%

Pelekanos (1991) nghiên cứu 50 bệnh nhân AHS cho thấy 14 bệnh nhân (28%) có phản ứng với ít nhất 2 loại thuốc [30] Theo Xiang-qing Wang (2010), dị ứng chéo giữa các thuốc chống động kinh là rất phổ biến: 69,2% bệnh nhân dị ứng với phenyltoin có phản ứng với carbamazepine, 52,9% bệnh nhân phản ứng với carbamazepine có phản ứng với phenyltoin, 66,7% bệnh nhân phản ứng với oxcarbamazepin có phản ứng với carbamazepine [18] Hầu như các nghiên cứu chỉ ra rằng dị ứng chéo với thuốc chống động kinh là phổ biến và các thuốc thường gặp dị ứng chéo nhất là carbamazepine, phenytoin, phenolbarbital và oxcarbamazepin

1.2.5 Test chẩn đoán dị ứng thuốc chống động kinh

Tương tự dị ứng thuốc nói chung, chẩn đoán dị ứng thuốc chống động kinh chủ yếu dựa vào tiền sử dùng thuốc và các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng bao gồm sốt, tổn thương da, niêm mạc ở các mức độ khác nhau và tổn thương

cơ quan Test áp và phản ứng chuyển đổi lympho bào là những công cụ hữu ích để chẩn đoán dị ứng với 1 thuốc chống động kinh nghi ngờ

 Test áp

Nguyên lý: đưa 1 lượng nhỏ dị nguyên nghi ngờ vào da người bệnh, nếu

là dị nguyên đặc hiệu, nó sẽ gắn với các lympho bào đã được mẫn cảm trước

đó tạo phức hợp miễn dịch Dưới tác dụng của các yếu tố hóa hướng động, các đại thực bào sẽ thực bào các phức hợp này giải phóng các lymphokin gây phản ứng viêm tại chỗ Dựa vào tổn thương viêm tại chỗ để đánh giá kết quả của phản ứng

Trong test áp, các chất gây dị ứng thường được áp lên lưng của các bệnh nhân trong 2 ngày và kết quả sẽ đọc 1-3 ngày sau khi loại bỏ dị nguyên Theo Nguyễn Văn Đoàn (1996), tỷ lệ dương tính của test áp là 66,7% [4]

Hình 1.7: Quy trình thực hiện và đọc kết quả test áp

 Test chuyển dạng lympho bào

Nguyên lý: khi cho dị nguyên tiếp xúc với các tế bào lympho đã được

mẫn cảm trước đó, các tế bào này sẽ đáp ứng chuyển thành các nguyên bào lympho có kích thước lớn hơn, tăng tổng hợp protein và tăng hoạt tính phân bào Tỷ lệ chuyển dạng được tính theo công thức:

% chuyển dạng = (n/N).100

Trong đó: n là số lympho bào chuyển dạng đếm được

N là tổng số lympho bào chuyển dạng và không chuyển dạng

Test chuyển dạng lympho bào là 1 phương pháp chẩn đoán đặc hiệu dị ứng thuốc, có tỷ lệ dương tính 76,2% [4]

1.2.6.1 Điều trị không đặc hiệu

- Dừng ngay loại thuốc nghi ngờ

- Đánh giá tình trạng toàn thân, dự phòng sốc phản vệ

- Dùng các thuốc chống dị ứng: kháng histamin H1

- Nếu bệnh nhân có các tổn thương nặng như SJS hay TEN, cần cho corticoid (methylprednisolone, prednisolone, prednisone) với liều 0,5- 3mg/kg/ngày [2]

- Bù nước, điện giải cho bệnh nhân

- Chống bội nhiễm (nếu có) bằng kháng sinh thích hợp, làm tốt công tác hộ lý

- Việc sử dụng các globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch còn tranh cãi Một nghiên cứu về việc sử dụng globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân SJS chỉ ra tỷ lệ tử vong cao hơn Việc sử dụng globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch có lẽ nên dành cho những bệnh nhân bị bệnh nặng không đáp ứng với các biện pháp khác [31]

- Nếu tiếp tục cần sử dụng một loại thuốc chống co giật, nên tránh tất cả các thuốc chống co giật thơm Valproic acid hoặc một trong những loại thuốc chống co giật không có vòng thơm khác có thể được sử dụng như ethosuximide, gabapentin, levetiracetam, tiagabine và topiramate [2], [5]

1.2.6.2 Điều trị đặc hiệu

Giải mãn cảm chậm có thể áp dụng khi bệnh nhân có dị ứng chéo với nhiều thuốc chống động kinh nhưng phải tiếp tục sử dụng thuốc để điều trị các bệnh lý nền

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân SJS, TEN, SJS/TEN, DRESS, AGEP do thuốc chống động kinh vào điều trị nội trú tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2011 đến hết tháng 12/2014 Gồm 34 bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

1) Được chẩn đoán mắc 1 trong các hội chứng : SJS, TEN, SJS/TEN, DRESS, AGEP do thuốc chống động kinh

2) Tiền sử dùng thuốc chống động kinh trong vòng 2 tháng trước khi bệnh khởi phát

3) Có triệu chứng lâm sàng phù hợp với thể bệnh:

 Hội chứng SJS:

Biểu hiện hồng ban đa dạng, viêm loét niêm mạc hốc tự nhiên, có hoặc không có tổn thương nội tạng, tổng diện tích da có thương tổn bọng nước dưới 10% diện tích cơ thể

 Hội chứng TEN:

Thương tổn da gồm những bọng nước khổng lồ dễ bị trợt loét rỉ dịch, để

lộ nền da đỏ, dấu hiệu Nikolsky (+), viêm loét, hoại tử các hốc tự nhiên, sốt cao và tổn thương nội tạng rất nặng, tổng diện tích da có thương tổn bọng nước trên 30% diện tích cơ thể

 Hội chứng chuyển tiếp giữa hội chứng SJS và hội chứng TEN (SJS/TEN - overlap syndrome):

Thương tổn da là ban đỏ và bọng nước dễ trợt loét để lộ nền da đỏ, viêm loét các hốc tự nhiên, có thể tổn thương nội tạng, tổng diện tích da có thương tổn bọng nước từ 10% đến 30% diện tích cơ thể

 Bạch cầu lympho tăng hoặc giảm

 Bạch cầu ái toan tăng

 Tiểu cầu giảm

Cần 3 trong 4 tiêu chuẩn đánh dấu (*) để chẩn đoán

3 Tăng bạch cầu trung tính hoặc/và tăng nhẹ bạch cầu ưa bazơ

4 Trên sinh thiết da có nhiều mụn mủ ở lớp thượng bì hoặc dưới lớp thượng bì

5 Thường tự khỏi sau 15 ngày

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

1) Tiền sử dùng thuốc chống động kinh không rõ ràng

2) Dùng nhiều thuốc trước khi khởi bệnh mà không có xét nghiệm cận lâm sàng nào khẳng định được dị ứng do thuốc chống động kinh

3) Các tổn thương da nặng do viêm mạch, các tổn thương da bọng nước

do bệnh tự miễn, sau ghép tủy xương

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu hồi cứu mô tả

2.2.2 Thu thập thông tin

Chúng tôi thu thập thông tin của 34 bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn trên theo mẫu bệnh án nghiên cứu, bao gồm các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, sau đó đánh giá tiên lượng bệnh nhân bằng thang điểm SCORTEN

và tính tỷ lệ tử vong của các bệnh nhân

 Bọng nước

 Nikolsky (+)

 Tổn thương niêm mạc: mắt, miệng, sinh dục,…

 Triệu chứng khác: nhiễm khuẩn hô hấp, tiết niệu, phù, thiểu niệu

 Đông máu cơ bản

 Xét nghiệm hóa sinh máu: thực hiện tại khoa Hóa sinh Bệnh viện Bạch Mai

 CRP, Procalcitonin

 CK, CK-MB

 Men gan: GOT, GPT, GGT

 Chức năng thận: ure, creatinin

 Điện giải đồ

 Glucose máu

 Khí máu động mạch

 Tổng phân tích nước tiểu

 Xét nghiệm về virus: thực hiện tại khoa Hóa sinh Bệnh viện Bạch Mai

 CMV IgG, IgM

 HSV IgG, IgM

 EBV IgG, IgM

 Đánh giá thang điểm SCORTEN cho các bệnh nhân SJS và TEN theo

7 yếu tố :

1 Tuổi > 40

2 Nhịp tim > 120 lần/phút

3 Có sự hiện diện của ung thư

4 Bóc tách thượng bì > 10% cơ thể vào ngày thứ nhất

5 Ure máu > 28 mg/dl (10 mmol/l)

- Các kết quả nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0

- Tính trung bình, phương sai, độ lệch chuẩn, tỷ lệ, so sánh tỷ lệ bằng test χ², so sánh trung bình bằng T- test p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê

2.4 Sai số và cách khắc phục sai số

- Có thể gặp sai số trong quá trình thu thập số liệu, sai số của phép đo, sai

số nhớ lại của bệnh nhân

- Cách khắc phục sai số: Thống nhất cách thu thập số liệu bằng bệnh án nghiên cứu mẫu, làm sạch số liệu trước khi xử lý

2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu

- Đây là nghiên cứu hồi cứu mô tả nên hoàn toàn không ảnh hưởng tới bệnh nhân

mật thông tin về bệnh nhân

2.6 Hạn chế của đề tài

Đây là nghiên cứu hồi cứu nên tất cả các thông tin về đặc điểm lâm sàng

và cận lâm sàng của bệnh nhân đều được khai thác dựa trên hồ sơ bệnh án lưu trữ Do đó, một số thông tin như tiền sử dùng thuốc, các tổn thương da và niêm mạc của bệnh nhân chưa được khai thác một cách cụ thể và tỉ mỉ

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới Nhận xét:

Trong 34 bệnh nhân, có 20 bệnh nhân nam chiếm 58,8% và 14 bệnh nhân

nữ chiếm 41,2% Tỷ lệ nam/nữ là 1,4 Sự khác biệt về giới tính không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)