Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -**** - THÂN VĂN SỸ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tổn thương da nặng dị ứng allopurinol KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA KHÓA 2009 - 2015 HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI *** THÂN VĂN SỸ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tổn thương da nặng dị ứng allopurinol KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA KHÓA 2009 - 2015 Người hướng dẫn: ThS TRẦN THỊ MÙI ThS NGUYỄN VĂN ĐĨNH HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với tất tình cảm kính trọng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: ThS Trần Thị Mùi, ThS Nguyễn Văn Đĩnh – giảng viên môn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội, người dành cho quan tâm, trực tiếp bảo, hướng dẫn tận tình từ bước q trình nghiên cứu đến hồn thiện khóa luận PGS TS Nguyễn Văn Đồn, Trưởng Bộ mơn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội, Giám đốc Trung tâm Dị ứng –MDLS bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện tốt nhất, giúp đỡ, động viên, cho tơi đóng góp q báu nghiên cứu Tồn thể Thầy Cơ, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội gần gũi, động viên, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu môn Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi trình học tập, hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cám ơn tới Ban Giám đốc, phòng KHTH, phòng lưu trữ bệnh viện Bạch Mai bệnh nhân đồng ý tham gia hợp tác trình thực nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng kính u sâu sắc đến gia đình, người thân bạn bè ln bên hỗ trợ, cổ vũ, động viên tơi hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày 25/ 05/ 2015 Sinh viên THÂN VĂN SỸ LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Nếu sai tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Tác giả luận văn THÂN VĂN SỸ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh gout chuyển hóa acid uric 1.2 Một vài đặc điểm thuốc allopurinol 1.2.1 Các định điều trị allopurinol 1.2.2 Liều dùng 1.3 Các phản ứng dị ứng thuốc có tổn thương da nặng Allopurinol 1.3.1 Đặc điểm dị ứng thuốc với Allopurinol 1.3.2 Một số yếu tố nguy làm tăng dị ứng Allopurinol 1.3.3 Các phản ứng dị ứng có tổn thương da nặng thường gặp 11 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Địa điểm đối tượng nghiên cứu 21 2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 21 2.1.2 Thời gian thực nghiên cứu 21 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu 24 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 24 2.2.4 Xử lý số liệu……………………………… ………………… 24 2.3 Sai số khắc phục sai số 25 2.3.1 Sai số trình thu thập số liệu, sai số trình làm hồ sơ bệnh án 25 2.3.2 Cách khắc phục sai số 26 2.4 Đạo đức nghiên cứu 26 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân có phản ứng dị ứng thuốc tổn thương da nặng Allopurinol 27 3.1.1 Một số đặc điểm chung người bệnh 27 3.1.2 Các thông tin thuốc 31 3.1.3 Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc Allopurinol 34 3.2 Các đặc điểm cận lâm sàng theo thể tổn thương da nặng dị ứng Allopurinol 36 3.2.1 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN 36 3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm HSS/DRESS 39 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 43 4.1 Đặc điểm lâm sàng tổn thương da nặng dị ứng Allopurinol 43 4.1.1 Một số đặc điểm người bệnh 43 4.1.2 Các thông tin thuốc 46 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc Allopurinol 48 4.2 Các đặc điểm cận lâm sàng tổn thương da nặng dị ứng Allopurinol 51 4.2.1 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN 51 4.2.2 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm HSS/DRESS 52 KẾT LUẬN 54 1.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân có tổn thương nặng dị ứng Allopurinol 54 1.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân có tổn thương nặng dị ứng Allopurinol 55 KHUYẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AGEP : Acute generalised exanthematous pustulosis (Ban mụn mủ cấp vơ khuẩn tồn thân) AH : Allopurinol hypersensitivity (q mẫn với allopurinol) ALT : Alanine aminotransferase AMP : Adenosine monophosphate AST : Aspartate aminotransferase BCĐNTT : Bạch cầu đa nhân trung tính CD4 : Cluster of differentiation CKD : Chronic kidney disease (bệnh thận mạn) CMV : Cytomegalovirus CrCl : Creatinine Clearance (độ thải creatinin) CRP : C-reactive protein (protein phản ứng C) DIHS : Drug-induced hypersensitivity syndrome (hội chứng mẫn thuốc) DRESS : Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (ban đỏ thuốc với tăng bạch cầu toan triệu chứng toàn thân) EBV : Epstein–Barr virus EM : Erythema multiforme (hồng ban đa dạng) ESRD : End stage renal disease (bệnh thận giai đoạn cuối) GMP : Guanosine monophosphate HHV : Human Herpesvirus HIV : Human immunodeficiency virus (virus gây suy giảm miễn dịch người) HLA : Human leukocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người) HSS : Hypersensitivity syndrome (hội chứng mẫn) HSV : Herpes simplex virus IL : Interleukin NSAIDs : Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (thuốc kháng viêm không steriods) RANTES : Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted SCARs : Severe cutaneous adverse reactions (các phản ứng tổn thương da nặng) SCORTEN : Severity scores for TEN (thang điểm đánh giá mức độ nặng cho TEN) SJS : Stevens–Johnson syndrome (hội chứng Stevens-Johnson) TEN : Toxic Epidermal Necrolysis (ly hoại tử thượng bì nhiễm độc) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Hướng dẫn sử dụng Allopurinol an toàn hiệu người có bệnh thận mạn ………………………… Bảng 1.2: Bảng điểm SCORTEN 15 Bảng 1.3: Nguy tử vong bệnh nhân SJS TEN theo SCORTEN 15 Bảng 1.4: Thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR 17 Bảng 2.1: Thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCARError! Bookmark Bảng 3.1: Tuổi bệnh nhân phân theo giới 27 Bảng 3.2: Tuổi bệnh nhân phân theo nhóm bệnh 29 Bảng 3.3: Tiền sử dị ứng 29 Bảng 3.4: Số ngày nằm viện trung bình 31 Bảng 3.5: Kết điều trị 31 Bảng 3.6: Chỉ định dùng thuốc Allopurinol 32 Bảng 3.7: Liều allopurinol khởi đầu 32 Bảng 3.8: Thời gian xuất triệu chứng sau lần dùng thuốc đầu 33 Bảng 3.9: Các tổn thương da niêm mạc nhóm SJS/TEN 34 Bảng 3.10: Số hốc tự nhiên bị tổn thương nhóm SJS/TEN 35 Bảng 3.11: Thay đổi công thức máu nhóm SJS/TEN 37 Bảng 3.12: Thay đổi sinh hóa máu, nước tiểu nhóm SJS/TEN 37 Bảng 3.13: Chỉ số SCORTEN nhóm bệnh nhân SJS/TEN 38 Bảng 3.14: Liên quan điểm SCORTEN số ngày nằm viện 39 Bảng 3.15: Thay đổi cơng thức bạch cầu nhóm bệnh nhân DRESS 40 Bảng 3.16: Thay đổi chức gan, thận nhóm DRESS 40 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1: Đặc điểm giới tính 27 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ phân bố SCARs 28 Biểu đồ 3.3: Tiền sử bệnh tật phối hợp 30 Biểu đồ 3.4: Các thuốc dùng phối hợp Allopurinol 33 Biểu đồ 3.5: Triệu chứng lâm sàng nhóm DRESS 36 Biểu đồ 3.6: Xét nghiệm virus học 41 47 Theo kết bảng 3.6 44,2% (n = 42) bệnh nhân định dùng allopurinol để điều trị tăng acid uric máu không triệu chứng, cho gout cấp 15 trường hợp, chiếm 15,8% Kết tương đồng với kết nghiên cứu S N Ramasamy cộng (2013) [3] Allopurinol không định phần lớn bệnh nhân bị tăng acid uric máu không triệu chứng, cho gout cấp [27] Tuy nhiên, tỷ lệ dùng allopurinol không định cao, điều làm gia tăng thêm số lượng bệnh nhân dị ứng thuốc khơng đem lại hiệu cần thiết Do việc tuân thủ định dùng allopurinol cách chặt chẽ giúp giảm số lượng lớn bệnh nhân bị dị ứng với allopurinol không đáng có 4.1.2.2 Liều allopurinol khởi đầu Từ bảng 3.7 cho thấy 100% số bệnh nhân dùng liều allopurinol khởi đầu ≥ 300mg/ngày, có bệnh nhân dùng liều 600mg/ngày chiếm 2,1% Trong liều khuyến cáo cho bệnh nhân cần dùng khởi đầu từ liều thấp (bắt đầu từ 50 – 100mg/24h) tăng liều (50 – 100mg tuần) đạt hiệu [6], [7], [11] Nhiều báo cáo allopurinol thường bắt đầu liều không thích hợp [56] liều cao có làm tăng tỷ lệ mắc vấn đề cấp tính [2], đặc biệt SJS/TEN DRESS Có thể dùng allopurinol liều cao làm tăng tích tụ nhanh chóng chất chuyển hóa oxypurinol gây tăng nguy mắc SJS/TEN [57] Giả thuyết tích lũy thuốc củng cố thêm suy thận allopurinol gây SCARs nhiều 4,7 lần [26] Như vậy, nên bắt đầu dùng allopurinol liều thấp, sau tăng liều từ từ làm giảm nguy mắc dị ứng với allopurinol, đặc biệt nhóm đối tượng có suy giảm chức thận 4.1.2.3 Thời gian xuất triệu chứng sau lần dùng thuốc 48 Theo kết từ bảng 3.6 thời gian trung bình xuất triệu chứng nhóm SJS/TEN DRESS 18,24 ± 11,39 ngày Có đến 84,09% số nằm khoảng từ 1-4 tuần, nhiều 1-2 tuần (51,1%), nhóm bệnh nhân có thời gian ủ bệnh 0,05) 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc Allopurinol 4.1.3.1 Các đặc điểm lâm sàng nhóm SJS/TEN Từ bảng 3.9, nhận thấy 100% số bệnh nhân SJS TEN ghi nhận có tổn thương ban đỏ da; tổn thương bọng nước, loét da, Nikolsky (+) gặp 100% nhóm bệnh nhân TEN nhóm SJS xuất với tần suất 100%, 45,9%, 13,5% 8,33% Chỉ có bệnh nhân nghiên cứu ghi nhận có tổn thương da “hình bia bắn” Kết có khác biệt với số nghiên cứu khác Có lẽ khác biệt bệnh nhân nghiên cứu đến viện giai đoạn sớm-muộn khác bệnh, nên có nhiều tổn thương da khơng ghi nhận cách đầy đủ xác Theo kết nghiên cứu nhận thấy số lượng hốc tự nhiên trung bình tổn thương SJS/TEN 2,28 ± 0,46 (bảng 3.10), khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm SJS TEN (p > 0,05) Kết có khác biệt với số nghiên cứu nước 49 Miệng họng mắt, sinh dục hốc tự nhiên bị tổn thương nhiều chiếm 97,5%, 67,5% 60,0%, loét hậu môn chiếm 5,0% Kết tương tự với nghiên cứu Lương Đức Dũng (2014) [32] Có bệnh nhân ghi nhận có lt mũi khơng có bệnh nhân ghi nhận có loét tai Kết phù hợp với nghiên cứu Lương Đức Dũng (2014) tỷ lệ tổn thương hốc tự nhiên chiếm 1% [32] Hình 4.1: Tổn thương da bệnh nhân hội chứng SJS sau dùng allopurinol, bệnh nhân Nguyễn Đăng Kh 43t Hình 4.2: Tổn thương da niêm mạc miệng, mắt bệnh SJS, bệnh nhân Phạm Văn M 31t 4.1.3.2 Các đặc điểm lâm sàng nhóm HSS/DRESS Các triệu chứng lâm sàng DRESS nghiên cứu bao gồm triệu chứng toàn thân (sốt, hạch ngoại vi, ngứa), tổn thương da, tổn thương niêm mạc Các triệu chứng phù hợp với triệu chứng tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR [44] Từ biểu đồ 3.5 thấy: Sốt cao (38 - 40oC) triệu chứng phổ biến tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR [44] Trong nghiên cứu 50 chúng tơi có 41/55 bệnh nhân (74,5%) có sốt 37,5oC, 75,6% (31/41) bệnh nhân sốt 38,5oC Tổn thƣơng da: Kết thống kê thu được, 98,2% bệnh nhân có tổn thương ban đỏ da, dạng ban da bao gồm dạng tổn thương ban dát sẩn, ban da kèm bong vảy da chiếm 30,8% Khơng có trường hợp có tổn thương dạng bọng nước, mụn nước Triệu chứng ngứa triệu chứng phổ biến, nghiên cứu chiếm 92,7%, mức độ ngứa nhiều hay tùy bệnh nhân khác Điều phù hợp với nhiều nghiên cứu khác nước [54], [55] Trong nghiên cứu chúng tơi, có bệnh nhân có phù mặt (9,1%), thấp so với số nghiên cứu khác báo cáo [55] Hình 4.3: Ban đỏ da bệnh nhân DRESS, bệnh nhân Hà Huy V 66t Tổn thƣơng niêm mạc gặp bệnh nhân có hội chứng DRESS, nhiên, tổn thương thường nhẹ nguy hiểm đến tính mạng Theo tác giả Ben m’rad M, tổn thương niêm mạc gặp nửa số bệnh nhân nghiên cứu, từ mức độ nhẹ đến trung bình [58] Từ số liệu nghiên cứu, ghi nhận 16,4% bệnh nhân có tổn thương niêm mạc, chủ yếu tổn thương viêm kết mạc mắt, họng đỏ, loét miệng họng Nổi hạch tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR Nghiên cứu Criado cộng sự, sưng hạch chiếm 70 – 75% số trường hợp [54], nghiên cứu tác giả Muller sưng hạch chiếm 75% 51 trường hợp [59] Thường gặp tổn thương sưng hạch ngoại vi, nhiên, tổn thương giảm dần ngưng thuốc gây bệnh [60] Nghiên cứu lại không ghi nhận trường hợp có sưng hạch ngoại biên Hạn chế nghiên cứu hồi cứu nên triệu chứng bị bỏ qua không ghi nhận đầy đủ hồ sơ bệnh án 4.2 Các đặc điểm cận lâm sàng tổn thƣơng da nặng dị ứng Allopurinol 4.2.1 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN Thay đổi cơng thức máu nhóm SJS/TEN: Thiếu máu hội chứng SJS TEN thiếu máu huyết tán ảnh hưởng nhiễm trùng Kết nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân có triệu chứng thiếu máu chiếm tỷ lệ 15,0 % (bảng 3.11), phù hợp với kết nhiều nghiên cứu khác [32], có thấp so với nghiên cứu Nguyễn Văn Đoàn (2005) 35,1% [50], Nguyễn Thị Hạnh (2014) 32,2% [51] Tuy nhiên, nghiên cứu chúng tơi phần lớn bệnh nhân có mức độ bị bệnh nhẹ với số SCORTEN trung bình 1,60 ± 0,96 điểm nên tỷ lệ thiếu máu phù hợp Thay đổi xét nghiệm sinh hóa máu, nƣớc tiểu nhóm SJS/TEN: Từ bảng 3.12, tỷ lệ bệnh nhân có tăng AST xét nghiệm máu chiếm 43,6%, ALT 59,0% Kết phù hợp với nghiên cứu Nguyễn Văn Đoàn (2005), Trần Anh Tuấn (2005), Lương Đức Dũng (2014) [32], [50], [52] Điều gan quan chuyển hóa allopurinol nên chịu ảnh hưởng nhiều thuốc, mặt khác chế bệnh sinh phức tạp khác trình đáp ứng miễn dịch thể với thuốc Trên lâm sàng, tổn thương thận tổn thương nội tạng quan trọng Nghiên cứu cho thấy số creatinin huyết tăng > 120 mol/l 25% bệnh nhân ure máu tăng > 8,3 mmol/l 52 52,8%, hồng cầu niệu dương tính 40,6% protein niệu 18,8% Kết tương tự với nghiên cứu Lương Đức Dũng (2014) [32] Đặc điểm số SCORTEN nhóm SJS/TEN: Kết bảng 3.13, chúng tơi thấy bệnh nhân có điểm SCORTEN trung bình nhóm SJS 1,46 ± 0,84 điểm, thấp nhiều so với nhóm TEN 3,33 ± 0,58 điểm, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,001) Ở nhóm bệnh nhân SJS, SCORTEN điểm chiếm tỷ lệ cao 51,4%, tiếp đến điểm chiếm 27,0% Trong nhóm TEN tất bệnh nhân có điểm SCORTEN ≥ điểm Kết phù hợp với tổn thương lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân SJS TEN nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân tử vong thuộc nhóm TEN với số SCORTEN ≥ điểm Chúng khơng tìm thấy mối liên quan thời gian nằm viện (trên tuần) mức độ nặng bệnh nhân qua số SCORTEN với OR = 0,8 95%CI: 0,216 – 2,967 với p > 0,05 (bảng 3.14) 4.2.2 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm HSS/DRESS Thay đổi công thức bạch cầu (bảng 3.15): Bất thường huyết học đa dạng gặp 23 – 50% số trường hợp theo Criado cộng [54], gồm tăng bạch cầu, tăng bạch cầu toan, bất thường bạch cầu lympho, gợi ý để chẩn đốn hội chứng DRESS, nhiên, có trường hợp khó để phân biệt với nhiễm virus EBV hay bệnh máu Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ bệnh nhân bất thường công thức bạch cầu chiếm 78,2%, số bệnh nhân có số bạch cầu bạch cầu toan bất thường nhiều có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân có số bình thường với p < 0,05 Trường hợp bạch cầu tăng cao 38,5 G/l; 22 bệnh nhân có bạch cầu toan ≥ 0,7G/l chiếm 40%, đó, có 12 bệnh nhân bạch cầu toan khoảng từ 0,7 đến 1,5 G/l, 10 bệnh nhân bạch cầu toan ≥ 1,5 G/l Có bệnh nhân có tăng bạch cầu lympho (chiếm 1,8%) 53 Tổn thƣơng gan: Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR, có tổn thương quan nội tạng [44] Trong nghiên cứu (bảng 3.16), tăng nồng độ enzym AST chiếm 49,1%, 38 – 285 UI/L, 64,2% có tăng ALT (44 – 493UI/L) Theo Criado cộng sự, tổn thương gan hay gặp tới 50 – 60% bệnh nhân, đó, tăng enzym gan chiếm 51% trường hợp khơng liên quan đến viêm gan, suy gan, nguyên nhân dẫn tới tử vong [54] Tổn thƣơng thận: Tổn thương thận chiếm tỉ lệ không nhỏ bệnh nhân mắc hội chứng DRESS, kết nghiên cứu chúng tơi (bảng 3.16) ghi nhận có 27/55 bệnh nhân có biểu tăng nồng độ creatinin máu chiếm tỉ lệ 49,1% 31/55 bệnh nhân có tăng ure huyết thanh, chiếm 56,4% Hồng cầu niệu xuất 30,0% trường hợp, protein niệu 17,5% số trường hợp Mỗi nghiên cứu khác đưa tỉ lệ tổn thương thận khác nghiên cứu Kim cộng sự, tổn thương thận có 24/34 trường hợp chiếm 64,9%, nghiên của Criado cộng sự, tỷ lệ tổn thương thận chiếm 11% [60] Xét nghiệm virus dƣơng tính: Những nghiên cứu gần cho thấy, có mối liên quan virus họ herpes HHV-6, HHV-7, CMV, EBV với phát triển hội chứng DRESS Trên lâm sàng quan sát thấy nhiều điểm tương đồng lâm sàng hội chứng DRESS bệnh truyền nhiễm virus Hội chứng DRESS xuất muộn liên quan đến sử dụng loại thuốc gây bệnh, dấu hiệu lâm sàng xét nghiệm cho thấy tình trạng nhiễm virus, đợt mắc bệnh tái tái lại, thuốc nghi ngờ ngừng sử dụng [45] Các virus tái hoạt động EBV HHV-6, kích hoạt HHV-7 cuối tăng sinh CMV [61] HHV - IgG thường phát từ đến tuần sau bắt đầu phát ban Trong nghiên cứu (biểu đồ 3.6), có 45 bệnh nhân xét nghiệm với loại virus HSV, CMV EBV, kết thu sau: dương tính với IgG >80%, trường hợp dương tính IgM HSV chiếm 6,7%; EBV chiếm 8,7% CMV chiếm 4,3% (biểu đồ 3.6) 54 KẾT LUẬN 1.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân có tổn thƣơng nặng dị ứng Allopurinol Giới: tỷ lệ nam/nữ 2,5/1 Tuổi trung bình 60,02 ± 14,50, chủ yếu gặp 40 – 59 tuổi 60 – 79 tuổi Tỷ lệ SCARs: DRESS 57,9%, SJS 38,9%, TEN 3,2%, AGEP 0% Tiền sử dị ứng bệnh tật: 10,6% có tiền sử bệnh dị ứng, 27,8% có bện htăng huyết áp 12,6% có bệnh thận, 9,5% đái tháo đường, rối loạn lipid máu 6,3%, bệnh gan 5,3%, bệnh tim 5,3%, khơng có bệnh ác tính Chỉ định điều trị: tăng acid uric máu không triệu chứng 44,2%, gout mạn: 24,2%, gout cấp: 15,8%, 15,6% không rõ định Liều khởi đầu ≥ 300mg/ngày 100% số bệnh nhân, trung bình 309,67 ± 53,29 mg/ngày Bệnh kèm theo: Tăng huyết áp chiếm 27,4%, bệnh thận: 12,6%, đái tháo đường: 9,5% Rối loạn Lipid máu: 6,3% Bệnh gan bệnh tim 5,3% Thuốc phối hợp: hạ áp: 18,9%, Colchicine 11,6%, lợi tiểu: 3,2% Thời gian trung bình xuất triệu chứng 18,24 ± 11,39 ngày, nhóm SJS/TEN 19,48 ± 12,44 ngày, nhóm DRESS 17,35 ± 10,58 ngày Số ngày nằm viện trung bình SCARS 13,09 ± 6,35 ngày Nhóm SJS/TEN 15,78 ± 6,33 ngày, nhóm DRESS 11,14 ± 5,66 ngày Kết điều trị: có bệnh nhân TEN bị tử vong Nhóm SJS DRESS khơng có bệnh nhân tử vong Triệu chứng lâm sàng: + Nhóm SJS/TEN: Đỏ da xuất 100% số bệnh nhân SJS TEN Tỷ lệ gặp bọng nước 50,0%, loét da 22,2% Có 16,7% bệnh nhân có dấu hiệu Nikolsky (+) Số hốc tự nhiên bị tổn thương trung bình nhóm TEN 2,33 ± 0,577 hốc, nhóm SJS 2,29 ± 0,46 hốc Loét miệng họng chiếm 97,5%, tổn thương mắt 67,5%, loét sinh dục 60%, loét hậu môn chiếm 5,0% 55 + Nhóm DRESS: ban đỏ da 98,2% bệnh nhân, ngứa: 92,7%, sốt: 74,5%, phù mặt: 9,1%, tổn thương niêm mạc: 14,4%; khơng có bệnh nhân hạch ngoại vi 1.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân có tổn thƣơng nặng dị ứng Allopurinol Tổn thƣơng máu nội tạng: + Ở nhóm SJS/TEN: giảm Hemoglobin 15,0% số bệnh nhân; 45% có tăng bạch cầu, gặp số lượng bạch cầu hạ (2,5%) Giảm tiểu cầu 12,5% Tỷ lệ tăng AST ALT 43,6% 59,0% Tăng ure máu: 52,8% Creatinin máu 25%, hồng cầu niệu 40,6% protein niệu 18,8% + Nhóm DRESS: tăng bạch cầu 78,2%, số lượng trung bình 16,25 ± 5,70 G/L, 38,2% có tăng bạch cầu ưa acid, bệnh nhân có tăng bặc cầu lympho; 56,4% bệnh nhân DRESS tăng ure huyết thanh, 49,1% có tăng creatinin, 18,8% có hồng cầu niệu, 37,5% có protein niệu, 49,1% tăng AST 64,2% có tăng ALT Tỷ lệ nhiễm virus HSV, EBV CMV bệnh nhân nhóm nhiêm cứu cao, >80% có IgG dương tính; dương tính IgM HSV chiếm 6,7%, EBV chiếm 8,7% CMV chiếm 4,3% 56 KHUYẾN NGHỊ CÓ THỂ HẠN CHẾ NGUY CƠ DỊ ỨNG ALLOPURINOL TỔN THƢƠNG DA NẶNG Từ kết nghiên cứu, xin đưa số khuyến cáo sau: Chỉ định điều trị Tỷ lệ bệnh nhân định dùng thuốc allopurinol không nghiên cứu này: 44,2 % cho bệnh nhân tăng axit uric không triệu chứng đến 15,8 % bệnh nhân điều trị gout cấp Do đến 60% số bệnh nhân tránh phản ứng dị ứng nặng bác sĩ định khuyến cáo [7], [11], [14] Sử dụng thuốc bắt đầu liều thấp tăng liều từ từ Tất bệnh nhân nghiên cứu định từ đầu với liều allopurinol cao ≥ 300mg/ngày Việc dùng allopurinol liều cao làm tăng nguy gây độc cho thận, tăng nguy gây phản ứng dị ứng với thuốc Nên việc bắt đầu điều trị liều thấp (50 – 100 mg/ngày) sau tăng dần liều (thêm 50 – 100 mg/ngày tuần) cần thiết, đặc biệt nhóm bệnh nhân có suy giảm mức lọc cầu thận [7], [11], [14] TÀI LIỆU THAM KHẢO J Yun, J Mattsson, K Schnyder, et al (2013) Allopurinol hypersensitivity is primarily mediated by dose-dependent oxypurinol-specific T cell response Clinical & Experiment al Allergy, 43, 1246–1255 McInnes GT, Lawson DH, Jick H (1981) Acute adverse reactions attributed to allopurinol in hospitalised patients Ann Rheum Dis, 40, 245-249 S N Ramasamy, C S Korb-Wells, D R Kannangara, et al (2013) Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1952 2012 Drug Saf, 36, 953-980 Bộ mơn hóa sinh, trường Đại học Y Hà Nội (2006), Hóa Sinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bennett PH, Wood PHN (1968) Population studies of the rheumatic diseases Excerpta Medica Foundation, 148, 457–458 Các môn Nội, Trường Đại học Y Hà Nội (2012), Bệnh học Nội khoa tập 2, nhà xuất Y học, Hà Nội Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al (2012) American College of Rheumatology guidelines for management of gout Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia Arthritis Care Res (Hoboken), 64, 1431-1446 Maria Miller Thurston, PharmD, Beth Bryles Phillips et al (2013) Safety and Efficacy of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Annals of Pharmacotherapy, 47 (11), 1507–1516 Ryu HJ, Song R, Kim HW, et al (2013) Clinical risk factors for adverse events in allopurinol users J Clin Pharmaco, 53, 211-216 10 Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, et al (2012) Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol Arthritis Rheum, 64, 2529-2536 11 Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al (2006) EULAR evidence based recommendations for gout Part II: management Report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT) Ann Rheum Dis, 65, 131 12 Zyloprim (allopurinol) [product information] http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=2298ed2a-e01b-4f7c- 9902-7c58a6e06b7a Đã xem ngày 15/11/2014 13 Richard Goldsby, et al (2003), Imunology 5th edition New York: W H Freeman 14 Zineh I, Mummaneni P, Lyndly J, et al (2011) Allopurinol pharmacogenetics: assessment of potential clinical usefulness Pharmacogenomics, 12, 1741-1749 15 Chung Y, Lu CY, Graham GG, et al, (2008), Utilization of allopurinol in the Australian community Intern Med J, 38, 399-395 16 Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al (2008) Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs The EuroSCAR-study J Invest Dermatol, 128, 35-44 17 Chao J, Terkeltaub R (2009) A critical reappraisal of allopurinol dosing, safety, and efficacy for hyperuricemia in gout Curr Rheumatol Rep, 11, 135– 140 18 George P Lupton, et al (1979) The allopurinol hypersensitivity syndrome Journal of the American Academy of Dermatology, (4), 365-375 19 Khanna D, Pandya BJ, D’Souza AO, et al (2009) Incidence of allopurinol hypersensitivity syndrome (AHS) among renally impaired patients [abstract] Arthritis Rheum, 60 (10), 2043 20 Wichittra Tassaneeyakula, Thawinee Jantararoungtonga, Pei Chen, et al (2009) Strong association between HLA-B *5801 and allopurin ol-induced Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population Pharmacogenet Genomics, 19 (9), 704-709 21 B K Hoa, K Kashiwaset, et al (2007) HLA alleles and haplotypes in Vietnamese Tissue Antigens, 71, 1127-1134 22 M.L.S Chiu, Yeung, et al (2012) Association between HLA-B*58: 01 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong British Journal of Der matology, 167, 44-49 23 Hung, Chung, Liou, et al (2005) HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol Proc natl Acad Sci USA, 102 (11), 4134-4139 24 Lonjou C, Borot N, Sekula P, et al (2008) A European study of HLA-B in Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five highrisk drugs Pharmacogenet Genomics, 18, 99-107 25 Kaniwa N, Saito Y, Aihara M, et al (2008) HLA-B locus in Japanese patients with anti-epileptics and allopurinol-related Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis Pharmacogenomics, 9, 1617-1622 26 Vazquez-Mellado J, Morales EM, Pacheco-Tena C, et al (2001) Relation between adverse events associated with allopurinol and renal function in patients with gout Ann Rheum Dis, 60, 981-983 27 Dincer H E., Dincer A P and Levinson D J (2002) Asymptomatic hyperuricemia: to treat or not to treat Cleve Clin J Med, 69 (8), 594, 597, 600592 28 Khoo, B P and Leow, Y H (2000) A review of inpatients with adverse drug reactions to allopurinol Singapore Med J, 41 (4), 156-160 29 M Seishima, S Yamanaka, T Fujisawa, et al (2006) Reactivation of human herpesvirus (HHV) family members other than HHV-6 in drug-induced hypersentivity syndrome British Journal of Dẻmatology, 155 (2), 344-349 30 Lyell, A (1956) Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin Br J Dematol, 68 (11), 355-361 31 Bastuji-Garin, S., Rzany, Stern, et al (1993) Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme Arch Dermatol, 129 (1), 92-96 32 Lương Đức Dũng (2014) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mơ bệnh học hố mơ miễn dịch hội chứng Stevens - Johnson Lyell dị ứng thuốc, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 33 Ng, Sun, Tan, et al (2003) Detection of herpes simplex virus genomic DNA in various subsets of Erythema multiforme by polymerase chain reaction," Dermatology, 207 (4), 349-353 34 Mockenhaupt, M., Viboud, Dunant, et al (2008) Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs J Invest Dermatol, 128 (1), 35-44 35 Nguyễn Văn Đoàn (2000) Bước đầu nghiên cứu dị ứng thuốc khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai (1991- 1998) Tạp chí Y học thực hành, 3, 17-21 36 Julie Gueudry, Michel Binaghi, Gisèle Soubrane et al (2009) Risk Factors for the Development of Ocular Complications of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Arch Dermatol, (145), 157-162 37 Guegan S (2006) Performance of the SCORTEN during the first five days of hospitalization to predict the prognosis of epidermal necrolysis J Invest Dermatol, 126 (2), 272 - 276 38 Sylvie Bastuji - Garin (2000) SCORTEN A severity of illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis J Invest Dermatol, 115, 149-153 39 Shiohara, Inaoka, M and Kano (2006) Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses Allergol Int , 55 (1), 1-8 40 Suran L Ferrnando (2013), Severe Cutaneous Adverse Reactions, Sydney University Sydney 41 Nguyễn Văn Đoàn (2011), Dị ứng thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội 42 Hughes, Mosteller, Bansal, et al (2004) Association of genetic variations in HLA-B region with hypersensitivity to abacavir in some, but not all, populations.Pharmacogenomics, (2), 203-211 43 Park, Choe, Song, et al (2009) Should HLA-B*5701 screening be performed in every ethnic group before starting abacavir?, Clin Infect Dis, 48 (3), 365367 44 L.Allanore Jean-Claude Roujeau, Yvonne Liss, Mockenhaupt (2009) Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs (SCAR):Definitions, Diagnostic Criteria, Genetic Predisposition Dermatol Sinica, 27, 203-209 45 T Shiohara, M Iijima, Z Ikezawa, et al (2007) The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations British Journal of Dermatology, 156 (5), 10831084 46 Beylot, Bioulac, Doutre, et al (1980) Acute generalized exanthematic pustuloses (four cases) (transl) Ann Dermatol Venereol, 107 (1-2), 37-48 47 Sidoroff, Halevy, Bavinck, et al (2001) Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)- a clinical reaction pattern J Cutan Pathol, 28 (3), 113-119 48 Sidoroff, Dunant, Viboud, et al (2007) Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)-results of a multinational case-control study (EuroSCAR) Br J Dermatol, 157 (5), 989-996 49 Britschgi, Steiner, Schmid, et al (2001) T-cell involvement in drug-induced acute generalized exanthematous pustulosis J Clin Invest, 107 (11), 1433- 1441 50 Nguyễn Văn Đoàn (2005) Nghiên cứu hội chứng Stevens-Johnson Lyell dị ứng thuốc Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1997 - 2002) Tạp chí nghiên cứu y học, 38 (1), 57-63 51 Nguyễn Thị Hạnh (2014), Nghiên cứu số thể lâm sàng có tổn thương da di ứng allopurinol, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội 52 Trần Anh Tuấn (2005), Nghiên cứu tình hình dị ứng số thuốc điều trị gút khoa dị ứng miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai từ 1998 đến 2004, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 53 J Vázquez-Mellado, E Meoño Morales, C Pacheco-Tena, et al (2001) Relation between adverse events associated with allopurinol and renal function in patients with gout Annals of the Rheumatic Diseases, 60(10), 981-983 54 Criado P (2012) Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) / Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS): a review of current concept An Bras Dermatol, 87 (3), 435-449 55 Chu Hồng Hạnh (2014), Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng hội chứng DRESS Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2009 – 2014, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội 56 Stamp, Gow, Sharples, et al (2000) The optimal use of allopurinol: an audit of allopurinol use in South Auckland Aust N Z J Med, 30 (5), 567-572 57 Kumar, Edward, White, et al (1996) Allopurinol, erythema multiforme, and renal insufficiency Bmj, 312 (7024), 173-174 58 Ben m'rad M, Leclerc-Mercier S, Blanche P, et al (2009) Clinical and Biologic Disease Patterns in 24 Patients Medicine, 88 (3), 131-140 59 Muller P, Dubreil P, MahéA, Lamaury I, et al (2003) Drug Hypersensitivity Syndrome in a West-Indian population Eur J Dermatol, 13 (5), 478-481 60 Paulo R, Criado, João Avancini , et al (2012) Drug reaction with eosiniophilia and systemic symdroms (DRESS): A complex interaction of drugs, viruses and the immune system IMAJ, 14, 577-582 61 Kano Y, Hiraharas K, Sakuma K (2006) Several herpesviruses can reaction in a severe drug-induced multimorgan reaction in the same sequential order as in graft-versus-host disease Br J Dermatol, 1552, 344-349 ... thương da nặng dị ứng allopurinol với hai mục tiêu cụ thể sau: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tổn thương da nặng dị ứng allopurinol Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng tổn thương da nặng dị ứng allopurinol. .. 46 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc Allopurinol 48 4.2 Các đặc điểm cận lâm sàng tổn thương da nặng dị ứng Allopurinol 51 4.2.1 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN... 31 3.1.3 Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc Allopurinol 34 3.2 Các đặc điểm cận lâm sàng theo thể tổn thương da nặng dị ứng Allopurinol 36 3.2.1 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN