Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol

Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân có phản ứng dị ứng thuốc tổn thương da nặng do Allopurinol.. Đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân có tổn thương dạ nặng do dị ứng Allopurinol .... virus gây

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Với tất cả tình cảm và sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: ThS Trần Thị Mùi, ThS Nguyễn Văn Đĩnh – giảng viên bộ môn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội, những người đã dành cho tôi sự quan tâm, trực tiếp chỉ bảo, hướng dẫn tận tình ngay từ những bước đầu tiên trong quá trình nghiên cứu đến khi hoàn thiện khóa luận

PGS TS Nguyễn Văn Đoàn, Trưởng Bộ môn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội, Giám đốc Trung tâm Dị ứng –MDLS bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện tốt nhất, giúp đỡ, động viên, cho tôi những đóng góp quý báu trong nghiên cứu

Toàn thể các Thầy Cô, các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội đã luôn gần gũi, động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại bộ môn

Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi trong quá trình học tập, hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban Giám đốc, phòng KHTH, phòng lưu trữ bệnh viện Bạch Mai và những bệnh nhân đã đồng ý tham gia và hợp tác trong quá trình thực hiện nghiên cứu này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng kính yêu sâu sắc đến gia đình, những người thân và bạn bè đã luôn ở bên hỗ trợ, cổ vũ, động viên tôi hoàn thành khóa luận này

Hà Nội, ngày 25/ 05/ 2015

Sinh viên

THÂN VĂN SỸ

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận văn

THÂN VĂN SỸ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

1.1 Đại cương về bệnh gout và chuyển hóa acid uric 2

1.2 Một vài đặc điểm về thuốc allopurinol 4

1.2.1 Các chỉ định điều trị allopurinol 4

1.2.2 Liều dùng 4

1.3 Các phản ứng dị ứng thuốc có tổn thương da nặng do Allopurinol 7

1.3.1 Đặc điểm dị ứng thuốc với Allopurinol 7

1.3.2 Một số yếu tố nguy cơ làm tăng dị ứng Allopurinol 8

1.3.3 Các phản ứng dị ứng có tổn thương da nặng thường gặp 11

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Địa điểm và đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 21

2.1.2 Thời gian thực hiện nghiên cứu 21

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 24

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 24

2.2.4 Xử lý số liệu……… ……… 24

2.3 Sai số và khắc phục sai số 25

2.3.1 Sai số trong quá trình thu thập số liệu, sai số trong quá trình làm hồ sơ bệnh án 25

2.3.2 Cách khắc phục sai số 26

2.4 Đạo đức nghiên cứu 26

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân có phản ứng dị ứng thuốc tổn thương da nặng do Allopurinol 27

3.1.1 Một số đặc điểm chung của người bệnh 27

3.2 Các đặc điểm cận lâm sàng theo thể tổn thương da nặng do dị ứng

Allopurinol 36

3.2.1 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN 36

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm HSS/DRESS 39

Chương 4: BÀN LUẬN 43

4.1 Đặc điểm lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng Allopurinol 43

4.1.1 Một số đặc điểm về người bệnh 43

4.1.2 Các thông tin về thuốc 46

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc Allopurinol 48

4.2 Các đặc điểm cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng Allopurinol 51

4.2.1 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN 51

4.2.2 Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm HSS/DRESS 52

KẾT LUẬN 54

1.1 Đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân có tổn thương dạ nặng do dị ứng Allopurinol 54

1.2 Đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân có tổn thương dạ nặng do dị ứng Allopurinol 55

KHUYẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

AGEP : Acute generalised exanthematous pustulosis

(Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân)

AH : Allopurinol hypersensitivity

(quá mẫn với allopurinol) ALT : Alanine aminotransferase

AMP : Adenosine monophosphate

AST : Aspartate aminotransferase

BCĐNTT : Bạch cầu đa nhân trung tính

CD4 : Cluster of differentiation 4

CKD : Chronic kidney disease

(bệnh thận mạn) CMV : Cytomegalovirus

CrCl : Creatinine Clearance

(độ thanh thải creatinin) CRP : C-reactive protein

(protein phản ứng C) DIHS : Drug-induced hypersensitivity syndrome

(hội chứng quá mẫn do thuốc) DRESS : Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms

(ban đỏ do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân)

EBV : Epstein–Barr virus

EM : Erythema multiforme

(hồng ban đa dạng) ESRD : End stage renal disease

(bệnh thận giai đoạn cuối) GMP : Guanosine monophosphate

(virus gây suy giảm miễn dịch ở người) HLA : Human leukocyte antigen

(kháng nguyên bạch cầu người) HSS : Hypersensitivity syndrome

(hội chứng quá mẫn) HSV : Herpes simplex virus

IL : Interleukin

NSAIDs : Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

(thuốc kháng viêm không steriods) RANTES : Regulated on activation, normal T cell expressed and

secreted SCARs : Severe cutaneous adverse reactions

(các phản ứng tổn thương da nặng) SCORTEN : Severity scores for TEN

(thang điểm đánh giá mức độ nặng cho TEN) SJS : Stevens–Johnson syndrome

(hội chứng Stevens-Johnson) TEN : Toxic Epidermal Necrolysis

(ly hoại tử thượng bì nhiễm độc)

Bảng 1.1: Hướng dẫn sử dụng Allopurinol an toàn và hiệu quả trên người có

bệnh thận mạn ……… 5

Bảng 1.2: Bảng điểm SCORTEN 15

Bảng 1.3: Nguy cơ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN theo SCORTEN 15

Bảng 1.4: Thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR 17

Bảng 2.1: Thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCARError! Bookmark Bảng 3.1: Tuổi bệnh nhân phân theo giới 27

Bảng 3.2: Tuổi bệnh nhân phân theo nhóm bệnh 29

Bảng 3.3: Tiền sử dị ứng 29

Bảng 3.4: Số ngày nằm viện trung bình 31

Bảng 3.5: Kết quả điều trị 31

Bảng 3.6: Chỉ định dùng thuốc Allopurinol 32

Bảng 3.7: Liều allopurinol khởi đầu 32

Bảng 3.8: Thời gian xuất hiện triệu chứng sau lần dùng thuốc đầu 33

Bảng 3.9: Các tổn thương da và niêm mạc nhóm SJS/TEN 34

Bảng 3.10: Số hốc tự nhiên bị tổn thương nhóm SJS/TEN 35

Bảng 3.11: Thay đổi trên công thức máu nhóm SJS/TEN 37

Bảng 3.12: Thay đổi trên sinh hóa máu, nước tiểu nhóm SJS/TEN 37

Bảng 3.13: Chỉ số SCORTEN nhóm bệnh nhân SJS/TEN 38

Bảng 3.14: Liên quan giữa điểm SCORTEN và số ngày nằm viện 39

Bảng 3.15: Thay đổi công thức bạch cầu nhóm bệnh nhân DRESS 40

Bảng 3.16: Thay đổi chức năng gan, thận nhóm DRESS 40

Trang

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về giới tính 27

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ phân bố các SCARs 28

Biểu đồ 3.3: Tiền sử bệnh tật phối hợp 30

Biểu đồ 3.4: Các thuốc dùng phối hợp cùng Allopurinol 33

Biểu đồ 3.5: Triệu chứng lâm sàng nhóm DRESS 36

Biểu đồ 3.6: Xét nghiệm virus học 41

Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của các nhân purine 2 Hình 1.2 Cơ chế của quá mẫn typ IV 7 Hình 4.1: Tổn thương da ở bệnh nhân hội chứng SJS sau dùng allopurinol, bệnh nhân Nguyễn Đăng Kh 43t 49 Hình 4.2: Tổn thương da và niêm mạc miệng, mắt ở bệnh SJS, bệnh nhân Phạm Văn M 31t 49 Hình 4.3: Ban đỏ da ở bệnh nhân DRESS, bệnh nhân Hà Huy V 66t 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Allopurinol – thuốc ức chế enzyme xanthine oxidase - là thuốc phổ biến nhất cho điều trị và quản lý bệnh gút mạn tính, kết hợp với việc điều trị các khối u ác tính, và sỏi thận kèm tăng acid uric niệu [1] Tỷ lệ gặp dị ứng thuốc với allopurinol được cho là hiếm; chỉ khoảng 1-5% số bệnh nhân báo cáo có tác dụng phụ nhẹ như: rối loạn đường tiêu hóa, sốt và/hoặc phát ban nhẹ [2] Nhưng cùng với sự phát triển của xã hội, thay đổi lối sống và chế độ

ăn thì bệnh gout và các bệnh lý ác tính đang tăng lên nhanh chóng, do đó allopurinol cũng ngày càng được sử dụng phổ biến nên tần suất gặp phản ứng

dị ứng với allopurinol cũng gia tăng Một yếu tố nguy cơ quan trọng là gen HLA-B*5801 được xác nhận là có liên quan chặt chẽ với các phản ứng tổn thương da nặng do allopurinol, đặc biệt trên nhóm bệnh nhân châu Á trong đó

có Việt Nam với tỷ lệ cao lưu hành gen này Tuy nhiên sự hiểu biết về phản ứng quá mẫn này vẫn còn chưa được rõ ràng [3] Biểu hiện lâm sàng chủ yếu của dị ứng với allopurinol thường là các biểu hiện nhẹ trên da và niêm mạc nhưng cũng có thể gặp các biểu hiện nặng, có tỷ lệ tử vong và biến chứng cao như các hội chứng SJS/TEN, DRESS/DIHS/HSS, AGEP được gọi chung là phản ứng dị ứng tổn thương da nặng (SCARs)

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về phản ứng tổn thương da nặng

do allopurinol, một số yếu tố nguy cơ đã được báo cáo Tuy nhiên ở Việt Nam vấn đề này chưa được tổng hợp và phân tích một cách hệ thống

Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận

lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol” với hai mục tiêu cụ

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về bệnh gout và chuyển hóa acid uric

Quá trình thoái hóa acid nucleic có nguồn gốc từ thức ăn được thủy phân thành nucleotide nhờ enzym nuclease, nucleotidase đặc hiệu và các phosphatase Còn đối với các acid nucleic có nguồn gốc nội sinh trong tế bào thường xuyên được thoái hóa và quá trình đó nằm trong sự biến đổi liên tục của tất cả các bộ phận cấu thành của tế bào

Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của các nhân purine [4]

Trong các mononucleotide có adenosine monophosphate (AMP) và guanosine monophosphate (GMP) có cấu trúc chứa nhân purin Vì vậy khởi

đầu của quá trình thoái hóa các mononucleotide này là phản ứng thủy phân gốc phosphat dưới tác dụng của 5nucleotidase

Sau khi bị thủy phân gốc phosphat của AMP tạo thành adenosine Adenosine tiếp tục được khử amin thành inosine dưới sự xúc tác của

adenosine deaminase Inosine tiếp tục bị hủy phân tạo hypoxanthine và

ribose-1-phosphate dưới tác dụng của purine nuceoside phosphorylase Hypoxanthine bị oxy hóa thành xanthine rồi thành acid uric dưới tác dụng của xanthine oxidase

GMP trước hết bị thủy phân thành guanosine cũng dưới tác dụng của 5nucleosidase Sau đó guanosine tiếp tục bị thủy phân giải phóng guanine tự

do và ribose-1-phosphate với sự xúc tác của purine nuceoside phosphorylase Guanine bị khử amin để tạo thành xanthine nhờ xanthine deaminase rồi tiếp tục chuyển hoá như trên

Inosine monophosphate (IMP) và xanthosine monophosphate (XMP) cũng được thoái hóa bởi các enzyme tương tự như sơ đồ hình 1.1

Ở người, sản phẩm thoái hóa cuối cùng của các base purine là acid uric Nồng độ acid uric trong máu bình thường là 2,2 – 7 mg/dl và được thải trừ qua nước tiểu Lượng acid uric trong nước tiểu khoảng 0,3 – 0,8 g/24h và thay đổi theo chế độ ăn Khi lượng acid uric trong máu tăng cao sẽ có nguy cơ lắng đọng urat lại các mô sụn, bao gân, túi nhầy của khớp, thận, cơ… gây nên bệnh gout Bệnh có thể được điều trị bằng cách phối hợp giữa điều chỉnh chế độ ăn

và dùng thuốc [4]

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gout theo Bennett và Wood (1968) [5]:

a Hoặc tìm thấy tinh thể urat trong dịch khớp hay trong các hạt tô phi

b Hoặc tối thiểu có trên 2 trong 4 tiêu chuẩn sau đây:

Tiền sử hoặc hiện tại có tối thiểu 2 đợt sưng đau của một khớp với tính chất khởi phát đột ngột, đau dữ dội, và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần

Tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái với các tính chất như trên

Có hạt tô phi

Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm và đau trong 48h) trong tiền sử hoặc hiện tại

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn a hoặc 2 yếu tố của tiêu chuẩn b

1.2 Một vài đặc điểm về thuốc allopurinol

Allopurinol được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1956 bởi K.Rbbins và Roland với mục đích nghiên cứu về thuốc chống ung thư Sau đó nó nhanh chóng trở thành thuốc điều trị chính cho bệnh gout, kết hợp với việc điều trị các khối u ác tính, sỏi thận kèm tăng acid uric niệu Cơ chế tác dụng do allopurinol và dẫn xuất của nó là oxypurinol có vai trò ức chế enzyme xanthine oxidase dẫn đến giảm tổng hợp acid uric và tăng các sản phẩm trung gian là hypoxanthine và xanthine – các chất dễ tan trong nước hơn acid uric,

dễ dàng được đào thải qua nước tiểu Do đó thuốc có tác dụng là hạ acid uric máu và acid uric niệu – ngăn ngừa được cả sự tạo sỏi urat ở thận [6]

1.2.1 Các chỉ định điều trị allopurinol: [6], [7]

1 Có nhiều cơn gout cấp tái diễn, ≥ 2 cơn gout cấp/năm

2 Có triệu chứng của gout mạn tính: hạt tophi, biến dạng khớp, thay đổi trên Xquang

3 Có biểu hiện gout ở nhiều khớp

4 Các trường hợp có sỏi thận urat và/hoặc bệnh thận do acid uric

5 Bệnh thận mạn giai đoạn 2-5, ESRD kèm tăng acid uric máu

6 Phối hợp khi điều trị ly giải khối u

1.2.2 Liều dùng

Thuốc có thể được dùng đường uống hoặc đường tĩnh mạch

Đối với những người bệnh không có bệnh thận mạn tính: liều allopurinol ban đầu được đề nghị là 50-100mg/ngày Khi liều trên 300 mg/ngày cần phải chia nhiều lần để giảm nguy cơ kích ứng dạ dày

Đối với người có bệnh thận mạn liều bạn đầu không được khuyến cáo

cụ thể, với liều tối đa có thể dùng tùy theo độ thanh thải Creatinine (CrCl):

<10ml/phút là 100mg/ngày Khuyến cáo cần chia liều khi > 300mg/ngày [7] Điều quan trọng đó là liều allopurinol trên người có bệnh thận mạn tính là

“bắt đầu ở liều thấp và tăng liều từ từ” [8]

Nói chung, khởi đầu nên từ 50 – 100 mg/ngày, sau đó tăng dần liều thêm 50 – 100 mg mỗi hai tuần/lần tới khi giảm lượng acid uric huyết thanh xuống dưới mức 5 - 6 mg/dL Liều thường dùng nhất là 300mg/ngày [3], [6]

Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng có mối liên quan giữa liều dùng allopurinol với tình trạng quá mẫn thuốc, [9], [10] Tuy nhiên ở một số nghiên cứu khác lại chưa tìm thấy mối liên hệ này một cách rõ ràng [3]

Bảng 1.1: Hướng dẫn sử dụng Allopurinol an toàn và hiệu quả trên

người có bệnh thận mạn như sau Hướng dẫn Chỉ định Liều ban đầu Tăng liều Liều tối đa

Không có bệnh thận mạn:

100mg/ngày

Có bệnh thận mạn: không

cụ thể

Không có bệnh thận mạn: tăng 100mg trong 2-4 tuần cho tới khi đạt mục tiêu

Không có bệnh thận mạn: ≤100

Không hoặc

có bệnh thận mạn: tăng

Liều duy trì có thể quá

300mg/ngày

cấp/năm, tiền sử có sỏi thận urat, Bệnh thận mạn giai đoạn 2-

5 có cơn gout cấp hoặc tăng aicd uric máu

mg/ngày

Bệnh thận mạn từ TB- nặng: <100 mg/ngày

CKD giai đoạn ≥ 4:

50mg/ngày

dần liều mỗi 2-5 tuần cho tới khi đạt mục tiêu

ALO

package

insert [12]

Có triệu chứng, dấu hiệu tiên phát hoặc thứ phát của gout, bao gồm:

cơn gout cấp, hạt tophi, biến dạng khớp, sỏi urat và/hoặc bệnh thận

do urat

Không có bệnh thận mạn:

100mg/ngày

Có bệnh thận mạn: không

cụ thể

Không có bệnh thận mạn: tăng 100mg mỗi tuần cho tới đạt mục tiêu

Có bệnh thận mạn: không

cụ thể

Không có bệnh thận mạn: 800mg/ngày

Có bệnh thận mạn:

1 CrCl 10-20 mL/min: 200mg/ngày

2 CrCl

<10mL/phút: 100mg/ngày

3 CrCl

<3mL/phút

1.3 Các phản ứng dị ứng thuốc có tổn thương da nặng do Allopurinol

Tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol là những phản ứng type muộn, xảy ra qua trung gian tế bào T Sau lần tiếp xúc với dị nguyên (lần dùng allopurinol đầu tiên) các đại thực bào sẽ thực bào thuốc allopurinol, xử

lý và trình diện kháng nguyên cho các tế bào T CD4 (hoặc đôi khi có thể là TCD8) tạo nên các tế bào T mẫn cảm (TDTH), quá trình cần một vài tuần để các tế bào T mẫn cảm nhân lên Ở lần tiếp xúc sau đó với dị nguyên tại mô các tế bào T mẫn cảm kết hợp với kháng nguyên tạo nên phức hợp miễn dịch

Tế bào TH1 tiết ra nhiều loại cytokines TNF-α, INF-γ, IL-4, IL-5, IL-13, IL-

17, CXCL-8, GM-CSF có vai trò huy động và hoạt hóa các đại thực bào cùng các tế bào viêm không đặc hiệu khác đến mô [13], hoạt hóa quá trình chết tế bào theo chương trình “apoptosis” cũng như 1 loạt các quá trình khác làm tổn thương mô tại chỗ gây lên các bệnh cảnh lâm sàng

Allergens

Hình 1.2 Cơ chế của quá mẫn typ IV [13]

1.3.1 Đặc điểm dị ứng thuốc với Allopurinol

Allopurinol được dung nạp tốt, chỉ khoảng 1-5% số bệnh nhân báo cáo

có tác dụng phụ nhẹ như: rối loạn đường tiêu hóa, sốt, phát ban nhẹ

Phản ứng quá mẫn với allopurinol được cho là hiếm nhưng do sự gia tăng của bệnh gout nên số lượng người sử dụng và gặp phản ứng dị ứng với

allopurinol trên toàn cầu cũng vì thế mà tăng lên đáng kể Chỉ riêng tại Mỹ, khoảng 12 triệu đơn thuốc allopurinol đã được phân phối bán lẻ để điều trị ngoại trú trong năm 2008, tăng 47% kể từ năm 2002 [14] Ở Úc, allopurinol vẫn là thuốc điều trị hạ uric máu phổ biến nhất, chiếm hơn 98% của tất cả các loại thuốc phân phối cho bệnh gout [15] Ở Việt Nam chưa có thống kê cụ thể

về tỷ lệ này Hơn thế nữa, allopurinol lại được tìm thấy như là loại thuốc hàng đầu gây SJS và TEN ở châu Âu và Israel, vượt qua các loại thuốc nổi tiếng khác như carbamazepine, phenytoin và sulphonamides [16]

Phản ứng được đặc trưng bởi một sự kết hợp của các biểu hiện da ở các mức độ từ nhẹ tới nặng và các biểu hiện sốt, rối loạn chức năng gan, suy thận, tăng bạch cầu ưa acid và tăng bạch cầu đa nhân trung tính… Tỷ lệ tử vong của các hình thái dị ứng nặng nhất do allopurinol (như SJS và TEN) ở mức cao (27%)

Quá trình sinh bệnh học chính xác của hội chứng này vẫn chưa được biết rõ Những nghiên cứu ban đầu đã chỉ ra suy thận gây tích lũy oxypurinol

và một số yếu tố nguy cơ khác làm tăng nguy cơ dị ứng allopurinol bao gồm

sử dụng cùng với thuốc lợi tiểu, mới bắt đầu allopurinol trong thời gian gần, dùng liều cao allopurinol, và kiểu gen HLA-B*5801 [17]

1.3.2 Một số yếu tố nguy cơ làm tăng dị ứng Allopurinol

Cơ địa, tiền sử

Theo nghiên cứu của nhiều tác giả, người có cơ địa atopy và tiền sử dị ứng (viêm mũi dị ứng, hen, dị ứng thức ăn, hóa chất ) dễ bị dị ứng hơn người bình thường Tuy nhiên với các phản ứng dị ứng thuốc nặng với alopurinol thì vai trò yếu tố này không thực sự rõ ràng lắm

Suy giảm chức năng thận

Nhiều báo cáo trên thế giới đã chỉ ra rằng suy thận là một trong những yếu tố nguy cơ gây nên các hình thái dị ứng nặng với allopurinol Theo một thống kê của George P Lupton và cộng sự trên 38 bệnh nhân dị ứng

allopurinol thì có tới 97% số bệnh nhân có tồn tại bệnh thận từ trước [18] Ước tính hiện nay ở Hoa Kỳ có khoảng 40-50% tổng số bệnh nhân gout thường kết hợp với có bệnh thận mạn tính Tình trạng tăng acid uric mạn tính lại càng làm tiến triển của bệnh thận mạn xấu đi và ngược lại, bệnh thận mạn cũng là yếu tố nguy cơ thúc đẩy phản ứng dị ứng thuốc với allopurinol [8] Do

đó đã có rất nhiều khuyến cáo về hướng dẫn sử dụng và quản lý allopurinol ở những người có bệnh thận mạn tính [7]

Dùng thuốc lợi niệu thiazid

Nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng lợi niệu thiazide là một trong những yếu tố nguy cơ làm tăng các phản ứng nặng ở các bệnh nhân sử dụng allopurinol [3], [19] George P Lupton chỉ ra rằng ít nhất 78% số bệnh nhân

bị dị ứng với allopurinol đã dùng thuốc lợi tiểu thiazide trước khi được chỉ định alloppurinol [18] Tuy nhiên một số báo cáo khác lại chỉ ra không có mối quan hệ giữa tiền sử dùng thuốc lợi niệu thiazid với việc lằm tăng nguy cơ đó

Để làm rõ hơn mối liên quan này cần có thêm các nghiên cứu rộng hơn và sâu hơn

Gen HLA-B*5801

Tỷ lệ mang gen HLA-B*5801 khác nhau ở các chủng tộc khác nhau Các nghiên cứu đã báo cáo sự hiện diện đáng kể của HLA-B*5801 trên nhiều chủng tộc của người châu Á (Trung Quốc 7,3%, Đông Nam Á 5,5% ) và tỷ

lệ thấp hơn ở người châu Âu (0,8%), Nhật bản (0,6%) [17], [20] Theo nghiên cứu của B K Hoa, K Kashiwase và cộng sự (2007) thì tỷ lệ mang HLA- B*5801 của người Kinh (Việt Nam) là 5,6 % [21]

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy có mối liên quan mạnh mẽ giữa kiểu gen HLA-B*5801 và sự xuất hiện của các loại hình dị ứng có tổn thương da nặng (SCARs) do allopurinol [20], [22] Theo kết quả nghiên cứu của Mona Chiu (2012) trên người Hán ở Hồng Kông thì độ nhạy và độ đặc hiệu của HLA-

B5801 cho dự đoán phản ứng dị ứng có tổn thương da nặng (SCARs) do allopurinol lên đến 100% và 86,7% [22] Shuen-Iu Hung và cộng sự (2005) thực hiện nghiên cứu trên người Hán ở Đài Loan: 51 bệnh nhân dị ứng allopurinol có tổn thương da nặng và 228 cá nhân kiểm soát (135 đối tượng dung nạp tốt với allopurinol và 93 người khỏe mạnh không dùng allopurinol), thấy allele HLA-B*5801 đã có mặt trên tất cả (100%) 51 bệnh nhân với allopurinol-SCAR, nhưng chỉ 20 (15%) trong số 135 người dung nạp tốt với allopurinol và 19 (20%) trong số 93 người khỏe mạnh [23] Wichittra Tassaneeyakul cũng công bố kết quả tương tự ở người Thái Lan [20] Trong khi đó mối liên quan giữa HLA-B*5801 và SJS/TEN do allopurinol ở những người châu Âu và Nhật Bản lại yếu hơn rất nhiều so với ở người Trung Quốc [24], [25] Như vậy việc phát hiện HLA-B*5801 là cần thiết nhưng chưa đủ

để chẩn đoán và loại trừ allopurinol-SCAR Có thể còn do các yếu tố khác kết hợp nữa, chẳng hạn như suy thận, nhiễm virus…

Dùng allopurinol liều cao không thích hợp

Nhiều báo cáo đã chỉ ra rằng allopurinol thường bắt đầu ở liều không thích hợp và ở liều cao hơn làm tăng tỷ lệ mắc các tổn thương cấp tính [2], đặc biệt là SJS/TEN và DRESS Có thể là do khi dùng allopurinol liều cao sẽ làm tăng sự tích tụ nhanh chóng của các chất chuyển hóa oxypurinol, gây tăng nguy cơ mắc SJS/TEN Giả thuyết tích lũy thuốc này được củng cố thêm khi trong suy thận allopurinol gây ra SCARs nhiều hơn 4,7 lần [26]

Allopurinol không được chỉ định trong phần lớn các bệnh nhân bị tăng acid uric máu không triệu chứng [27] Tuy nhiên, tỷ lệ dùng allopurinol không đúng chỉ định trên lên đến 86% các trường hợp [28]

Các tác giả của EuroSCAR cho rằng có đến 48 trong số 56 trường hợp allopurinol gây ra SJS/TEN có thể đã được ngăn chặn nếu được dùng đúng chỉ định

Nhiễm virus

Một số nghiên cứu báo cáo sự nhiễm một số loại virus như Human Herpesvirus 6 (HHV-6), Ebstein Barr Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV) làm tăng nguy cơ mắc hội chứng dị ứng nặng do allopurinol Sự tái hoạt động trở lại của các virus này có thể làm xuất hiện lại các triệu chứng sau khi đã đáp ứng với các điều trị trước đó [29]

1.3.3 Các phản ứng dị ứng có tổn thương da nặng thường gặp

Các phản ứng dị ứng có tổn thương da nặng (Severe cutaneous adverse reactions - SCARs) thường do thuốc gây nên, bao gồm các hội chứng Stevens-Johnson (SJS), ly hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic epidermal necrolysis - TEN), phản ứng do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (Drug induced eosinophilia and systemic syndrome – DRESS) còn được gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc (drug induced hypersensitivity syndrome - DIHS), và ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân (acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP) Các hội chứng này (mặc dù hiếm gặp) gây ra các tổn thương đáng kể trên da và có thể dẫn đến tử vong do có tổn thương nội tạng, mất nước, rối loạn điện giải, nhiễm trùng thứ phát Do đó, điều quan trọng đối với người thầy thuốc là phải kịp thời phát hiện các SCARs thông qua các đặc điểm đặc trưng về lâm sàng, phải dừng ngay các thuốc nghi ngờ và tiến hành điều trị kịp thời Các SCARs thường có kèm các bất thường đặc trưng trên xét nghiệm, sinh thiết da cho phép khẳng định chẩn đoán và cung cấp thông tin hữu ích cho tiên lượng bệnh

Hội chứng Stevens-Johnson và TEN

Hội chứng này được Albert Stevens và Frank Johnson mô tả lần đầu tiên vào năm 1922 như là một hội chứng tổn thương da và niêm mạc cấp tính

ở 2 bệnh nhi với các triệu chứng sốt cao, viêm dạ dày, viêm mủ kết mạc, nổi ban xuất huyết diện rộng Bernard Thomas đề xuất hai loại hồng ban đa dạng (Erythema multiforme - EM) vào năm 1950: EM nhẹ (Erythema multiforme minor) như được mô tả bởi von Hebra, và EM nặng (Erythema multiforme

major) - một hình thức nghiêm trọng bao gồm cả SJS Alan Lyell gọi là li hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) sau khi báo cáo bốn trường hợp có tổn thương cấp tính da và niêm mạc đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi ban đỏ diện rộng tiếp theo phồng rộp và trợt da nhiều [30] Mặc dù SJS và TEN ban đầu được coi là các dạng riêng biệt, nhưng do có quá trình bệnh lý giống nhau và chỉ khác nhau chủ yếu ở mức độ biểu hiện da, nên năm 1993, một hệ thống phân loại đã được đề xuất rộng rãi định nghĩa SJS và TEN theo mức độ tổn thương da Trong đó, SJS có tổn thương biểu bì dưới 10% tổng diện tích da

cơ thể còn TEN có tổn thương trợt da trên 30% tổng diện tích da cơ thể Khi tổn thương trợt da ở giữa 10% và 30% được gọi là hội chứng chuyển tiếp giữa SJS và TEN (SJS/TEN overlap syndrome) [31] Tỷ lệ gặp SJS cao hơn so với TEN [32]

Người ta cũng đã phân biệt EM nặng và SJS: EM nặng được đặc trưng bởi tổn thương hình bia bắn giống như tổn thương điển hình của EM nhẹ kèm theo tổn thương niêm mạc Còn SJS thường chỉ có vài “tổn thương hình bia bắn” còn chủ yếu dấu hiệu đầu tiên là những “tổn thương hình bia bắn không điển hình”, nhất là các tổn thương hình bia bắn phẳng không điển hình (“flat- atypical targets”); có nhiều bọng nước và loét trợt da [31] Sự phân biệt giữa

EM và SJS là phù hợp do sự khác biệt về nguyên nhân, tuổi mắc bệnh, mô bệnh học chứ không chỉ là ở mức độ nghiêm trọng của bệnh Hầu hết các trường hợp hồng ban đa dạng có liên quan đến nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm trùng tái diễn (trong đó có virus herpes simplex) [33] trái ngược với SJS thường là một phản ứng thường đặc trưng của thuốc [34] Hồng ban đa dạng thường xảy ra ở nhóm thanh thiếu niên độ tuổi 20 đến 30 tuổi, mặc dù khoảng 20% các trường hợp xảy ra ở trẻ em Trong khi SJS/TEN xảy ra ở bất cứ độ tuổi nào [34] Mô bệnh học trong EM cũng khác với SJS/TEN bao gồm thâm nhiễm dày đặc hơn của tế bào lympho và ít sự chết tế bào theo chương trình

“apoptosis” của tế bào sừng

Hội chứng Lyell (TEN) là tình trạng hoại tử nhiễm độc da nặng nhất Bệnh nhân thường có biểu hiện toàn trạng nguy kịch với sốt cao, tổn thương niêm mạc nhiều vị trí, thương tổn trên da là các dát xuất huyết rộng, sẫm màu, bên trên là lớp thượng bì bị trợt thành mảng rộng, để lộ ra lớp trung bì ở dưới

rỉ dịch màu đỏ tươi hoặc chảy máu, trông rất giống như những bệnh nhân bị bỏng rộng độ 2 Diện tích da bị trợt loét hơn 30% diện tích cơ thể Trên các bệnh nhân này, tổn thương nội tạng càng làm cho toàn trạng trầm trọng hơn Thường gặp nhất là tổn thương gan (hoại tử tế bào gan), tổn thương cơ quan tạo máu; nặng nhất là các tổn thương ở phế quản phổi, gặp ở 20% các bệnh nhân và có biểu hiện ban đầu là triệu chứng thở nhanh và giảm oxy máu, nguyên nhân là do hoại tử tế bào biểu mô phế quản Tổn thương đường hô hấp có thể tiến triển nhanh thành suy hô hấp, tiên lượng rất xấu Cũng như các bệnh nhân bỏng, sự phá hủy hàng rào thượng bì dẫn đến mất nước, điện giải, mất protein và dễ bị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn chí trên da

Nguyên nhân của SJS/TEN phần lớn là do dị ứng thuốc, với tần suất cao nhất là cotrimoxazole, kháng sinh nhóm sulphonamides, carbamazepine, nevirapine, allopurinol, phenytoin, oxicam-NSAIDs, lamotrigine, và sertraline

Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm: một số bệnh lý phối hợp (bệnh ác tính, bệnh tự miễn, mới xạ trị gần đây, nhiễm trùng cấp tính trong vòng 4 tuần, và đặc biệt là HIV), sử dụng allopurinol ở liều cao hơn mức cho phép hoặc sử dụng cùng một số loại thuốc khác (có thể là do sự cạnh tranh vị trí gắn và enzyme chuyển hóa làm tích lũy, tăng sự nhạy cảm của thuốc) Gần đây các gen có tính nhạy cảm mạnh với SJS/TEN đã được xác định, nổi bật nhất trong số đó là HLA-B*1502 với carbamazepine ở người gốc Á, HLA- A*3101 với carbamazepine ở gốc Bắc Âu, và HLA- B*5801 với allopurinol ở nhiều chủng tộc khác nhau

Về cơ chế bệnh học: cho đến nay cơ chế bệnh học của hội chứng SJS và TEN được xác định là cơ chế hỗn hợp với sự tham gia của nhiều yếu tố Quá trình hủy hoại tế bào thượng bì trên các tổn thương da của bệnh nhân SJS và TEN là kết quả của quá trình chết theo chương trình (apoptosis), đó là phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với vai trò ưu thế của các tế bào lympho CD8, đại thực bào và yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), yếu tố Fas, FasL (Apo-1 hay CD95) và các enzyme: granulyzin, granzyme B, perforin, các caspase ở lớp thượng bì Lympho T gây độc tế bào được cho là thủ phạm gây hủy hoại các tế bào thượng bì

Chẩn đoán hội chứng SJS/TEN bằng các biểu hiện lâm sàng và được khẳng định chắc chắn bởi hình ảnh sinh thiết mô bệnh học Các biểu hiện lâm sàng thường xuất hiện sau dùng thuốc 1 - 8 tuần (tùy loại thuốc, với allopurinol khoảng 20 ngày) Các triệu chứng gồm mệt mỏi, ngứa, cảm giác nóng ran, sốt cao 39-400C, nổi ban đỏ và các bọng nước trên da, các hốc tự nhiên như mắt, mũi, miệng, bộ phận sinh dục dẫn đến viêm loét, hoại tử niêm mạc các hốc này Cùng với tổn thương da có thể có viêm gan, thận khiến tình

trạng người bệnh trở nên rất nặng có thể dẫn tới tử vong Tỷ lệ tử vong

khoảng 1 – 5% với SJS và 25 – 35% với TEN (thậm chí có những báo cáo tỷ

lệ này lên tới 70%) [35], [36] Nguyên nhân tử vong chủ yếu do nhiễm khuẩn huyết, viêm đường hô hấp, suy thận, sốc do đau, rối loạn nước điện giải, không dung nạp đường và dinh dưỡng kém

Hiện nay, để đánh giá mức độ nặng của các bệnh nhân có hội chứng SJS và TEN trên lâm sàng người ta sử dụng chỉ số SCORTEN (Severity scores for TEN) của hai tác giả Hanley và Mc Neil được áp dụng từ năm

1982, dựa trên 7 yếu tố nguy cơ của bệnh nhân [37], [38]

Bảng 1.2: Bảng điểm SCORTEN STT Yếu tố nguy cơ Điểm 0 Điểm 1

Tổng SCORTEN 7 điểm

Bệnh nhân có điểm SCORTEN càng cao thì mức độ bệnh càng nặng, tỷ

lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN được đánh giá như sau:

Bảng 1.3: Nguy cơ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN theo SCORTEN

Điểm SCORTEN Tỷ lệ tử vong

thống của một loạt các thuốc chống co giật bao gồm phenytoin, carbamazepine và phenobarbital Năm 1996, Bocquet và cộng sự dùng thuật ngữ DRESS để phân biệt nó với giả u lympho (pseudolymphoma) do thuốc và các phản ứng dị ứng do thuốc khác mà không liên quan với bạch cầu ái toan Cuối cùng, Shiohara và cộng sự đã đề nghị gọi DIHS để bao gồm những bệnh nhân có thể không thay đổi bạch cầu ái toan, nhưng có thay đổi bạch cầu chung, tổn thương nội tạng và bằng chứng hoạt động của HHV-6 [39]

Thời gian xuất hiện hội chứng DRESS vào khoảng từ 1 đến 8 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc Biểu hiện có nổi ban đỏ, sốt cao 38 - 400C, hạch to, tăng bạnh cầu eosin và/hoặc tăng bất thường bạch cầu khác, tổn thương cơ quan nội tạng: gan, thận, tim, phổi [40], [41] Tỉ lệ tử vong có thể lên tới 10- 20%

Nhiều loại thuốc gây nên phản ứng dị ứng này: hàng đầu là nhóm thuốc chống co giật (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, lamotrigine, zonisaminde), allopurinol, các kháng sinh nhóm sulphonamides (dapsone, sulphasalazine), thuốc kháng virus (abacavir, nevirapine), minocycline, strontium ranelate, và mexilitene Carbamazepine thường gây DRESS nhiều hơn là SJS/TEN [40]

Sự tái hoạt động của virus HHV-6 cũng được chú ý là một yếu tố phát triển phản ứng này Nhưng vai trò chính xác của HHV-6 trong DIHS vẫn chưa rõ ràng Có một giả thuyết cho rằng HHV-6 gây DIHS thông qua sự tái hoạt của nó trong tế bào T HHV-6 kích thích các tế bào T phản ứng chéo với các thuốc gây dị ứng, và tiếp xúc với các loại thuốc này dẫn đến sự nhân lên của các tế bào T do thuốc (và virus) Các tế bào này vẫn còn tồn tại ngay cả sau khi ngừng thuốc do tồn tại của kháng nguyên virus

Tính nhạy cảm di truyền cũng có thể đóng một vai trò quan trọng Trong nghiên cứu của Hung, Chung và cộng sự (2005) tất cả các bệnh nhân Trung Quốc mắc DRESS do allopurinol đều có allele HLA-B*5801 so với chỉ 15% trong số 135 bệnh nhân được dùng allopurinol mà không bị dị ứng và

20% trong số 93 người khỏe mạnh [23] Mallal, Nolan và cộng sự (2002) đã công bố kết quả nghiên cứu ở Tây Úc, thấy HLA-B*5701 xuất hiện ở 14 (78%) trong số 18 bệnh nhân quá mẫn abacavir, trong khi chỉ 4 (2%) trong số

167 bệnh nhân không phản ứng với abacavir Cũng có sự khác biệt về mức độ kết hợp giữa HLA-B*5701 với sự quá mẫn abacavir ở các nhóm chủng tộc khác nhau Nó đã được thấy ở quần thể riêng biệt người Mỹ da trắng nhiễm HIV, người Tây Ban Nha nhưng lại không thấy ở những người da đen [42] Park, Choe và cộng sự (2009) cũng không thấy có sự liên quan này ở nhóm bệnh nhân Hàn Quốc [43] Sự biến động về chủng tộc có thể được giải thích một phần bởi sự khác biệt trong haplotype MHC giữa các nhóm chủng tộc khác nhau

Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau đã được đưa ra Nhóm nghiên cứu RegiSCAR đã đưa ra thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS như sau:

Bảng 1.4: Thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR [44]

Đặc điểm Không Có Không biết

Sinh thiết da nghi ngờ

thương

1 Phát ban tiến triển > 3 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc nghi ngờ

2 Triệu chứng lâm sàng kéo dài 2 tuần sau khi ngưng thuốc

b Lymphocytosis không điển hình (>5%),

c Tăng bạch cầu ái toan (>1,5 G/L)

6 Nổi hạch

7 HHV-6 tái hoạt động trở lại

Chẩn đoán DRESS điển hình đòi hỏi có đủ cả 7 tiêu chuẩn trên Nếu chỉ xuất hiện tiêu chuẩn từ 1 đến 5 thì được chẩn đoán là DRESS không điển hình

Hội chứng AGEP (Acute generalized exanthematous pustulosis)

Bệnh được mô tả lần đầu tiên vào năm 1968 bởi Baker và Ryan Tới năm 1980, Beylot và cộng sự đã gọi là hội chứng AGEP nhằm phân biệt về cả

đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của bệnh vẩy nến thể mủ [46] Tần suất bệnh khá hiếm, Sidoroff công bố tỷ lệ khoảng 1-5 trường hợp/1triệu dân/năm [47]

Nguyên nhân của hội chứng này 90-95% là do dị ứng thuốc, ngoài ra có thể là do một số tình trạng nhiễm trùng hoặc đôi khi không rõ nguyên nhân Theo EuroSCAR các loại thuốc có nguy cơ cao nhất gây AGEP bao gồm aminopenicillins, pristinamycin, hydroxychloroquine, kháng sinh nhóm sulphonamides, terbinafine và diltiazem Thời gian tiềm ẩn ngắn nhưng có thể thay đổi đối với các thuốc khác nhau Với kháng sinh (bao gồm cả các sulphonamide) giai đoạn tiềm ẩn trung bình là 1 ngày, và các loại thuốc khác

là 11 ngày [48] Các vi sinh vật có liên quan đến bệnh gồm coxsackie virus B4, cytomegalovirus, parvovirus B19, chlamydia pneumoniae, và E.Coli Sinh bệnh học của AGEP liên quan đến các dòng tế bào gây độc tế bào T CD8 gây hoạt hóa quá trình chết tế bào theo chương trình “apoptosis” của các

tế bào sừng và hình thành các mụn nước dưới sừng Sau đó các tế bào CD4 tiết IL-8 vào lớp biểu bì lôi kéo bạch cầu trung tính trung gian viêm và hình thành các mụn mủ Tế bào T CD4 cũng tiết IFN- , kích thích các tế bào sừng

để tiết IL-8, RANTES và IL-5, góp phần làm tăng bạch cầu ưa acid quan sát thấy ở một số bệnh nhân [49]

Tính nhạy cảm di truyền với AGEP chưa được quan tâm nhiều nên vẫn còn là bí ẩn lớn

Biểu hiện lâm sàng của AGEP thường xuất hiện triệu chứng sau vài ngày bắt đầu điều trị Khởi đầu là mệt mỏi, sốt nóng 38-390C, xuất hiện những mụn mủ vô khuẩn trên nền da đỏ với cảm giác nóng rát, có thể ngứa Tổn thương hay xuất hiện từ mặt hoặc những nếp gấp sau đó nhanh chóng lan

ra toàn thân với hàng trăm mụn mủ nhỏ đường kính từ 1-4 mm, sau đó là hiện tượng bong vảy da Có thể có nhiều dạng tổn thương khác trên da như ban xuất huyết, bọng nước, ít khi có tổn thương niêm mạc [35] Tổn thương nội tạng không phổ biến và thường chỉ giảm nhẹ độ thanh thải creatinin

và/hoặc có tăng nhẹ AST, ALT Đa số có tăng bạch cầu trung tính ( >7 G/L), khoảng 1/3 số trường hợp có tăng nhẹ bạch cầu ưa acid

Bệnh thường tiến triển tốt, nhưng tỷ lệ tử vong có thể lên đến 5% Chủ yếu do nhiễm trùng thứ phát từ các tổn thương da, đặc biệt ở những người lớn tuổi, thể trạng chung yếu

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai

Phòng lưu trữ bệnh viện Bạch Mai

2.1.2 Thời gian thực hiện nghiên cứu

Từ tháng 11/2014 đến tháng 5/2015

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng: 95 bệnh nhân được chẩn đoán phản ứng dị ứng thuốc nặng với

Alloppurinol (SJS, TEN, DRESS, AGEP), điều trị nội trú tại Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 12/2010 đến tháng 5/2015

Các đối tượng này gồm 2 nhóm bệnh nhân:

Nhóm bệnh nhân hồi cứu thu thập qua hồ sơ được lưu trữ tại phòng lưu trữ hồ sơ – Bệnh viện Bạch Mai, bao gồm các bệnh nhân điều trị nội trú tại Trung tâm Dị ứng – MDLS từ 12/2010 đến 10/2014, n = 88 bệnh nhân

Nhóm bệnh nhân tiến cứu được chẩn đoán và điều trị nội trú hội chứng DRESS, SJS, TEN, AGEP tại trung tâm Dị ứng – MDLS bệnh viện Bạch Mai từ 11/2014 đến 5/2015, n = 7 bệnh nhân

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Nhóm bệnh nhân lựa chọn cần thỏa mãn

tất cả các tiêu chuẩn chẩn đoán sau:

Tiền sử dùng thuốc: bệnh nhân có sử dụng thuốc allopurinol trong vòng

12 tuần trước khi có biểu hiện lâm sàng

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị nội trú các hội chứng SJS, TEN, DRESS, AGEP do allopurinol tại Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai từ 12/2010 – 5/2015 theo tiêu chuẩn chẩn đoán sau: SJS/TEN: theo phân loại của Bastuji - Garin năm 1993 chia thành 3 hội chứng [31]

+ SJS: biểu hiện hồng ban đa dạng, ban đỏ, ban xuất huyết trên da; viêm loét niêm mạc 2 hốc tự nhiên trở lên; dấu hiệu Nikolski âm tính; có hoặc không có tổn thương nội tạng; tổng diện tích da có thương tổn bọng nước dưới 10% diện tích cơ thể

+ Hội chứng chuyển tiếp giữa hội chứng Stevens-Johnson và Lyell (SJS/TEN – overlap syndrome): thương tổn da là các ban xuất huyết rộng hoặc các thương tổn “hình bia bắn phẳng” và tổng diện tích da có bọng nước

Chẩn đoán DRESS dựa theo tiêu chuẩn của RegiSCAR

Bảng 2.1: Thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR [44]

Đặc điểm Không Có Không biết

Trong nghiên cứu này, chúng tôi lựa chọn bệnh nhân có thang điểm ≥ 2 theo RegiSCAR

AGEP: Dựa vào tiêu chuẩn của Roujeau JC và cộng sự [44]:

1 Tổn thương mụn mủ cấp trên nền hồng ban xuất hiện chủ yếu ở cổ, nách, bẹn, thân mình kèm theo cảm giác nóng rát, phù, đặc biệt ở mặt

2 Xuất hiện sốt trên 38˚C cùng lúc với phát ban

3 Tăng bạch cầu trung tính hoặc/và tăng nhẹ bạch cầu ưa acid

4 Trên mô bệnh học da có nhiều mụn mủ ở lớp thượng bì hoặc lớp dưới thượng bì, thâm nhiễm bạch cầu lympho quanh mạch

5 Thường tự khỏi trước 15 ngày

Hồ sơ có đầy đủ thông tin

Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu (phần tiến cứu)

Tiêu chuẩn loại trừ:

Những bệnh nhân được chẩn đoán dị ứng thuốc nặng nhưng không có tiền sử dùng thuốc allopurinol trước đó

Các tổn thương da có bọng nước trong bệnh tự miễn, sau ghép tủy, viêm mạch

Các bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu (phần nghiên cứu tiến cứu) Các hồ sơ không đầy đủ thông tin, không theo dõi được quá trình điều trị (phần nghiên cứu hồi cứu)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu trên các bệnh nhân điều trị nội trú tại Trung tâm Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 12/2010 tới tháng 5/2015

Thiết kế phần nghiên cứu hồi cứu:

Thu thập bệnh án có mã dị ứng tại phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai từ 12/2010 đến 10/2014

Lấy tất cả bệnh án đủ tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng SJS, TEN, DRESS, AGEP do allopurinol vào nghiên cứu

Thu thập đầy đủ thông tin chẩn đoán hội chứng SJS, TEN, DRESS, AGEP do allopurinol the mẫu bệnh án nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu tiến cứu, thời gian từ 11/2014 đến 5/2015

Lấy các bệnh nhân vào điều trị nội trú tại trung tâm Dị ứng – MDLS bệnh viện Bạch Mai thỏa mãn đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu

Thăm khám, hỏi tiền sử, bệnh sử, đánh giá và theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị nội trú nếu nghi ngờ SCARs do dị ứng allopurinol

Thu thập các thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu

Chụp ảnh tổn thương da và niêm mạc của bệnh nhân

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Cơ mẫu: Dùng cỡ mẫu lâm sàng thuận tiện Tổng số bệnh nhân thu thập được

trong nghiên cứu là 95 bệnh nhân

Phương pháp chọn cỡ mẫu: Chọn những bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chọn

lựa ở trên vào nghiên cứu

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập thông tin trong hồ sơ lưu trữ đưa vào mẫu bệnh án nghiên cứu: Các thông tin về bệnh nhân: giới, tuổi, nghề nghiệp, tiền sử dị ứng bản thân (dị ứng thuốc, dị ứng thức ăn và các bệnh dị ứng khác), tiền sử mắc các bệnh lý khác (suy thận, gút, tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, suy tim, bệnh gan, bệnh phổi, bệnh lý ác tính), ngày vào viện, ngày xuất viện, chẩn đoán khi vào viện và khi xuất viện

Các thông tin về thuốc bao gồm: allopurinol (đường dùng thuốc, chỉ định dùng thuốc, liều lượng, thời gian từ khi bắt đầu dùng đến khi xuất hiện triệu chứng), các thuốc khác dùng kèm theo (lợi tiểu, hạ huyết áp, trợ tim Digoxin, cochicine, probenecide và các thuốc khác)

Các biểu hiện lâm sàng: ngứa, đau, sốt, phù, các biểu hiện tổn thương da gồm: ban đỏ toàn thân; ban hình bia bắn; mụn nước, bọng nước, trợt da; mụn mủ cấp, tổn thương niêm mạc (số hốc tự nhiên bị tổn thương, vị trí: tai, mắt, mũi, miệng, sinh dục, hậu môn), các biểu hiện tổn thương nội tạng: tim (suy tim, tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp…), phổi (đau tức ngực, khó thở, ho đờm…), thận (phù, thiểu vô niệu, đái máu…), gan (gan to, vàng

da, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ )

Các xét nghiệm cận lâm sàng: công thức máu (các chỉ số về hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu, tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu lympho, số lượng và tỷ lệ bạch cầu ái toan, số lượng tiểu cầu), hóa sinh máu (ure, creatinin, AST, ALT, bilirubin toàn phần, bilirubin trực tiếp, albumin máu, CRP, Acid Uric), đông máu cơ bản, tổng phân tích nước tiểu, điện tâm

đồ, XQ tim phổi (viêm phổi kẽ, tràn dịch màng phổi…), siêu âm tim, siêu âm

Kiểm định sự khác biệt giữa các kết quả bằng thuật toán χ2

Kiểm định sự khác biệt giữa 2 trung bình bằng test T-student

Ý nghĩa thống kê được xác định khi trị số p < 0.05

2.3 Sai số và khắc phục sai số

2.3.1 Sai số trong quá trình thu thập số liệu, sai số trong quá trình làm

hồ sơ bệnh án