GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu

GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu GMP EU nguyên tắc tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của liên minh châu âu quản lý chất lượng thuốc EU, điều kiện nhân sự GMP EU,

Phụ lục IV NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỦA LIÊN MINH CHÂU ÂU (Ban hành kèm theo Thông tư số 35/2018/TT-BYT ngày 22 tháng 11 năm 2018 Bộ trưởng Bộ Y tế) PHẦN I THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN Chƣơng I QUẢN LÝ CHẤT LƢỢNG Chƣơng II NHÂN SỰ Chƣơng III NHÀ XƢỞNG VÀ THIẾT BỊ 14 Chƣơng IV HỒ SƠ TÀI LIỆU 18 Chƣơng V SẢN XUẤT 26 Chƣơng VI KIỂM TRA CHẤT LƢỢNG 37 Chƣơng VII SẢN XUẤT VÀ PHÂN TÍCH THEO HỢP ĐỒNG 44 Chƣơng VIII KHIẾU NẠI, KHIẾM KHUYẾT VỀ CHẤT LƢỢNG VÀ THU HỒI SẢN PHẨM 46 Chƣơng IX TỰ THANH TRA 52 PHẦN II THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC – CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƢỢC CHẤT 53 PHẦN I THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN Quy định chung Để tạo điều kiện thuận lợi cho việc loại bỏ rào cản thƣơng mại dƣợc phẩm, thúc đẩy thống định cấp phép đảm bảo trì tiêu chuẩn đảm bảo chất lƣợng cao phát triển, sản xuất quản lý dƣợc phẩm, Hƣớng dẫn Thực hành tốt sản xuất dƣợc phẩm Phụ chƣơng sau đƣợc thông qua Tiêu chuẩn đặt áp dụng cho loại thuốc sản phẩm tƣơng tự để sử dụng cho ngƣời Các biện pháp quản lý quan y tế quốc gia phải hƣớng tới việc áp dụng tiêu chuẩn thực tế, quy định sửa đổi quốc gia thực hành tốt sản xuất, tối thiểu phải đáp ứng mức tiêu chuẩn Các nhà sản xuất áp dụng nhừng tiêu chuẩn để làm sở cho việc xây dựng quy định phù hợp với yêu cầu cụ thể Phải nhận thức rằng, ngồi phƣơng pháp đƣợc mơ tả Hƣớng dẫn này, cịn có phƣơng pháp khác chấp nhận có khả đạt đƣợc nguyên tắc Hƣớng dẫn Hƣớng dẫn không nhằm áp đặt hạn chế với phát triển khái niệm công nghệ đƣợc thẩm định cung cấp mức độ Đảm bảo Chất lƣợng tối thiểu tƣơng đƣơng với phƣơng pháp nêu Hƣớng dẫn Hƣớng dẫn bao gồm nguyên tắc GMP sản xuất dƣợc phẩm Các phụ chƣơng cung cấp chi tiết lĩnh vực hoạt động cụ thể Đối với số quy trình sản xuất, áp dụng đồng thời phụ chƣơng khác (ví dụ phụ chƣơng chế phẩm vô trùng phụ chƣơng thuốc phóng xạ và/hoặc chế phẩm sinh học) Danh mục thuật ngữ sử dụng Hƣớng dẫn đƣợc kết hợp sau phụ chƣơng Chƣơng I QUẢN LÝ CHẤT LƢỢNG Nguyên tắc Chủ sở hữu Giấy phép sản xuất phải đảm bảo sản xuất dƣợc phẩm phù hợp với mục đích sử dụng chúng, tuân theo yêu cầu Giấy phép lƣu hành Giấy phép thử lâm sàng, tủy theo trƣờng hợp, không đặt bệnh nhân trƣớc nguy không đủ an toàn, chất lƣợng hiệu Việc đạt đƣợc mục tiêu chất lƣợng trách nhiệm ban quản lý cấp cao đòi hỏi tham gia cam kết nhân viên nhiều phận khác tất cấp công ty, nhà cung cấp nhà phân phối Để đạt đƣợc mục tiêu chất lƣợng cách đáng tin cậy phải có Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm đƣợc thiết kế toàn diện thực thi chuẩn xác, kết hợp với Thực hành tốt sản xuất Quản lý rủi ro chất lƣợng Các hoạt động Hệ thống chất lƣợng phải đƣợc ghi lại đầy đủ hiệu hệ thống phải đƣợc theo dõi Phải có nguồn lực tƣơng xứng với đội ngũ nhân viên có lực, nhà xƣởng, thiết bị phƣơng tiện đầy đủ phù hợp cho tất phận Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm Ngoài ra, chủ sở hữu giấy phép sản xuất ngƣời đƣợc ủy quyền cịn có trách nhiệm pháp lý khác Các khái niệm Quản lý chất lƣợng, Thực hành tốt sản xuất Quản lý rủi ro chất lƣợng có liên quan với Chúng đƣợc mô tả nhằm nhấn mạnh mối quan hệ chúng tầm quan trọng chúng sản xuất kiểm tra dƣợc phẩm Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm 1.1 Quản lý chất lƣợng khái niệm có phạm vi rộng, bao trùm tất vấn đề, có ảnh hƣởng chung riêng biệt đến chất lƣợng sản phẩm Đó tồn kế hoạch có tổ chức đƣợc thực với mục đích đảm bảo dƣợc phẩm có chất lƣợng u cầu, đáp ứng mục đích sử dụng Do đó, Quản lý chất lƣợng bao hàm Thực hành tốt sản xuất yếu tố khác phạm vi Hƣớng dẫn 1.2 GMP áp dụng cho giai đoạn vòng đời từ giai đoạn sản xuất sản phẩm dƣợc phẩm dùng nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất thƣơng mại ngƣng sản phẩm Tuy nhiên Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm mở rộng đến giai đoạn phát triển dƣợc phẩm vịng đời sản phẩm nhƣ mơ tả ICH Q10, không bắt buộc, cần tạo điều kiện cho đổi cải tiến liên tục tăng cƣờng mối liên hệ phát triển dƣợc phẩm hoạt động sản xuất ICH Q10 đƣợc sử dụng để bổ sung cho nội dung chƣơng 1.3 Quy mô phức tạp hoạt động công ty phải đƣợc đƣa vào xem xét xây dựng Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm sửa đổi Hệ thống có Thiết kế hệ thống phải kết hợp nguyên tắc quản lý rủi ro thích hợp bao gồm việc sử dụng cơng cụ thích hợp Mặc dù số khía cạnh hệ thống áp dụng rộng rãi tồn cơng ty số khía cạnh khác lại áp dụng sở, nhƣng hiệu hệ thống thƣờng đƣợc chứng minh mức độ sở 1.4 Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm phù hợp sản xuất dƣợc phẩm phải đảm bảo: (a) Việc thực sản phẩm đạt đƣợc cách thiết kế đƣợc Một sản phẩm đƣợc thực cách thiết kế, kế hoạch hóa, thực hiện, trì liên tục cải tiến hệ thống cho phép cung cấp quán sản phẩm với thuộc tính chất lƣợng thích hợp; (b) Kiến thức sản phẩm quy trình đƣợc quản lý tất giai đoạn vòng đời; (c) Sản phẩm dƣợc phẩm đƣợc thiết kế phát triển theo cách thức tính đến yêu cầu Thực hành tốt sản xuất; (d) Các hoạt động sản xuất kiểm tra chất lƣợng đƣợc quy định rõ ràng áp dụng nguyên tắc Thực hành tốt sản xuất; (đ) Trách nhiệm quản lý đƣợc quy định rõ ràng; (e) Các thoả thuận đƣợc thực cho việc sản xuất, cung cấp sử dụng nguyên liệu ban đầu, vật liệu bao gói, lựa chọn giám sát nhà cung cấp để xác minh đợt giao hàng từ chuỗi cung ứng đƣợc chấp thuận; (g) Các quy trình phải có sẵn/đƣợc áp dụng để đảm bảo quản lý hoạt động thuê khoán (h) Thiết lập trì trạng thái kiểm sốt cách phát triển sử dụng hệ thống giám sát kiểm sốt có hiệu hiệu suất trình chất lƣợng sản phẩm (i) Kết giám sát sản phẩm quy trình phải đƣợc tính đến xuất xƣởng lơ, việc điều tra sai lệch, và, nhằm mục đích hành động phịng ngừa để tránh sai lệch xảy tƣơng lai (k) Thực tất kiểm soát cần thiết sản phẩm trung gian, kiểm sốt q trình (IPC) thẩm định (l) Cải tiến liên tục đƣợc tạo điều kiện thông qua việc thực cải tiến chất lƣợng phù hợp với trình độ quy trình hiểu biết sản phẩm (m) Áp dụng thỏa thuận cho việc đánh giá tiềm kế hoạch thay đổi phê duyệt chúng trƣớc thực hiện, có tính đến thơng báo phê duyệt Cơ quan quản lý có yêu cầu; (n) Sau thực thay đổi nào, tiến hành đánh giá để xác nhận mục tiêu chất lƣợng đạt đƣợc khơng có ảnh hƣởng xấu phát sinh đến chất lƣợng sản phẩm; (o) Khi điều tra sai lệch, nghi ngờ sản phẩm lỗi vấn đề khác, phỉa có phân tích gốc rễ mức độ thích hợp Điều đƣợc xác định cách sử dụng nguyên tắc quản lý rủi ro chất lƣợng Trong trƣờng hợp không xác định đƣợc nguyên nhân thực vấn đề, phải xem xét để xác định (các) nguyên nhân gốc xảy giải vấn đề Trƣờng hợp nghi ngờ xác định sai lầm ngƣời nguyên nhân, phải chứng minh đảm bảo trình, thủ tục lỗi / vấn đề phụ thuộc hệ thống không bị bỏ qua, có Hành động khắc phục phù hợp / hành động phòng ngừa (CAPA) phải đƣợc xác định thực để trả lời điều tra Hiệu hành động nhƣ phải đƣợc theo dõi đánh giá, phù hợp với nguyên tắc quản lý rủi ro chất lƣợng (p) Các sản phẩm dƣợc phẩm không đƣợc bán cung cấp trƣớc Ngƣời đƣợc Ủy quyền chứng nhận lơ sản xuất đƣợc sản xuất kiểm sốt theo yêu cầu Giấy phép lƣu hành quy định khác liên quan đến sản xuất, kiểm soát xuất xƣởng sản phẩm thuốc; (q) Phải có thoả thuận thỏa đáng để đảm bảo, nhiều tốt, sản phẩm dƣợc đƣợc lƣu giữ, phân phối xử lý sau để đảm bảo chất lƣợng đƣợc trì suốt thời hạn sử dụng; (u) Có quy trình kiểm tra tự kiểm tra / tra chất lƣợng, thƣờng xuyên đánh giá hiệu tính áp dụng Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm 1.5 Quản lý cấp cao có trách nhiệm cuối để đảm bảo hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm hiệu đƣợc xây dựng, có nguồn lực đầy đủ vai trị, trách nhiệm thẩm quyền đƣợc xác định, truyền đạt thực toàn tổ chức Sự lãnh đạo Quản lý cấp cao tham gia tích cực vào Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm cần thiết Lãnh đạo phải đảm bảo hỗ trợ cam kết nhân viên cấp địa điểm tổ chức với Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm 1.6 Phải có rà sốt quản lý định kỳ với tham gia Quản lý cấp cao hoạt động Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm để xác định hội để cải tiến liên tục sản phẩm, quy trình hệ thống 1.7 Phải xây dựng lập hồ sơ Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm Phải thiết lập Sổ tay chất lƣợng tài liệu tƣơng đƣơng mơ tả hệ thống quản lý chất lƣợng bao gồm trách nhiệm quản lý Thực hành tốt sản xuất dƣợc phẩm (GMP) 1.8 Thực hành tốt sản xuất phận Quản lý chất lƣợng, đảm bảo dƣợc phẩm đƣợc sản xuất kiểm soát cách quán theo tiêu chuẩn chất lƣợng phù hợp với mục đích sử dụng chúng phù hợp theo yêu cầu Giấy phép lƣu hành, Giấy phép thử lâm sàng tiêu chuẩn sản phẩm Thực hành tốt sản xuất liên quan đến sản xuất kiểm tra chất lƣợng Các yêu cầu GMP là: (i) Tất quy trình sản xuất đƣợc xác định rõ ràng, đƣợc đánh giá cách hệ thống theo kinh nghiệm chứng minh có khả sản xuất cách quán dƣợc phẩm đạt yêu cầu chất lƣợng phù hợp với tiêu chuẩn; (ii) Các công đoạn trọng yếu trình sản xuất thay đổi đáng kể quy trình phải đƣợc thẩm định; (iii) Phải cung cấp tất phƣơng tiện cần thiết cho GMP, bao gồm: a nhân viên có trình độ chun mơn đƣợc đào tạo thích hợp; b có đủ nhà xƣởng không gian; c thiết bị dịch vụ phù hợp; d ngun liệu, bao bì nhãn xác; e quy trình hƣớng dẫn đƣợc phê duyệt; f bảo quản vận chuyển phù hợp (iv) Các quy trình hƣớng dẫn đƣợc viết dƣới dạng hƣớng dẫn với ngôn ngữ rõ ràng, không mơ hồ, áp dụng cụ thể sở; (v) Nhân viên thao tác đƣợc huấn luyện để thực quy trình; (vi) Các ghi chép đƣợc thực trình sản xuất, tay và/hoặc thiết bị ghi chép chứng minh thực tế tất cơng đoạn quy định quy trình hƣớng dẫn đƣợc thực hiện, số lƣợng chất lƣợng sản phẩm nhƣ dự kiến (vii) Mọi sai lệch đáng kể đƣợc ghi chép đầy đủ; điều tra với mục đích xác định nguyên nhân gốc rễ áp dụng hành động sửa chữa/khắc phục (viii) Hồ sơ sản xuất bao gồm phân phối cho phép truy xuất nguồn gốc lịch sử đầy đủ lô phải đƣợc lƣu giữ theo mẫu, dễ hiểu dễ tiếp cận; (ix) Việc phân phối (bán buôn) sản phẩm phải hạn chế nguy với chất lƣợng sản phẩm tính đến phù hợp với Thực hành tốt phân phối thuốc (GDP) (x) Có hệ thống để thu hồi lô sản phẩm nào, bán cung cấp; (xi) Mọi khiếu nại sản phẩm lƣu hành thị trƣờng phải đƣợc kiểm tra, điều tra nguyên nhân khiếm khuyết chất lƣợng thực biện pháp thích hợp sản phẩm bị lỗi để phịng ngừa việc tái xảy Kiểm tra chất lƣợng 1.9 Kiểm tra chất lƣợng phận Thực hành tốt sản xuất, liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn, thử nghiệm, tổ chức, hồ sơ tài liệu quy trình xuất xƣởng, để đảm bảo thực tế thực thử nghiệm cần thiết thích hợp, ngun liệu khơng đƣợc xuất cho sử dụng, sản phẩm không đƣợc xuất bán, chất lƣợng chúng đƣợc đánh giá đạt tiêu chuẩn Yêu cầu Kiểm tra chất lƣợng là: (i) có đủ phƣơng tiện, nhân viên đƣợc đào tạo có quy trình đƣợc phê duyệt cho việc lấy mẫu, kiểm tra kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm, theo dõi điều kiện mơi trƣờng mục đích GMP, cần; (ii) việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu, vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm đƣợc thực nhân viên phƣơng pháp đƣợc phận Kiểm tra chất lƣợng phê duyệt; (iii) phƣơng pháp thử nghiệm đƣợc thẩm định; (iv) hồ sơ đƣợc thực tay và/hoặc thiết bị ghi chép, chứng minh tất quy trình lấy mẫu, kiểm tra thử nghiệm thực tế đƣợc thực Mọi sai lệch đƣợc ghi chép điều tra đầy đủ; (v) thành phẩm chứa hoạt chất thành phần định tính định lƣợng theo giấy phép lƣu hành, đạt độ tinh khiết quy định, đƣợc đóng bao bì thích hợp đƣợc dán nhãn xác; (vi) ghi chép kết kiểm tra kiểm nghiệm nguyên vật liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm đƣợc đánh giá thức dựa theo tiêu chuẩn Việc đánh giá sản phẩm bao gồm xem xét đánh giá tài liệu sản xuất liên quan đánh giá sai lệch với quy định quy trình; (vii) khơng lơ sản phẩm đƣợc xuất bán cung cấp trƣớc ngƣời đƣợc ủy quyền chứng nhận lơ sản phẩm phù hợp với yêu cầu giấy phép liên quan; (viii) Lƣu đầy đủ mẫu đối chiếu sản phẩm nguyên liệu ban đầu phép kiểm tra sau này, cần, sản phẩm đƣợc lƣu bao bì cuối trừ bao gói đặc biệt lớn Đánh giá chất lƣợng sản phẩm 1.10 Phải tiến hành định kỳ xoay vòng đánh giá chất lƣợng tất dƣợc phẩm đƣợc cấp phép, kể sản phẩm để xuất khẩu, với mục đích xác định ổn định quy trình tại, phù hợp tiêu chuẩn hành nguyên liệu ban đầu thành phẩm, để làm rõ xu hƣớng để xác định cải tiến quy trình sản phẩm Những đánh giá thƣờng đƣợc tiến hành ghi chép lại hàng năm, có xem xét đến đánh giá trƣớc đây, phải bao gồm tối thiểu là: (i) Đánh giá nguyên liệu ban đầu vật liệu bao gói đƣợc dùng cho sản phẩm, đặc biệt nguyên vật liệu từ nguồn việc kiểm soát truy xuất nguồn gốc chuỗi cung ứng hoạt chất (ii) Đánh giá kiểm sốt q trình trọng yếu kết thành phẩm (iii) Rà soát tất lô không đạt tiêu chuẩn quy định hành động điều tra lô (iv) Đánh giá tất sai lệch đáng kể không phù hợp, điều tra liên quan hiệu đạt đƣợc biện pháp khắc phục phòng ngừa thực (v) Đánh giá tất thay đổi đƣợc thực quy trình phƣơng pháp phân tích (vi) Đánh giá khác biệt Giấy phép Lƣu hành với hồ sơ nộp / đƣợc chấp nhận / bị từ chối, kể hồ sơ cho nƣớc thứ ba (chỉ xuất khẩu) (vii) Đánh giá kết chƣơng trình theo dõi độ ổn định xu hƣớng bất lợi (viii) Đánh giá tất lần trả lại hàng, khiếu nại thu hồi liên quan đến chất lƣợng điều tra đƣợc thực thời điểm (ix) Đánh giá đầy đủ biện pháp khắc phục thiết bị trình sản xuất khác trƣớc (x) Đánh giá cam kết hậu mại giấy phép lƣu hành thay đổi giấy phép lƣu hành (xi) Đánh giá tình trạng thiết bị phụ trợ liên quan, ví dụ: HVAC, nƣớc, khí nén, v.v… (xii) Đánh giá thỏa thuận hợp đồng đƣợc xác định Chƣơng để đảm bảo chúng đƣợc cập nhật 1.11 Nhà sản xuất chủ sở hữu giấy phép lƣu hành phải đánh giá kết việc đánh giá xác định liệu có cần thực biện pháp khắc phục hay phòng ngừa tái thẩm định không Lý biện pháp khắc phục nhƣ phải đƣợc ghi chép Biện pháp khắc phục phòng ngừa chấp nhận phải đƣợc hoàn thành cách kịp thời hiệu Phải có quy trình quản lý hoạt động quản lý diễn đánh giá hoạt động này, tính hiệu quy trình đƣợc kiểm chứng trình tự tra Việc đánh giá chất lƣợng gộp theo loại sản phẩm, ví dụ: dạng bào chế rắn, dạng bào chế lỏng sản phẩm vô trùng, v.v… hợp lý mặt khoa học Trƣờng hợp chủ sở hữu giấy phép lƣu hành khơng phải nhà sản xuất phải có thỏa thuận kỹ thuật bên xác định trách nhiệm tƣơng ứng bên việc đánh giá chất lƣợng Quản lý rủi ro chất lƣợng 1.12 Quản lý rủi ro chất lƣợng qúa trình có tính hệ thống nhằm đánh giá, kiểm sốt, thơng tin xem xét nguy chất lƣợng dƣợc phẩm Quản lý rủi ro chất lƣợng đƣợc áp dụng với tiền cứu lẫn hồi cứu 1.13 Nguyên tắc quản lý rủi ro chất lƣợng là: - Việc đánh giá rủi ro chất lƣợng đƣợc dựa kiến thức khoa học, kinh nghiệm với quy trình hết để bảo vệ ngƣời bệnh - Mức độ triển khai, cách thức hồ sơ tài liệu qúa trình quản lý rủi ro chất lƣợng phải tƣơng xứng với mức độ rủi ro Ví dụ quy trình ứng dụng quản lý rủi ro chất lƣợng tìm đọc ICH Chƣơng II NHÂN SỰ Nguyên tắc Việc sản xuất chuẩn xác sản phẩm thuốc phải dựa vào yếu tố ngƣời Vì lý này, phải có đủ nhân viên có đủ trình độ chun mơn để thực tất nhiệm vụ thuộc trách nhiệm nhà sản xuất Trách nhiệm cá nhân phải đƣợc hiểu rõ nhân viên phải đƣợc ghi vào hồ sơ Tất nhân viên phải nhận thức đƣợc nguyên tắc Thực hành tốt sản xuất ảnh hƣởng đến họ phải đƣợc đào tạo ban đầu đào tạo liên tục, kể hƣớng dẫn vệ sinh, phù hợp với nhu cầu họ Quy định chung 2.1 Nhà sản xuất phải có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn kinh nghiệm thực tế cần thiết Ban lãnh đạo phải xác định cung cấp đầy đủ 10 thích hợp nguồn lực (nhân lực, tài chính, vật liệu, trang thiết bị máy móc) để triển khai áp dụng trì hệ thống quản lý chất lƣợng để cải tiến cách liên tục hiệu hệ thống Trách nhiệm giao cho cá nhân khơng nên q mức dẫn đến rủi ro chất lƣợng 2.2 Nhà sản xuất phải có sơ đồ tổ chức mà sơ đồ đó, mối liên hệ ngƣời phụ trách sản xuất, kiểm tra chất lƣợng thích hợp, phụ trách đơn vị đảm bảo chất lƣợng đƣợc nêu tai điểm 2.5 vị trí/vai trị ngƣời ngƣời chịu trách nhiệm chuyên môn đƣợc rõ ràng phân cấp quản lý 2.3 Những ngƣời có trách nhiệm phải có nhiệm vụ cụ thể đƣợc ghi mơ tả cơng việc có đủ thẩm quyền để thực thi trách nhiệm Nhiệm vụ họ đƣợc ủy quyền cho ngƣời cấp phó đáp ứng trình độ chun mơn Khơng nên có kẻ hở chồng chéo thiếu lý giải trách nhiệm nhân viên liên quan đến việc áp dụng Thực hành tốt sản xuất 2.4 Ban lãnh đạo có trách nhiệm tối thƣợng để đảm bảo hệ thống quản lý chất lƣợng có hiệu phải có sẵn chỗ để hồn thành mục đích chất lƣợng, vai trò, trách nhiệm quyền hạn đƣợc xác định, thông báo triển khai áp dụng toàn tổ chức Ban lãnh đạo phải thiết lập sách chất lƣợng mơ tả mục tiêu phƣơng hƣớng tổng thể công ty liên quan đến chất lƣợng phải đảm bảo tính phù hợp hiệu liên tục hệ thống quản lý chất lƣợng đảm bảo đáp ứng GMP thông qua việc tham gia vào việc rà soát hệ thống quản lý Nhân viên chủ chốt 2.5 Ban lãnh đạo phải định nhân lực quản lý chủ chốt bao gồm Trƣởng phận sản xuất, Trƣởng phận kiểm tra chất lƣợng, ngƣời chịu trách nhiệm chuyên môn (Qualified Person) phải đƣợc định để thực chức trách Thơng thƣờng, vị trí chủ chốt nhân viên thức đảm nhiệm Trƣởng phận sản xuất Trƣởng phận kiểm tra chất lƣợng phải độc lập với Trong công ty lớn, cần ủy quyền số chức đƣợc liệt kê mục 2.7, 2.8 2.9 Thêm vào đó, tùy thuộc vào mức độ lớn cấu tổ chức cơng ty, bổ nhiệm riêng rẽ ngƣời phụ trách đảm bảo chất lƣợng ngƣời phụ trách đơn vị chất lƣợng Trong trƣờng hợp nhƣ vậy, số chức trách đƣợc mơ tả mục 2.7, 2.8 2.9 đƣợc chia sẻ với phụ trách phận kiểm tra chất lƣợng phụ trách phận sản xuất ban lãnh đạo phải cẩn trọng đảm bảo vai trò, chức trách quyền hạn đƣợc xác định rõ rang 2.6 Nhiệm vụ Ngƣời đƣợc ủy quyền đƣợc tóm tắt nhƣ sau: 39 6.8 Bất tài liệu kiểm tra chất lƣợng liên quan đến hồ sơ lô phải đƣợc lƣu giữ thời hạn theo nguyên tắc đƣợc đƣa chƣơng lƣu giữ hồ sơ lô 6.9 Đối với số loại liệu (ví dụ, kết kiểm tra phân tích, sản lƣợng, kiểm sốt mơi trƣờng,… ) phải lƣu hồ sơ phép đánh giá xu hƣớng 6.10 Ngoài thông tin phần hồ sơ lô, liệu gốc khác nhƣ ghi chép và/hoặc sổ tay phịng thí nghiệm phải đƣợc lƣu giữ có sẵn Lấy mẫu 6.11 Việc lấy mẫu phải đƣợc thực theo quy trình văn đƣợc phê duyệt, mơ tả:  phƣơng pháp lấy mẫu;  dụng cụ sử dụng;  lƣợng mẫu cần lấy;  hƣớng dẫn chia nhỏ mẫu theo yêu cầu;  loại điều kiện bao bì đựng mẫu đƣợc sử dụng;  nhận dạng thùng hàng đƣợc lấy mẫu;  thận trọng đặc biệt cần tuân thủ, đặc biệt lấy mẫu nguyên liệu vô trùng nguyên liệu độc;  điều kiện bảo quản;  hƣớng dẫn vệ sinh bảo quản dụng cụ lấy mẫu 6.12 Mẫu đối chiếu phải đại diện lô nguyên liệu sản phẩm đƣợc lấy Cũng lấy mẫu khác để giám sát giai đoạn đặc biệt qúa trình (ví dụ, bắt đầu kết thúc qúa trình) Kế hoạch lấy mẫu đƣợc sử dụng phải đƣợc biện minh hợp lý dựa cách tiếp cận quản lý rủi ro 6.13 Bao bì đựng mẫu phải có nhãn rõ nội dung bên trong, với số lô, ngày lấy mẫu thùng hàng đƣợc lấy mẫu Chúng nên đƣợc quản lý theo cách để giảm thiểu nguy trộn lẫn để bảo vệ mẫu khỏi điều kiện bảo quản bất lợi 6.14 Hƣớng dẫn thêm mẫu tham chiếu lƣu giữ đƣợc nêu Phụ lục 19 Thử nghiệm 6.15 Các phƣơng pháp phân tích phải đƣợc thẩm định Tất thao tác thử nghiệm mô tả giấy phép lƣu hành phải đƣợc thực theo phƣơng pháp đƣợc phê chuẩn Phịng thí nghiệm sử dụng phƣơng pháp thử nghiệm không thực việc thẩm định ban đầu, cần kiểm tra tính phù hợp phƣơng pháp thử Tất 40 hoạt động thử nghiệm đƣợc mô tả giấy phép lƣu hành hồ sơ kỹ thuật phải đƣợc tiến hành theo phƣơng pháp đƣợc phê duyệt 6.16 Kết thơng số đƣợc xác định thuộc tính chất lƣợng đƣợc xác định quan trọng cần đƣợc đánh giá xu hƣớng hóa để đảm bảo chúng phù hợp với Mọi tính tốn cần đƣợc kiểm tra nghiêm ngặt 6.17 Phải ghi chép lại phép thử thực hồ sơ phải bao gồm tối thiểu liệu sau: a) tên nguyên liệu sản phẩm và, dạng bào chế, phù hợp; b) số lô, nhà sản xuất và/hoặc nhà cung cấp, thích hợp; c) tham chiếu quy trình thử nghiệm tiêu chuẩn liên quan; d) kết phép thử, bao gồm nhận xét tính tốn, tham chiếu phiếu phân tích; e) ngày thử nghiệm; f) chữ ký tắt ngƣời thực thử nghiệm; g) chữ ký tắt ngƣời xác nhận thử nghiệm tính tốn, có; h) tun bố rõ cho xuất từ chối (hoặc định tình trạng khác) ngày tháng, chữ ký ngƣời chịu trách nhiệm 6.18 Tất kiểm soát trình, kể kiểm sốt đƣợc thực nhân viên sản xuất khu vực sản xuất, phải thực theo phƣơng pháp đƣợc phê chuẩn Kiểm tra Chất lƣợng kết đƣợc lƣu lại 6.19 Phải đặc biệt ý chất lƣợng thuốc thử, dụng cụ thủy tinh, dung dịch, chất đối chiếu mơi trƣờng ni cấy phịng kiểm nghiệm Chúng phải đƣợc chuẩn bị kiểm soát theo quy trình văn Mức độ kiểm sốt phải tƣơng xứng với việc sử dụng chúng với liệu độ ổn định có sẵn 6.20 Chất chuẩn phải đƣợc thiết lập phù hợp với mục đích sử dụng chúng Việc đánh giá chứng nhận chuẩn phải đƣợc ghi cách rõ ràng đƣợc ghi hồ sơ Khi mà chất chuẩn thức từ nguồn cung cấp chuẩn đƣợc thừa nhận thức, tốt nhất, chúng đƣợc sử dụng nhƣ chuẩn câp một, trừ đƣợc đánh giá đầy đủ (việc sử dụng chuẩn thứ cấp đƣợc chấp nhận mà việc truy xuất, đối chiếu chúng với chuẩn cấp đƣợc chứng minh đƣợc ghi vào hồ sơ) Các chất chuẩn dƣợc điển phải đƣợc sử dụng theo mục đích đƣợc mơ tả chun luận thích hợp, trừ trƣờng hợp có cho phép sử dụng Cơ quan có thẩm quyền quốc gia 6.21 Các thuốc thử, dung dịch thử, tiêu chuẩn tham chiếu mơi trƣờng ni cấy phịng thí nghiệm phải đƣợc đánh dấu ngày pha chế, ngày mở chữ ký ngƣời pha chế Ngày hết hạn thuốc thử môi trƣờng 41 nuôi cấy phải đƣợc ghi nhãn, với điều kiện bảo quản cụ thể Ngoài ra, dung dịch thể tích, ngày cuối tiêu chuẩn hóa hệ số dòng cuối phải đƣợc 6.22 Khi cần thiết, ngày nhận chất đƣợc sử dụng cho hoạt động thử nghiệm (ví dụ: thuốc thử, dung dịch tiêu chuẩn tham chiếu) phải đƣợc ghi thùng chứa Phải tuân theo Hƣớng dẫn sử dụng bảo quản Trong số trƣờng hợp, phải tiến hành kiểm tra nhận dạng / thử nghiệm khác nguyên liệu thuốc thử nhận trƣớc sử dụng 6.23 Môi trƣờng nuôi cấy phải đƣợc chuẩn bị theo yêu cầu nhà sản xuất mơi trƣờng trừ có chứng minh dựa sở khoa học khác Hoạt động tất môi trƣờng nuôi cấy phải đƣợc kiểm tra trƣớc sử dụng 6.24 Môi trƣờng nuôi cấy chủng vi sinh đƣợc sử dụng phải đƣợc khử nhiễm theo quy trình chuẩn phải xử lý theo cách thức để ngăn ngừa nhiễm chéo giữ lại chất cặn Tuổi thọ sử dụng phƣơng tiện vi sinh phải đƣợc thiết lập, ghi chép đƣợc chứng minh khoa học 6.25 Động vật dùng để thử nghiệm thành phần, nguyên liệu sản phẩm phải đƣợc cách ly trƣớc sử dụng, thích hợp Chúng phải đƣợc ni dƣỡng kiểm tra để đảm bảo phù hợp với mục đích sử dụng Động vật phải đƣợc định danh lƣu giữ hồ sơ đầy đủ, rõ lai lịch sử dụng Chƣơng trình theo dõi độ ổn định liên tục 6.26 Sau đƣa thị trƣờng, phải theo dõi độ ổn định dƣợc phẩm theo chƣơng trình thích hợp liên tục phép phát vấn đề độ ổn định liên quan đến công thức bao bì thƣơng phẩm (ví dụ, mơ tả thay đổi mức độ tạp chất độ hòa tan) 6.27 Mục đích chƣơng trình độ ổn định liên tục để theo dõi sản phẩm suốt thời hạn sử dụng chúng để xác định sản phẩm trì, kỳ vọng phạm vi tiêu chuẩn theo điều kiện bảo quản đƣợc ghi nhãn 6.28 Chƣơng trình theo dõi độ ổn định liên tục đƣợc áp dụng chủ yếu dƣợc phẩm bao bì để bán, nhƣng cần cân nhắc đƣa bán thành phẩm vào chƣơng trình Ví dụ, bán thành phẩm đƣợc bảo quản thời gian dài trƣớc đóng gói và/hoặc chuyên chở từ sở sản xuất đến sở đóng gói, phải nghiên cứu đánh giá ảnh hƣởng điều kiện môi trƣờng xung quanh đến độ ổn định sản phẩm Ngoài ra, phải xem xét tới chặng trung gian mà sản phẩm đƣợc bảo quản sử dụng thời gian dài Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm hoàn nguyên đƣợc thực trình phát triển sản phẩm không cần theo dõi lâu dài Tuy nhiên, thích hợp, độ ổn định sản phẩm hồn ngun phải theo dõi 42 6.29 Phải có đề cƣơng mơ tả chƣơng trình theo dõi độ ổn định liên tục theo nguyên tắc chung Chƣơng – Hồ sơ tài liệu, thức hóa dƣới dạng báo cáo Thiết bị sử dụng để theo dõi độ ổn định liên tục (trong có buồng theo dõi độ ổn định) phải đƣợc đánh giá bảo trì theo nguyên tắc chung Chƣơng - Nhà xƣởng, thiết bị 6.30 Đề cƣơng chƣơng trình theo dõi độ ổn định liên tục phải kéo dài đến hết hạn dùng phải bao gồm, nhƣng không giới hạn, thông số sau:  số lƣợng lô cho hàm lƣợng cỡ lơ khác nhau, thích hợp  phƣơng pháp thử vật lý, hóa học, vi sinh vật sinh học liên quan  tiêu chí chấp nhận  tham chiếu tới phƣơng pháp thử  mơ tả hệ thống nắp lọ bao bì chứa  khoảng thời gian thử nghiệm (thời điểm)  mô tả điều kiện bảo quản (nên sử dụng điều kiện chuẩn hóa ICH/VICH thử nghiệm dài hạn, phù hợp với việc ghi nhãn sản phẩm)  thông số áp dụng khác đặc thù dƣợc phẩm 6.31 Báo cáo chƣơng trình theo dõi độ ổn định liên tục khác với báo cáo nghiên cứu độ ổn định dài hạn ban đầu đƣợc nộp hồ sơ xin cấp phép lƣu hành với điều kiện đƣợc giải trình văn báo cáo (ví dụ, tần suất thử nghiệm, cập nhật theo khuyến cáo ICH/IVCH) 6.32 Số lƣợng lô tần suất thử nghiệm phải cung cấp lƣợng liệu đủ phép phân tích xu hƣớng Trừ phi có lý khác, phải đƣa vào chƣơng trình nghiên cứu độ ổn định tối thiểu lô sản phẩm sản xuất năm cho hàm lƣợng dạng đóng gói sơ cấp, phù hợp (trừ không sản xuất lô năm đó) Đối với sản phẩm theo dõi độ ổn định liên tục yêu cầu thử nghiệm động vật khơng có phƣơng pháp thay thích hợp, sử dụng kỹ thuật thẩm định, tần suất thử nghiệm cần tính đến phƣơng pháp tiếp cận lợi ích-rủi ro Nguyên tắc thiết kế gộp vào thiết kế ma trận áp dụng đề cƣơng có sở khoa học 6.33 Trong số trƣờng hợp, phải bổ sung thêm lô vào chƣơng trình nghiên cứu độ ổn định liên tục Ví dụ, nghiên cứu độ ổn định liên tục phải đƣợc tiến hành sau thay đổi sai lệch đáng kể chế biến đóng gói Các hoạt động tái chế, chế biến lại phục hồi phải đƣợc xem xét đƣa vào chƣơng trình 6.34 Kết nghiên cứu độ ổn định liên tục phải đƣợc cung cấp cho nhân viên chủ chốt và, đặc biệt cho Ngƣời đƣợc Ủy quyền Trƣờng hợp nghiên cứu độ ổn định liên tục sở khác với sở sản xuất bán thành phẩm 43 thành phẩm, phải có hợp đồng văn bên liên quan Kết nghiên cứu độ ổn định liên tục phải có sở sản xuất để quan có thẩm quyền xem xét 6.35 Các kết tiêu chuẩn (OOS) xu hƣớng khơng điển hình đáng kể phải đƣợc điều tra Các kết tiêu chuẩn, xu hƣớng bất lợi đáng kể kéo dài phải đƣợc báo cáo với quan có thẩm quyền liên quan Các ảnh hƣởng xảy lô lƣu hành thị trƣờng phải đƣợc xem xét theo Chƣơng Hƣớng dẫn GMP tham khảo ý kiến quan có thẩm quyền liên quan 6.36 Bản tóm tắt tất liệu phát sinh, kể kết luận tạm thời chƣơng trình, phải văn đƣợc lƣu giữ Bản tóm tắt phải đƣợc xem xét định kỳ Chuyển giao kỹ thuật phƣơng pháp thử nghiệm 6.37 Trƣớc chuyển phƣơng pháp thử nghiệm, địa điểm chuyển giao phải kiểm tra xem phƣơng pháp thử có phù hợp với phƣơng pháp mơ tả Giấy phép lƣu hành hay hồ sơ kỹ thuật có liên quan không Việc thẩm định gốc (các) phƣơng pháp thử cần đƣợc xem xét để đảm bảo tuân thủ yêu cầu ICH / VICH Phân tích khoảng trống (gap analysis) cần đƣợc thực lƣu hồ sơ để xác định thẩm định bổ sung cần đƣợc thực hiện, trƣớc bắt đầu trình chuyển giao kỹ thuật 6.38 Việc chuyển phƣơng pháp thử nghiệm từ phịng thí nghiệm (phịng thí nghiệm chuyển) sang phịng thí nghiệm khác (phịng thí nghiệm nhận đƣợc) phải đƣợc mơ tả quy trình chi tiết 6.39 Quy trình chuyển phải bao gồm, nhƣng không giới hạn, thông số sau: i Xác định thử nghiệm đƣợc thực phƣơng pháp kiểm tra có liên quan đƣợc chuyển giao; ii Xác định yêu cầu đào tạo bổ sung; iii Xác định tiêu chuẩn mẫu thử nghiệm; iv Xác định điều kiện vận chuyển, lƣu trữ đặc biệt hạng mục kiểm tra; v Các tiêu chí chấp nhận phải dựa nghiên cứu thẩm định phƣơng pháp luận yêu cầu ICH / VICH 6.40 Các sai lệch quy trình nên đƣợc điều tra trƣớc đóng q trình chuyển giao kỹ thuật Báo cáo chuyển giao kỹ thuật nên ghi lại kết so sánh quy trình phải xác định khu vực phải gia hạn lại phƣơng pháp kiểm tra, có 44 6.41 Nếu thích hợp, u cầu cụ thể đƣợc mơ tả hƣớng dẫn khác Châu Âu cần đƣợc giải để chuyển phƣơng pháp thử nghiệm đặc biệt (ví dụ: phổ cận hồng ngoại) Chƣơng VII SẢN XUẤT VÀ PHÂN TÍCH THEO HỢP ĐỒNG Nguyên tắc Việc sản xuất phân tích theo hợp đồng phải đƣợc xác định, thống kiểm soát cách phù hợp để tránh hiểu lầm dẫn đến sản phẩm hay công việc không đạt yêu cầu chất lƣợng Phải có hợp đồng văn Bên Hợp đồng Bên nhận Hợp đồng, xác lập rõ ràng trách nhiệm bên Hệ thống quản lý chất lƣợng Bên Hợp đồng phải nêu rõ cách thức ngƣời đƣợc ủy quyền thực đầy đủ trách nhiệm xuất lô sản phẩm để bán Ghi chú: Chƣơng đề cập đến trách nhiệm nhà sản xuất trƣớc Cơ quan có Thẩm quyền Cơ quan EU cấp giấy phép lƣu hành giấy phép sản xuất Trong phƣơng diện nào, không ảnh hƣởng đến trách nhiệm pháp lý riêng bên nhận hợp đồng bên hợp đồng với ngƣời sử dụng Quy định chung 7.1 Phải có hợp đồng văn đề cập đến việc sản xuất và/hoặc phân tích đƣợc thỏa thuận hợp đồng thỏa thuận kỹ thuật liên quan đến hợp đồng 7.2 Tất thỏa thuận sản xuất phân tích theo hợp đồng, bao gồm thay đổi đƣợc dự kiến kỹ thuật thỏa thuận khác phải phù hợp với giấy phép lƣu hành sản phẩm liên quan 7.3 Trƣờng hợp ngƣời giữ giấy phép lƣu hành nhà sản xuất khơng giống phải có xếp phù hợp, có tính đến ngun tắc đƣợc mơ tả chƣơng Bên hợp đồng 7.4 Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm Ngƣời cung cấp hợp đồng phải bao gồm việc kiểm soát xem xét hoạt động thuê Bên hợp đồng chịu trách nhiệm cuối để đảm bảo quy trình đƣợc thực để đảm bảo kiểm soát hoạt động thuê ngồi Các quy trình nên kết hợp ngun tắc quản lý rủi ro chất lƣợng 45 7.5 Trƣớc bắt đầu hoạt động thuê ngoài, Bên hợp đồng chịu trách nhiệm đánh giá tính hợp pháp, phù hợp thẩm quyền Bên nhận thầu để thực thành cơng hoạt động th ngồi Bên giao thầu có trách nhiệm đảm bảo hợp đồng nguyên tắc hƣớng dẫn GMP nhƣ đƣợc giải thích Hƣớng dẫn đƣợc tuân thủ 7.6 Bên Hợp đồng phải cung cấp cho Bên nhận Hợp đồng tất thông tin cần thiết để thực hoạt động ký cách chuẩn xác theo giấy phép lƣu hành quy định pháp lý liên quan khác Bên Hợp đồng phải đảm bảo Bên nhận Hợp đồng nhận thức đầy đủ vấn đề liên quan đến sản phẩm cơng việc gây hại cho nhà xƣởng, thiết bị, nhân viên, nguyên liệu sản phẩm khác họ 7.7 Bên hợp đồng nên theo dõi đánh giá hoạt động Bên nhận thầu xác định thực cải tiến cần thiết 7.8 Bên hợp đồng nên có trách nhiệm xem xét đánh giá hồ sơ kết liên quan đến hoạt động thuê Họ phải tự đảm bảo, dựa xác nhận Ngƣời đƣợc ủy quyền Bên nhận hợp đồng, tất sản phẩm tài liệu Ngƣời nhận hợp đồng giao cho họ đƣợc xử lý theo GMP Giấy phép lƣu hành Bên nhận hợp đồng 7.9 Bên nhận Hợp đồng phải có đủ sở thiết bị, kiến thức kinh nghiệm, nhƣ nhân viên có đủ để thực thỏa đáng công việc Bên hợp đồng đặt 7.10 Bên nhận hợp đồng phải đảm bảo tất sản phẩm nguyên liệu kiến thức đƣợc giao cho họ phù hợp với mục đích dự kiến 7.11 Bên nhận hợp đồng không đƣợc chuyển cho bên thứ ba công việc đƣợc giao cho hợp đồng mà thỏa thuận khơng đƣợc đánh giá chấp thuận trƣớc Bên hợp đồng Các thỏa thuận Bên nhận hợp đồng bên thứ ba phải đảm bảo thông tin kiến thức, bao gồm đánh giá phù hợp Bên thứ Ba, đƣợc soạn thảo theo cách thức giống nhƣ Bên hợp đồng Bên nhận hợp đồng ban đầu 7.12 Bên nhận hợp đồng khơng đƣợc có thay đổi trái phép, điều khoản hợp đồng, ảnh hƣởng xấu đến chất lƣợng hoạt động thuê Ngƣời cung cấp hợp đồng 7.13 Bên nhận thầu phải hiểu hoạt động thuê ngoài, bao gồm hợp đồng phân tích, phải đƣợc kiểm tra quan có thẩm quyền 46 Bản hợp đồng 7.14 Hợp đồng phải đƣợc Bên Hợp đồng Bên nhận Hợp đồng soạn thảo, xác định trách nhiệm tƣơng ứng bên liên quan đến sản xuất kiểm tra sản phẩm Các khía cạnh kỹ thuật hợp đồng phải đƣợc soạn thảo rà soát ngƣời có thẩm quyền có kiến thức phù hợp hoạt động hợp đồng Thực hành tốt sản xuất Tất thỏa thuận sản xuất phân tích phải phù hợp với giấy phép lƣu hành trí hai bên 7.15 Hợp đồng nên mô tả rõ ràng cá nhân thực bƣớc hoạt động th ngồi, ví dụ: quản lý kiến thức, chuyển giao công nghệ, chuỗi cung ứng, thầu phụ, chất lƣợng mua nguyên vật liệu, thử nghiệm xuất xƣởng vật liệu, thực kiểm soát sản xuất chất lƣợng (bao gồm kiểm sốt q trình sản xuất, lấy mẫu phân tích) 7.16 Hồ sơ sản xuất, phân tích, phân phối mẫu đối chiếu phải đƣợc bên Hợp đồng lƣu giữ, có sẵn cho Bên hợp đồng Các hồ sơ liên quan đến việc đánh giá chất lƣợng sản phẩm trƣờng hợp khiếu nại nghi ngờ khiếm khuyết phải dễ dàng tiếp cận đƣợc quy định quy trình giải khiếm khuyết / thu hồi Bên hợp đồng 7.17 Hợp đồng nên cho phép Bên Hợp đồng tra hoạt động thuê ngoài, Bên nhận hợp đồng nhà thầu phụ đƣợc chấp thuận họ Chƣơng VIII KHIẾU NẠI, KHIẾM KHUYẾT VỀ CHẤT LƢỢNG VÀ THU HỒI SẢN PHẨM Nguyên tắc Để bảo vệ sức khoẻ cộng đồng, phải có hệ thống quy trình phù hợp để lƣu trữ thông tin, đánh giá, điều tra rà soát khiếu nại bao gồm khiếm khuyết chất lƣợng tiềm ẩn, để thu hồi cách hiệu quả, nhanh chóng; để điều tra sản phẩm từ mạng lƣới phân phối cần thiết Các nguyên tắc quản lý rủi ro chất lƣợng nên đƣợc áp dụng cho việc kiểm tra đánh giá khiếm khuyết chất lƣợng trình định liên quan đến hành động khắc phục, ngăn ngừa liên quan đến thu hồi sản phẩm hành động giảm rủi ro khác Hƣớng dẫn nguyên tắc đƣợc cung cấp Chƣơng Mọi quan có thẩm quyền liên quan phải đƣợc thơng báo kịp thời trƣờng hợp có khiếm khuyết chất lƣợng đƣợc xác nhận dẫn đến việc thu hồi sản phẩm bất thƣờng liên quan đến hạn chế việc cung cấp sản phẩm (sản xuất bị lỗi, hỏng, phát giả mạo, không tuân thủ với Giấy phép lƣu hành hồ sơ kỹ thuật sản phẩm vấn đề chất lƣợng nghiêm 47 trọng khác) Trong trƣờng hợp phát sản phẩm thị trƣờng không phù hợp với Giấy phép lƣu hành, không cần thiết phải thông báo cho quan có thẩm quyền liên quan với điều kiện mức độ không tuân thủ phù hợp hạn chế Phụ lục 16 liên quan đến việc xử lý độ lệch khơng có kế hoạch Trong trƣờng hợp có hoạt động th ngồi, hợp đồng nên mơ tả vai trị trách nhiệm nhà sản xuất, ngƣời giữ giấy phép lƣu hành / nhà tài trợ bên thứ ba liên quan khác liên quan đến việc đánh giá, định phổ biến thông tin, hành động liên quan đến giảm nguy sản phẩm bị lỗi Hƣớng dẫn liên quan đến hợp đồng đƣợc cung cấp Chƣơng Những hợp đồng nên đề cập đến cách liên hệ với ngƣời có trách nhiệm bên để quản lý vấn đề khiếm khuyết thu hồi chất lƣợng Nhân tổ chức 8.1 Nhân viên có kinh nghiệm đƣợc đào tạo phù hợp phải có trách nhiệm quản lý khiếu nại kiểm tra khiếm khuyết chất lƣợng để định biện pháp cần thực để quản lý (các) rủi ro tiềm ẩn đƣợc trình bày vấn đề này, kể thu hồi Những ngƣời phải độc lập với đơn vị bán hàng tiếp thị, trừ có xác nhận Nếu ngƣời khơng bao gồm Ngƣời đƣợc ủy quyền tham gia vào việc chứng nhận xuất xƣởng lô hàng liên quan lô hàng đó, phải thơng báo thức lơ hàng điều tra, hoạt động nhằm giảm rủi ro hoạt động thu hồi cách kịp thời 8.2 Phải có đủ nhân lực nguồn lực đƣợc đào tạo để xử lý, đánh giá, điều tra xem xét khiếu nại khiếm khuyết chất lƣợng để thực hành động giảm rủi ro nào, nhƣ nhân lực nguồn lực đƣợc đào tạo đầy đủ để quản lý tƣơng tác với quan có thẩm quyền 8.3 Phải xem xét việc sử dụng nhóm liên ngành, bao gồm Nhân viên quản lý chất lƣợng đƣợc đào tạo phù hợp 8.4 Trong trƣờng hợp việc xử lý khiếu nại chất lƣợng đƣợc quản lý tập trung tổ chức, vai trò trách nhiệm tƣơng đối bên liên quan nên đƣợc tài liệu hóa Tuy nhiên, việc quản lý tập trung không nên gây chậm trễ điều tra quản lý vấn đề Thủ tục xử lý điều tra khiếu nại bao gồm khiếm khuyết chất lƣợng 8.5 Phải có thủ tục văn mô tả hành động phải thực nhận đƣợc khiếu nại Tất khiếu nại phải đƣợc ghi lại đánh giá để xác lập xem liệu chúng có đại diện cho nguy khiếm khuyết chất lƣợng vấn đề khác 48 8.6 Phải lƣu ý đặc biệt để xác định liệu trƣờng hợp khiếu nại nghi ngờ khiếm khuyết chất lƣợng liên quan đến giả mạo 8.7 Vì khơng phải tất khiếu nại nhận đƣợc công ty khiếm khuyết chất lƣợng, khiếu nại không khiếm khuyết chất lƣợng đƣợc ghi lại cách hợp lý đƣợc thơng báo cho nhóm ngƣời có liên quan chịu trách nhiệm điều tra quản lý khiếu nại có tính chất nhƣ trên, nhƣ kiện bất lợi đáng nghi ngờ 8.8 Phải áp dụng quy trình để tạo thuận lợi cho yêu cầu điều tra chất lƣợng lô sản phẩm thuốc nhằm hỗ trợ điều tra kiện bất lợi đáng nghi ngờ đƣợc báo cáo 8.9 Khi điều tra khiếm khuyết chất lƣợng đƣợc bắt đầu, phải có quy trình để giải điều sau đây: i Mô tả khiếm khuyết chất lƣợng đƣợc báo cáo ii Việc xác định phạm vi lỗi chất lƣợng Việc kiểm tra thử nghiệm tham khảo / mẫu lƣu giữ phải đƣợc xem xét nhƣ phần hành động này, số trƣờng hợp, phải xem xét hồ sơ sản xuất theo lô, hồ sơ chứng nhận lô hồ sơ phân phối hàng loạt (đặc biệt sản phẩm nhạy cảm với nhiệt độ) iii Cần thiết yêu cầu mẫu, trả lại sản phẩm bị lỗi từ ngƣời khiếu nại và, mẫu đƣợc cung cấp, phải thực đánh giá thích hợp iv Đánh giá rủi ro khiếm khuyết chất lƣợng, dựa mức độ nghiêm trọng phạm vi lỗi chất lƣợng v Quá trình định đƣợc sử dụng liên quan đến nhu cầu tiềm ẩn giảm thiểu rủi ro hành động đƣợc thực mạng lƣới phân phối, chẳng hạn nhƣ thu hồi lô sản phẩm, hành động khác vi Đánh giá tác động hành động thu hồi ảnh hƣởng dựa sẵn có sản phẩm thuốc cho bệnh nhân thị trƣờng bị ảnh hƣởng, cần thiết thông báo cho quan liên quan tác động vii Các thơng tin liên lạc nội bên phải đƣợc thực liên quan đến khiếm khuyết chất lƣợng điều tra liên quan viii Xác định nguyên nhân gốc rễ tiềm ẩn khiếm khuyết chất lƣợng ix Phải xác định Hành động Sửa chữa khắc phục (CAPA) phù hợp thực cho vấn đề để đánh giá hiệu CAPA Điều tra định 8.10 Các thông tin đƣợc báo cáo liên quan đến khiếm khuyết chất lƣợng đƣợc ghi lại, bao gồm tất chi tiết ban đầu Tính hợp lệ phạm vi tất khiếm khuyết chất lƣợng đƣợc báo cáo phải đƣợc lập 49 tài liệu đánh giá phù hợp với nguyên tắc Quản lý Rủi ro Chất lƣợng để hỗ trợ định liên quan đến mức độ điều tra hành động đƣợc thực 8.11 Nếu khiếm khuyết chất lƣợng đƣợc phát nghi ngờ lô, nên cân nhắc để kiểm tra lô khác số trƣờng hợp sản phẩm khác, để xác định xem chúng có bị ảnh hƣởng khơng Đặc biệt, lơ khác chứa phần lơ bị lỗi thành phần bị lỗi phải đƣợc điều tra 8.12 Các điều tra khiếm khuyết chất lƣợng phải bao gồm việc xem lại báo cáo lỗi chất lƣợng trƣớc thơng tin có liên quan đến vấn đề cụ thể lặp lại cần ý tiếp tục hành động điều chỉnh 8.13 Các định đƣợc đƣa sau điều tra khiếm khuyết chất lƣợng phải phản ánh đƣợc mức độ rủi ro gây nên khiếm khuyết chất lƣợng nhƣ mức độ nghiêm trọng không tuân thủ liên quan đến yêu cầu giấy phép lƣu hành sản phẩm / tiêu chuẩn sản phẩm GMP Các định nhƣ phải đƣợc bảo đảm an tồn bệnh nhân đƣợc trì, tƣơng xứng với mức độ rủi ro gây nên vấn đề 8.14 Vì thơng tin tồn diện tính chất mức độ khiếm khuyết chất lƣợng khơng phải lúc có sẵn giai đoạn đầu điều tra, quy trình định phải đảm bảo hành động giảm rủi ro thích hợp đƣợc thực thời điểm thích hợp q trình điều tra Tất định biện pháp thực kết khiếm khuyết chất lƣợng phải đƣợc ghi lại 8.15 Nhà sản xuất phải báo cáo kịp thời lỗi chất lƣợng đến chủ sở hữu giấy phép / nhà tài trợ tất quan có thẩm quyền có liên quan trƣờng hợp khiếm khuyết chất lƣợng dẫn đến việc thu hồi sản phẩm bất thƣờng liên quan đến hạn chế việc cung cấp sản phẩm Phân tích nguyên nhân gốc hành động khắc phục phịng ngừa 8.16 Phải phân tích ngun nhân gốc mức độ thích hợp điều tra khiếm khuyết chất lƣợng Trong trƣờng hợp xác định đƣợc nguyên nhân thực khiếm khuyết chất lƣợng, phải xem xét để xác định (các) nguyên nhân gốc xảy giải vấn đề 8.17 Khi nghi ngờ xác định sai lầm ngƣời nguyên nhân gây khiếm khuyết chất lƣợng, phải xác định cách thức nguyên nhân này, nhiên phải thận trọng để đảm bảo lỗi vấn đề trình, thủ tục hệ thống khơng bị bỏ sót, có 50 8.18 Phải xác định thực hành động khắc phục, phòng ngừa phù hợp để trả lời cho khiếm khuyết chất lƣợng Hiệu hành động phải đƣợc theo dõi đánh giá 8.19 Hồ sơ khiếm khuyết chất lƣợng phải đƣợc rà soát định phân tích xu hƣớng dấu hiệu đặc biệt hay vấn đề lặp lại phải đƣợc ý Thu hồi sản phẩm hoạt động giảm rủi ro tiềm ẩn khác 8.20 Phải thiết lập thủ tục văn bản, thƣờng xuyên xem xét cập nhật cần thiết để thực thu hồi thực hành động giảm rủi ro khác 8.21 Sau sản phẩm đƣợc đƣa thị trƣờng, hành động lấy lại sản phẩm từ mạng lƣới phân phối có nguyên từ khiếm khuyết chất lƣợng phải đƣợc xem xét quản lý nhƣ hành động thu hồi (Điều không áp dụng cho việc thu hồi (hoặc trả lại) mẫu sản phẩm từ mạng lƣới phân phối để tạo thuận lợi cho việc điều tra vấn đề / báo cáo khiếm khuyết chất lƣợng.) 8.22 Các hoạt động thu hồi phải đƣợc bắt đầu cách nhanh chóng vào lúc Trong số trƣờng hợp, hoạt động thu hồi cần đƣợc khởi động để bảo vệ sức khoẻ cộng đồng trƣớc xác định nguyên nhân gốc rễ toàn khiếm khuyết chất lƣợng 8.23 Hồ sơ phân phối lô / sản phẩm phải sẵn sàng cho ngƣời chịu trách nhiệm thu hồi, phải có đầy đủ thơng tin ngƣời bán sỉ ngƣời trực tiếp cung cấp cho khách hàng (có địa chỉ, số điện thoại / fax bên bên ngồi làm việc, lơ hàng số lƣợng xuất), kể số lƣợng hàng xuất mẫu y tế 8.24 Trong trƣờng hợp sản phẩm thuốc nghiên cứu, tất điểm thử nghiệm phải đƣợc xác định nƣớc đƣợc xuất phải đƣợc định Trong trƣờng hợp sản phẩm thuốc nghiên cứu đƣợc cấp phép lƣu hành, nhà sản xuất sản phẩm thuốc nghiên cứu cần phối hợp với nhà tài trợ thông báo cho ngƣời giữ giấy phép lƣu hành khiếm khuyết chất lƣợng liên quan đến sản phẩm y tế đƣợc ủy quyền Ngƣời bảo trợ nên thực thủ tục để nhanh chóng làm sáng tỏ sản phẩm bị ảnh hƣởng (blinded product), nơi cần thiết để thu hồi nhanh chóng Ngƣời bảo lãnh phải đảm bảo thủ tục tiết lộ danh tính sản phẩm bị ảnh hƣởng chừng mực cần thiết 8.25 Phải xem xét sau tham khảo ý kiến với các nhà chức trách liên quan, việc hành động thu hồi nên mở rộng đến đâu mạng lƣới phân phối, có tính đến nguy tiềm ẩn sức khoẻ cộng đồng tác động hành động thu hồi đề xuất gây Các quan có thẩm quyền phải đƣợc thơng báo tình mà khơng có hành động thu 51 hồi đƣợc đề xuất cho lô hàng bị lỗi lơ hết hạn (chẳng hạn nhƣ với sản phẩm bảo quản ngắn) 8.26 Tất quan có thẩm quyền liên quan phải đƣợc thông báo trƣớc trƣờng hợp sản phẩm đƣợc dự định đƣợc thu hồi lại Đối với vấn đề nghiêm trọng (nghĩa trƣờng hợp có tiềm tác động nghiêm trọng đến sức khoẻ bệnh nhân), hành động giảm nguy nhanh (nhƣ thu hồi sản phẩm) phải đƣợc thực trƣớc thơng báo cho quan có thẩm quyền Bất có thể, phải có nỗ lực để đồng ý điều trƣớc thực với quan có thẩm quyền liên quan 8.27 Cũng nên xem xét liệu hành động thu hồi đƣợc đề xuất ảnh hƣởng đến thị trƣờng theo cách khác nhƣ vậy, hoạt động giảm rủi ro cụ thể theo thị trƣờng phải đƣợc xây dựng thảo luận với quan chức liên quan Có tính đến việc sử dụng liệu pháp để thay trƣờng hợp nguy thiếu sản phẩm mà thay trƣớc có định hành động giảm rủi ro chẳng hạn nhƣ thu hồi Bất kỳ định không thực hành động giảm rủi ro đƣợc yêu cầu phải đƣợc thỏa thuận với quan có thẩm quyền trƣớc 8.28 Các sản phẩm đƣợc thu hồi nên đƣợc xác định lƣu trữ riêng biệt khu vực an toàn chờ đợi định số phận họ Một cách xử lý thức tất lô đƣợc triệu hồi phải thực lƣu tài liệu Lý cho định thu hồi phải đƣợc ghi chép thảo luận với quan có thẩm quyền có liên quan Việc tăng hạn sử dụng lô đƣợc làm lại xem xét để đƣa thị trƣờng lại phải đƣợc xem xét 8.29 Quá trình thu hồi phải đƣợc ghi lại kết thúc báo cáo kết luận ban hành, bao gồm việc đối chiếu giao hàng thu hồi số lƣợng sản phẩm, lơ hàng có liên quan 8.30 Hiệu việc bố trí chỗ cho việc thu hồi lại phải đƣợc đánh giá định kỳ để xác nhận sản phẩm hiệu lực phù hợp để sử dụng Những đánh giá nhƣ nên mở rộng đến hai tình làm việc nhƣ tình khơng có làm việc thực đánh giá nhƣ vậy, cần xem xét liệu hành động thu hồi “thử” có nên đƣợc thực Việc đánh giá nên đƣợc ghi lại chứng minh 8.31 Ngồi việc thu hồi, cịn có hành động giảm nguy tiềm ẩn khác tính đến để quản lý rủi ro gây nên khiếm khuyết chất lƣợng Những hành động nhƣ bao gồm việc thơng báo cảnh báo cho chuyên gia chăm sóc sức khoẻ có liên quan sử dụng sản phẩm bị lỗi Các hành động nên đƣợc xem xét theo trƣờng hợp thảo luận với quan chức liên quan 52 Chƣơng IX TỰ THANH TRA Nguyên tắc Phải tiến hành tự tra để giám sát việc thực tuân thủ nguyên tắc Thực hành Tốt Sản xuất để đƣa biện pháp khắc phục cần thiết 9.1 Phải kiểm tra định kỳ vấn đề: nhân sự, nhà xƣởng, thiết bị, hồ sơ tài liệu, sản xuất, kiểm tra chất lƣợng, phân phối sản phẩm, kế hoạch giải khiếu nại thu hồi và, tự tra, theo chƣơng trình đƣợc đặt trƣớc nhằm kiểm tra phù hợp chúng với nguyên tắc đảm bảo chất lƣợng 9.2 Tự tra phải đƣợc ngƣời có thẩm quyền đƣợc định cơng ty tiến hành cách độc lập chi tiết Việc kiểm tra độc lập chuyên gia bên hữu ích 9.3 Tất đợt tự tra phải đƣợc ghi chép Các báo cáo phải bao gồm tất quan sát đƣợc thực trình tra, đề xuất biện pháp khắc phục, thích hợp Báo cáo biện pháp thực sau phải đƣợc lƣu trữ 53 PHẦN II THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC – CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƢỢC CHẤT (Xem Thực hành tốt sản xuất nguyên liệu làm thuốc – Các yêu cầu dƣợc chất Hệ thống tra dƣợc phẩm – Phần II Phụ lục III) ... trách nhiệm quản lý Thực hành tốt sản xuất dƣợc phẩm (GMP) 1.8 Thực hành tốt sản xuất phận Quản lý chất lƣợng, đảm bảo dƣợc phẩm đƣợc sản xuất kiểm soát cách quán theo tiêu chuẩn chất lƣợng phù... cầu Giấy phép lƣu hành, Giấy phép thử lâm sàng tiêu chuẩn sản phẩm Thực hành tốt sản xuất liên quan đến sản xuất kiểm tra chất lƣợng Các yêu cầu GMP là: (i) Tất quy trình sản xuất đƣợc xác định... hƣớng tới việc áp dụng tiêu chuẩn thực tế, quy định sửa đổi quốc gia thực hành tốt sản xuất, tối thiểu phải đáp ứng mức tiêu chuẩn Các nhà sản xuất áp dụng nhừng tiêu chuẩn để làm sở cho việc