Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5 bromo 2 hydroxybenzaldehyde

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC ** KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chun ngành: Hóa hữu ĐỀ TÀI Người thực : Nguyễn Văn Lốc Niên khóa : 2008-2012 Tp Hồ Chí Minh 5-2012 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC ** KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chun ngành: Hóa hữu ĐỀ TÀI Người hướng dẫn khoa học: ThS Lê Thị Thu Hương TS Nguyễn Tiến Công Người thực : Nguyễn Văn Lốc Niên khóa : 2008-2012 Tp Hồ Chí Minh 5-2012 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành tốt khóa luận này, tơi xin gửi đến Lê Thị Thu Hương thầy Nguyễn Tiến Công - người thầy - người hướng khoa học - người khuyến khích động viên cho lời khuyên quý báu suốt thời gian thực khóa luận - lời cảm ơn chân thành sâu sắc Ngoài xin chân thành cảm ơn đến Nhà trường, Khoa Hóa Học, thầy phịng thí nghiệm, thầy khoa Hóa giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận suốt thời gian thực phịng thí nghiệm Cuối gia đình, bạn bè - người thân luôn động viên, giúp đỡ tơi thời gian qua Vì thời gian có hạn, chưa có kinh nghiệm, nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp từ quý thầy bạn, để khóa luận hồn thiện Xin chân thành cảm ơn! Thành phố Hồ Chí Minh tháng năm 2012 Sinh viên Nguyễn Văn Lốc MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG I : TỔNG QUAN I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE Vài nét cấu tạo Tính chất II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE 10 Phương pháp đóng vịng gián tiếp thơng qua hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch) 10 Phương pháp đóng vịng trực tiếp 14 III I ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT 15 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 26 II THỰC NGHIỆM 26 Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) 26 Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) 27 Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene] methyl} (3a) 27 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3b) 28 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin ylidene}methyl]phenol (3c) 29 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d) 29 Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e) 30 Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) 31 III XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT 33 Nhiệt độ nóng chảy 33 Phổ hồng ngoại (IR) 33 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) 33 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 I TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1) 35 Cơ chế phản ứng 35 Phân tích phổ 35 TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE THIOSEMICARBAZONE (2) 38 AI Cơ chế phản ứng 38 Phân tích phổ 39 III TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3) 40 Cơ chế phản ứng 41 Phân tích phổ 41 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 53 PHỤ LỤC 60 LỜI MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, hóa học hợp chất dị vòng phát triển cách mạnh mẽ Số lượng hợp chất dị vòng tổng hợp ngày nhiều, đặc tính tính chất chúng nghiên cứu ngày đầy đủ hệ thống Nhiều đặc tính quý báu hợp chất dị vòng khám phá ứng dụng vào lĩnh vực đời sống sản xuất ngày phong phú, đa dạng Các hợp chất dị vòng thơm oxazole, imidazole, thiazole… nhận nhiều quan tâm nghiên cứu nhà khoa học ứng dụng chúng ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm…ngồi cịn ứng dụng hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số dị vòng thiazole tỏ trung tâm mang dược tính đáng để quan tâm nghiên cứu Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole dùng làm thuốc vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir Theo nghiên cứu nhiều tác giả dị vịng thiazole có khả chống nấm co giật [19, 29] , chống ung thư [10] [12, 26] , kháng viêm , gây ức chế phân chia tế bào [3, 16, 25] [5] , chống Với mong muốn tổng hợp chất chứa dị vòng thiazole đồng thời chứa nhóm khác nhằm góp phần vào việc nghiên cứu dị vịng thiazole Chúng tơi định chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE TỪ 5BROMO-2-HYDROXYBEZALDEHYDE” Chúng tơi thực hện đề tài nhằm mục đích: tổng hợp hợp chất chứa dị vòng thiazole dẫn xuất 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde Cụ thể là: Từ 2-hydroxybenzaldehyde thực phản ứng electrophile gắn nhóm -Br vào vị trí số phân tử 2-hydroxybenzaldehyde tạo thành 5-bomo-2hydroxy benzaldehyde (1) Sau cho (1) ngưng tụ với thiosemicarbazide (NH2 NHCSNH2 ) tạo thành 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) Cuối thực phản ứng Hantzsch (2) với dẫn xuất αbromoacetophenone dẫn xuất 3-(2-bromoacetyl)coumarin thu hợp chất chứa dị vịng thiazole (3a-f) Nghiên cứu tính chất vật lý chất tổng hợp cách xác định nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, dung mơi kết tinh… Xác định cấu trúc chất tổng hợp cách phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE Vài nét cấu tạo Thiazole hợp chất dị vòng cạnh thuộc họ 1,3-azole (imidazole, oxazole, thiazole) phân tử có nguyên tử nitơ nguyên tử lưu huỳnh chiếm vị trí 1,3 với Theo thuyết orbital phân tử (MO) dị vịng thiazole có cấu tạo phẳng, vịng có hệ thống electron π, bao gồm electron π liên kết C=C, electron π liên kết C=N cặp electron p nguyên tử lưu huỳnh Thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2) nên vịng thiazole có tính thơm Năng lượng liên hợp thơm vào khoảng 84 kJ/mol [1] Tính bền vững thiazole định có mặt hệ electron π giải tỏa toàn phân tử Ngoài ra, nguyên tử nitơ cịn 1cặp electron khơng tham gia vào ổn định tính thơm vịng nên dị vịng thiazole có tính base yếu Theo quan điểm thuyết cộng hóa trị (VB) cấu trúc dị vòng thiazole xem lai hóa cộng hưởng dãy dạng cộng hưởng khác [19] N S N N S I II () ( ) ( N S S III (IV) N S V ( ) ) Trong cấu (I) khơng mang điện tích đóng góp chính, cấu cộng hưởng khác khơng bền, cấu trúc (II) bền cấu trúc cịn lại Điều giải thích mặt cấu tạo dị vòng thiazole tồn chủ yếu theo cấu trúc (I) Tính chất o Thiazole chất lỏng màu vàng nhạt nhiệt độ sôi khoảng 116-118 C Thiazole tan nước, tan tốt rượu ether AI PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE Có nhiều phương pháp tổng hợp dị vịng thiazole dẫn xuất như: phương pháp Hantzsch, tổng hợp Garbriel, tổng hợp Kook-Heilbron, tổng hợp Tcherniac nhiều phương pháp khác… Tuy nhiên theo tài liệu cho thấy dị vòng thiazole tổng hợp chủ yếu theo hai phương pháp mà chúng tơi trình bày Phương pháp đóng vịng gián tiếp thơng qua hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch) Đây phương pháp tổng hợp dị vòng thiazole nghiên cứu, sử dụng rộng rãi phổ biến Theo phương pháp này, từ hợp chất α-halocarbonyl hợp chất mang nhóm -NHC(=S)- (thiourea, thioamide dẫn xuất [5] ) Ví dụ thiazole (6) khơng có nhóm sinh ngưng tụ chloroacetaldehyde (4) với thioamide (5) Cl S H2 C HC S o t CH NH2 O N ( ) ( ) () Phản ứng đạt hiệu suất thấp thioamide khơng bền Tuy nhiên đồng đẳng thioamide bền vững nhiều, phản ứng điều kiện đơn giản [1] Cl S S HC CH3 95 C C H3C NH2 O ( ) ( N benzen C CH3 o H3C ( ) ) Ứng dụng phương pháp này, nhiều tác giả tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole sau: O2 N 16 15 17 13 10 S N H Br N 14 12 11 N HO Phụ lục 12: Phổ H-NMR đầy đủ 4-bromo-2-((2-(4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3c) O2 N 16 15 17 N S NH Br 14 12 11 13 N HO 10 Phụ lục 13: Phổ H-NMR giãn rộng 4-bromo-2-((2-(4-(4nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol HO 11 10 NO2 N S N NH8 Br Phụ lục 14: Phổ hồng ngoại 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d) 21 17 HO 11 10 NO2 N S N NH8 Br Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR đầy đủ 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d) 17 HO 11 10 NO2 N S N NH8 Br Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR giãn rộng 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d) 21 17 18 O O HO 11 N S N H Br N 12 13 10 14 17 16 15 Phụ lục 17: Phổ hồng ngoại 3-(2(-2-(5-bromo-2hydroxybenzylidene)hydrazinyl)1,3thiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one (3e) 18 O O 12 HO 11 N 14 16 15 10 S N H Br N 13 17 Phụ lục 18: Phổ H-NMR đầy đủ 3-(2-(-2-(5-bromo-2hydroxybenzylidene)hydrazinyl)-1,3thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3e) 18 O O HO 11 N N 13 14 17 16 15 10 S N H Br 12 Phụ lục 19: Phổ H-NMR giãn rộng 3-(2-(-2-(5-bromo-2hydroxybenzylidene)hydrazinyl)-1,3thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3e) 18 14 16 15 10 S N H 13 Br N N Br 12 11 O O HO 17 Phụ lục 20: Phổ hồng ngoại 6-bromo-3-(2-(2-(5-bromo-2hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3f) 18 13 14 16 15 Br N N 10 S N H Br 12 11 O O HO 17 Phụ lục 21: Phổ H-NMR đầy đủ 6-bromo-3-(2-(2-(5-bromo2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3f) 18 O 12 11 N 16 15 10 S NH Br 13 N 14 Br HO 17 Phụ lục 22: Phổ H-NMR giãn rộng của6bromo-3-(2-(2-(5-bromo-2hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại 5-bromo2-hydroxybenzaldehyede (1) -2H-chromen-2-one (3f) Ý KIẾN CỦA HỘI ĐỒNG CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG: ……………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… THƯ KÝ HỘI ĐỒNG: ………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… ỦY VIÊN HỘI ĐỒNG: ………… …………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… ... 7. 756 d 7. 759 d 7. 759 d 7.741 d J =2 .5 J =2 .5 J =2 .5 J =2 .5 J =2. 0 J =2 .5 H H H H 8 .26 2 s 8. 25 5 s 8 .27 2 s 8 .26 1s 8 .28 6 s 8 .27 7 s H 12. 241 s 12. 2 32 s 12. 344 s 12. 350 s 12. 268 s 12. 289 s 7.317 s 7.4 15. .. J=8 .5 J=9.0 J=8 .5 J=9.0 J=8 .5 J=9,0 7. 353 dd 7. 354 dd 7.361 dd 7.361 dd 7.360 dd 7.349 dd J1 =2 .5 J1 =2 .5 J1 =2 .5 J1 =2 .5 J1 =2 .5 J1 =2 .5 J2 =8 .5 J2 =8 .5 J2 =8 .5 J2 =8 .5 J2 =8 .5 J2 =9.0 7. 756 ... N R2 H ( 42) R1 Hợp chất R1 R2 Hợp chất R1 R2 42a H H 42g CH3 4-OH 42b H 4-Cl 42h CH3 3-Cl 42c H 4-NO2 42i H 4-NO2 42d H 4-CH3 42j H 4-OH 42e H 4-N(CH3 )2 42k C6H5 4-NO2 42f CH3 4-CH3 42l C6H5