tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3 acetyl 6 iodocoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu ĐỀ TÀI: TRẦN THỊ DƯỠNG TP.Hồ Chí Minh, tháng năm 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu ĐỀ TÀI: Giáo viên hướng dẫn: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: TRẦN THỊ DƯỠNG TP.Hồ Chí Minh, tháng năm 2012 Lời cảm ơn Để hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy tận tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình hoàn thành đề tài Bên cạnh em xin bày tỏ lòng biết ơn thầy cô công tác khoa Hóa, thầy cô phụ trách phòng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư phạm TP.HCM giúp đỡ tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn thuận lợi Cuối xin cảm ơn bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu cơ, bạn lớp Hóa 4C giúp đỡ trình học tập, nghiên cứu hoàn thiện đề tài Tôi xin trân trọng cảm ơn MỤC LỤC CHƯƠNG I:MỞ ĐẦU CHƯƠNG II:TỔNG QUAN II.1 KHÁI NIỆM, CẤU TẠO .9 II.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN .10 II.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin 10 II.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann 10 II.2.4 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig 11 II.4 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE .14 II.4.1 Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch 14 II.4.3 Phương pháp Cook-Heibron 15 II.4.2 Phương pháp 15 II.4.4 Phương pháp .15 II.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN 16 CHƯƠNG III:THỰC NGHIỆM 20 III.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG 20 III.2 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 21 III.3 Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 22 II.3 Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) 23 II.4 Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 24 II.5 Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6iodo-2H-chromen-2-one (D ) 25 II.6 Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 27 II.7 Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 28 II.8 Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 29 II.9 Tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone……………… 31 CHƯƠNG IV:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .33 IV.1 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 33 IV.1.1 Phương trình phản ứng: 33 IV.1.2 Cơ chế phản ứng: 33 IV.1.3 Nghiên cứu cấu trúc .35 IV.1.3.1 Phổ hồng ngoại 35 IV.1.3.2 Phổ 1H-NMR 36 IV.2 Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 37 IV.2.1 Phương trình phản ứng 37 IV.2.2 Cơ chế phản ứng: 37 IV.2.3 Nghiên cứu cấu trúc .38 IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại 38 IV.2.3.2 Phổ 1H-NMR .39 III.3 Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) 40 IV.3.1 Phương trình phản ứng: 40 IV.3.2 Cơ chế phản ứng 40 IV.3.3 Nghiên cứu cấu trúc .42 IV.3.3.1 Phổ hồng ngoại 42 IV.3.3.2 Phổ 1H-NMR .43 IV.4 Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 44 IV.4.1 Phương trình phản ứng: 44 IV.4.2 Cơ chế phản ứng: 44 IV.4.3 Nghiên cứu cấu trúc .45 IV.4.3.1 Phổ hồng ngoại 45 IV.4.3.2 Phổ 1H-NMR 46 IV.5 Tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone…………………………… 48 IV.5.1 Phương trình phản ứng 48 IV.5.2 Cơ chế phản ứng………………………………………………………48 IV.6 Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin với dẫn xuất semicarbazone 48 IV.6.1 Phương trình phản ứng 48 IV.6.2 Cơ chế phản ứng: 48 IV.6.3 Nghiên cứu cấu trúc .49 IV.6.3.1 Phổ hồng ngoại 49 IV.6.3.2 Phổ 1H-NMR .51 CHƯƠNG V:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO .61 CHƯƠNG I: MỞ ĐẦU Trong thập kỷ gần ngành hóa học, đặc biệt hoá học hữu có bước phát triển kỳ diệu Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi tổng hợp nghiên cứu Trong trình phát minh nhiều phương pháp tổng hợp đem lại hiệu cao Những hướng nghiên cứu đạt thành tựu to lớn ứng dụng rộng rãi sống Trong hướng phát triển mũi nhọn tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả chống lại bệnh nguy hiểm ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng người, phục vụ tốt nhu cầu thiết yếu sống Các dị vòng cumarin, thiazole dẫn xuất chúng phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi, chúng hợp chất hoạt động, thích nghi cho nhiều trình tổng hợp, tồn tự nhiên dạng độc lập hay liên kết với hợp chất khác Hiện hợp chất chứa dị vòng Thiazole, đặc biệt dị vòng thiazole gắn với khung cumarin nhận quan tâm nghiên cứu nhiều tác giả chúng mang dược tính có khả ứng dụng ngành dược liệu như: hoạt tính kháng khuẩn, chống HIV, chống đông tụ chống dị ứng Ngoài số dẫn xuất chứa dị vòng thiazole gắn với khung cumarin thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng, chống tăng huyết áp, ngăn chặn chuyển đổi canxi, ngăn chặn đông tụ máu ảnh hưởng tới động mạch vành… [1- 3]; dẫn xuất thấy có ứng dụng khác đời sống sản xuất dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bền chất dẻo [1] Từ ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu thêm cấu tạo hoạt tính dị vòng thiazol chứa khung cumarin định chọn đề tài “Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6iodocoumarin” Nhiệm vụ đề tài là: Đi từ chất đầu Salicyaldehyde tiến hành tổng hợp 2-hydroxy-5iodobenzaldehyde Tiếp tục vòng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one 3-(2bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one Sau tổng hợp nên hợp chất chứa dị vòng thiazole qua phản ứng 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one với thioure thiosemicarbazone Nghiên cứu cấu trúc tính chất hợp chất tổng hợp thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton CHƯƠNG II: TỔNG QUAN II.1 KHÁI NIỆM, CẤU TẠO Thiazole tên gọi dị vòng cạnh phân tử có chứa nguyên tử nitơ nguyên tử lưu huỳnh vị trí 1,3 với Hợp chất thiazole có đồng phân isothiazole (các nguyên tử nitơ lưu huỳnh vị trí 1, với nhau) N3 N S1 S1 isothiazole thiazole Theo tài liệu [4] dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng chứa electron π liên hợp, bao gồm electron π liên kết C=C, electron π liên kết C=N cặp electron p nguyên tử lưu huỳnh Theo quan điểm phương pháp cặp hóa trị, cấu trúc dị vòng thiazole xem lai tạo cộng hưởng dãy cấu trúc giới hạn sau: N S S S S S N N N N Dưới đưa kiện phân bố mật độ electron độ dài liên kết phân tử thiazole [4] 0.569 0.756 N 0.697 -0.070 0.590 -0.328 -0.103 N S 0.589 Độ dài liên kết +0.478 +0.023 S Mật độ electron Từ mô tả cấu trúc ta thấy dị tố nitơ vòng cặp electron tự không tham gia vào ổn định hóa vòng thơm Chính cặp electron tự làm cho thiazole có tính bazơ tạo liên kết Như trình bày phần mở đầu, khuôn khổ đề tài tiến hành tổng hợp hợp chất dị vòng thiazole có nhóm chứa khung cumarin vị trí số II.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN II.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin Cumarin tổng hợp phản ứng Salicyaldehyde anhidrit axetic với xúc tác natri axetat Đây phương pháp đơn giản thuận tiện để tổng hợp cumarin [5] CHO CH3COONa (CH3CO)2O CH3COOH toC O OH O Phản ứng anđehit salixylic với este malonat tạo thành dẫn xuất cumarin [5] CHO COOC2H5 + COOC2H5 OH COOC2H5 piperidine axetat - C2H5OH, toC O O Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dẫn xuất anđehit salixylic etylcacboxylat với xúc tác piperiđin tác dụng sóng điện từ tạo thành dẫn xuất cumarin [6] CHO R3 + R1 OH R2 R3 COOC2H5 piperidine R1 O O R2 II.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann Phương pháp Pechmann tổng hợp cumarin từ phenol axit cacboxylic este chứa nhóm β-cacbonyl, thông thường hay sử dụng etyl axetoaxetat tác dụng axit sunfuric [5] I CHO OH O I CH3 O O O I CH3 O O O I CH Brr O O NH2 N S I O O S H N N II N N O CH H OH O Brr S H N N II N N O CH H OH O Brr HN N S I O O H C N N O2 HN N S I O O H C N N NO2 HN N S I O O H C N Cl HN N S I O O H C N N Cl HN N S I O O H C N OCH3 HN N S I O O O H C N N H3 OCH O [...]... 6a-d MES Hợp scPTZ Neurotoxicity %Mortality chất 0.5h 4h 0.5h 4h 0.5h 4h 6a 100 (-) 100 (-) 30 0 (-) 33 6b (-) (-) X X X X X 6c 100 30 0 30 0 (-) 100 30 0 66 6d 30 30 0 100 (-) (-) (-) 33 Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất của dị vòng thiazole có chứa khung cumarin Các hợp chất này đã được thử hoạt tính sinh học và cho kết quả về khả năng diệt vi khuẩn và diệt nấm mốc cao [9] S S N CH3 CH3 N O O... muốn tổng hợp những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole và những nhóm thế khác nhau góp phần vào việc nghiên cứu cấu trúc cũng như hoạt tính của chúng, chúng tôi đã tổng hợp và nghiên cứu một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3- acetyl- 6- iodocoumarin CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM III.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG Các hợp chất của dị vòng thiazole có gắn khung chromen và dẫn xuất của nó được chúng tôi tiến hành tổng hợp. .. thuyết 33 , 23 g Hiệu suất 45% Dung môi kết tinh Rượu : nước III .3 Tổng hợp 3- acetyl- 6- iodo-2H-chromen-2-one (B) Quy trình tổng hợp chất (B) được phỏng theo tài liệu tổng hợp 3acetylcoumarin được mô tả trong tài liệu [19] Phương trình phản ứng O I CHO + OH COCH3 I CH3 piperidine + C2H5OH + H2O COOC2H5 O O 3- acetyl- 6- iodo-2H -chromen-2-one Hóa chất sử dụng Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 248 6. 2 g 0.025... Quy trình tổng hợp chất (C) được phỏng theo quy trình tổng hợp 3- (2bromacetyl)coumarin được mô tả trong tài liệu [2] Phương trình phản ứng: O O I I Br CH3 Br2 O HBr O O O 3- (2-bromoacetyl) -6- iodo-2H -chromen-2-one Hóa chất sử dụng Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3- acetyl- 6- iodo-2H-chromen-2one 31 4 3. 14g 0.01mol 2 Brom 160 1.6g 0.01mol 3 Dioxan 88 45 ml Tên hóa chất Cách tiến hành Cân 3. 14g chất (B)... -OCH3 (b), -Cl (c), -OH (d), -CH3 (e) N H O O R 6a-e Bảng 1.1: Kết quả thử hoạt tính chống vi trùng của các hợp chất 6a-e Giới hạn ảnh hưởng (mm) Hợp chất Gram (+) Gram (-) S.aureus B.subtilis K.pneumoniaes E.coli 6a 16 20 13 14 6b 14 12 11 09 6c 12 13 16 11 6d 07 05 09 06 6e 11 09 17 12 < 8 mm: không tác động; 8-12 mm: tác động yếu; 13- 15 mm: tác động vừa phải; > 16 mm: tác động mạnh Rao VR tổng hợp. .. R1 = H, OCH3, Cl, NO2 R2 = -CH2-SH, HS-CH-CH3, -CH2-CH2-SH II.4 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE II.4.1 Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch Đây là phương pháp đơn giản, hữu ích và toàn diện để tổng hợp thiazole, trong phương pháp này phản ứng giữa một α-halogen cacbonyl với một thioamid Phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chất chứa vòng thiazole có... (D) Quy trình tổng hợp chất (D) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2] Phương trình phản ứng: S O I Br H2N O O NH2 I S N H2O NH2 O HBr O 3- (2-aminothiazol-4-yl) -6- iodo-2H -chromen-2-one Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3- (2-bromacetyl) -6- iodo2H-chromen-2-one 39 3 0 .39 3 g 0.001 mol 2 Thioure 76 0.076g 0.001 mol 3 Natri acetate... bromocumarin [15] R R1 S Br N O N C H R2 R3 O R = R1 = R2 = R3 = H, Cl, NO2, OCH3, N(CH3)2 Siddiqui N tổng hợp thành công hợp chất chứa khung cumarin gắn với thiazolyl semicarbazone có hoạt tính chống co giật [ 16] O S N N O N H R2 N H R1 O R1 = C6H5, 4-Cl-C6H4 R2 = CH3 Từ những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xuất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều và có ứng dụng rộng rãi đặc... 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 Salicyladehyde 122 (d= 1.17 g/cm3) 14 ml 0. 134 mol 2 KI 166 22.24 g 0. 134 mol 3 NaClO 74.5 90ml 4 HCl 2N 36 .5 400 ml 5 CH 3 OH tuyệt đối 32 36 5 ml 6 NaOH 5N 40 10 ml 7 Na 2 S 2 O 3 10% 158 180 ml Cách tiến hành Cho 14ml salicylaldehyde vào cốc 500ml, thêm tiếp 36 5 ml CH 3 OH, sau đó cho 22.24g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho... thuyết (g) Hiệu suất (%) Dung môi kết tinh 274 224 2 13. 5 209 231 .8 2 13. 2 210.2 219 .6 2 . 36 1.94 1.50 1 . 36 2.74 2.24 2. 13 2.09 86. 13 86. 61 70.42 65 .07 Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước Theo [20] : to nc (F1) = 234 - 2 36 oC, theo [21] : to nc (F2) = 214-215oC, to nc (F3) = 210212oC, to nc (F4) = 217-220oC CHƯƠNG IV: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN IV.1 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) IV.1.1 Phương ... - D1 36 00 m-Br 36 00 31 00 161 8 15 73 3 36 0 o-NO D2 - 1 730 32 00 - 1478 36 20 p-Cl D3 - 33 60 31 00 1597 36 00 32 50 1489 1717 160 5 34 00 p-OCH D4 - 1724 31 60 - 1512 36 00 III.5 .3. 2 Phổ 1H-NMR Như trình bày... %Mortality chất 0.5h 4h 0.5h 4h 0.5h 4h 6a 100 (-) 100 (-) 30 0 (-) 33 6b (-) (-) X X X X X 6c 100 30 0 30 0 (-) 100 30 0 66 6d 30 30 0 100 (-) (-) (-) 33 Rao VR tổng hợp thành công số dẫn xuất dị vòng thiazole. .. số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất D –D Tần số (cm-1) C=C Hợp X chất NH OH NH C=O C sp2 -H C=N 1471 31 38 33 00 - - D - 34 00 34 00 o-OH 34 00 1712 32 02 161 4 30 00 1477 1717 - D1 36 00 m-Br 36 00 31 00