Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5 bromo 2 hydroxybenzaldehyde

Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, imidazole, thiazole… đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng của chúng trong các ngành sản xuất như:

B Ộ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

B Ộ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Người hướng dẫn khoa học: ThS Lê Thị Thu Hương

TS Nguyễn Tiến Công

L ỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành tốt khóa luận này, tôi xin gửi đến cô Lê Thị Thu Hương và

thầy Nguyễn Tiến Công - người thầy - người hướng khoa học - người khuyến khích động viên và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian thực

hiện khóa luận - lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất

Ngoài ra tôi cũng xin chân thành cảm ơn đến Nhà trường, Khoa Hóa Học, các thầy cô phòng thí nghiệm, các thầy cô trong khoa Hóa đã giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận trong suốt thời gian thực hiện tại phòng thí nghiệm Cuối cùng là gia đình, bạn bè - những người thân luôn luôn động viên, giúp đỡ tôi trong thời gian qua

Vì thời gian có hạn, cũng như chưa có kinh nghiệm, nên trong khóa luận này không tránh khỏi những thiếu sót Tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp từ quý thầy cô và các bạn, để khóa luận này được hoàn thiện hơn

Xin chân thành cảm ơn!

Thành phố Hồ Chí Minh tháng 5 năm 2012

Sinh viên Nguyễn Văn Lốc

M ỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU 6

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN 8

I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE 9

1 Vài nét về cấu tạo 9

2 Tính chất 9

II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE 10

1 Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua các hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch) 10

2 Phương pháp đóng vòng trực tiếp 14

III ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT 15

I SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 26

II THỰC NGHIỆM 26

1 Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) 26

2 Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) 27

3 Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene] methyl} (3a) 27

4 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3b) 28

5 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin ylidene}methyl]phenol (3c) 29

6 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d) 29

7 Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e) 30

8 Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) 31

III XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT 33

1 Nhiệt độ nóng chảy 33

2 Phổ hồng ngoại (IR) 33

3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1 H-NMR) 33

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34

I TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1) 35

1 Cơ chế phản ứng 35

2 Phân tích phổ 35

II TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE THIOSEMICARBAZONE (2) 38

1 Cơ chế phản ứng 38

2 Phân tích phổ 39

III TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3) 40

1 Cơ chế phản ứng 41

2 Phân tích phổ 41

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 53

PHỤ LỤC 60

Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, imidazole, thiazole… đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng

của chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm…ngoài ra nó còn được ứng dụng trong các hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số đó thì dị vòng thiazole tỏ ra là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm nghiên cứu Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng làm thuốc như vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir Theo nghiên cứu của nhiều tác giả thì dị vòng thiazole có khả năng chống nấm [12, 26], kháng viêm [3, 16, 25], chống co giật [19, 29], chống ung thư [10]

, gây ức chế sự phân chia tế bào [5]

Chúng tôi thực hện đề tài này nhằm mục đích: tổng hợp được các hợp chất

chứa dị vòng thiazole là dẫn xuất của 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde Cụ thể là:

Từ 2-hydroxybenzaldehyde thực hiện phản ứng thế electrophile gắn nhóm -Br vào vị trí số 5 của phân tử 2-hydroxybenzaldehyde tạo thành 5-bomo-2-

hydroxy benzaldehyde (1)

Sau đó cho (1) ngưng tụ với thiosemicarbazide (NH2NHCSNH2) tạo

thành 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

Cuối cùng là thực hiện phản ứng Hantzsch giữa (2) với các dẫn xuất

α-bromoacetophenone hoặc các dẫn xuất của 3-(2-bromoacetyl)coumarin thu

được các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f)

Nghiên cứu tính chất vật lý của các chất tổng hợp được bằng cách xác định nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, dung môi kết tinh…

Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng cách phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN

I GI ỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE

1 Vài nét v ề cấu tạo

Thiazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh thuộc họ 1,3-azole (imidazole, oxazole, thiazole) trong phân tử có 1 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh chiếm vị trí 1,3 với nhau

Theo thuyết orbital phân tử (MO) thì dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng, trong vòng có hệ thống 6 electron π, bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2

electron π của liên kết của C=N và 1 cặp electron p của nguyên tử lưu huỳnh

Thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2) nên vòng thiazole có tính thơm Năng lượng liên hợp thơm của nó vào khoảng 84 kJ/mol [1]

Tính bền vững của thiazole được quyết định bởi sự có mặt của hệ 6 electron π giải tỏa trên toàn bộ phân tử Ngoài ra, nguyên tử nitơ còn 1cặp

electron không tham gia vào sự ổn định tính thơm của vòng nên dị vòng thiazole

có tính base yếu

Theo quan điểm của thuyết cộng hóa trị (VB) cấu trúc của dị vòng thiazole được xem như sự lai hóa cộng hưởng của một dãy các dạng cộng hưởng khác nhau [19]

Trong đó cơ cấu (I) không mang điện tích sẽ đóng góp chính, các cơ cấu

cộng hưởng khác không bền, trong đó cấu trúc (II) bền hơn các cấu trúc còn lại Điều này giải thích về mặt cấu tạo thì dị vòng thiazole tồn tại chủ yếu theo cấu trúc của (I)

2 Tính ch ất

Thiazole là chất lỏng màu vàng nhạt nhiệt độ sôi khoảng 116-118oC

Thiazole kém tan trong nước, tan tốt trong rượu và ether

II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ

VÒNG THIAZOLE

Có nhiều phương pháp tổng hợp ra dị vòng thiazole và dẫn xuất của nó

như: phương pháp Hantzsch, tổng hợp Garbriel, tổng hợp Kook-Heilbron, tổng

hợp Tcherniac và nhiều phương pháp khác… Tuy nhiên theo các tài liệu cho thấy

dị vòng thiazole được tổng hợp chủ yếu theo hai phương pháp mà chúng tôi trình

bày dưới đây

1 Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua các hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch)

Đây là một trong những phương pháp tổng hợp ra dị vòng thiazole được

nghiên cứu, sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất hiện nay Theo phương pháp này,

đi từ hợp chất α-halocarbonyl và các hợp chất mang nhóm -NHC(=S)- (thiourea,

thioamide và các dẫn xuất của nó [5]) Ví dụ như thiazole (6) không có nhóm thế

sinh ra khi ngưng tụ chloroacetaldehyde (4) với thioamide (5)

NH2

t o

N S

Phản ứng trên đạt hiệu suất thấp vì thioamide không bền Tuy nhiên các

đồng đẳng của thioamide thì bền vững hơn nhiều, phản ứng trong điều kiện đơn

NH2

95oC

N S

Ứng dụng phương pháp này, nhiều tác giả đã tổng hợp một số hợp chất

chứa dị vòng thiazole như sau:

Theo tài liệu [21], tác giả đi từ 3-acetylcoumarin (10) thực hiện phản ứng brom hóa thu được 3-(2-bromoacetyl)coumarin (11) Tiếp tục cho chất này phản ứng với thiosemicarbazone của các aldehyde thơm khác nhau (12) để tạo thành

R

N

S NHN=CH

Theo tài liệu [9], hai tác giả P Manivel và F Nawaz Khan đi từ dẫn xuất

của isoquinoline thiosemicabazone (14) cho ngưng tụ với α-bromoacetophenone

cùng các dẫn xuất (15) để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng thiazole (16) Phản ứng

được thực hiện ở 500

C trong vòng 2 giờ, chất rắn được lọc và kết tinh trong dung môi thích hợp thu được sản phẩm

Các chất được tổng hợp theo sơ đồ sau:

Theo tài liệu [13], đi từ 8-hydroxyquinoline (17) tác giả thực hiện phản

ứng acyl hóa gắn nhóm acetyl vào vị trí số 5 trong vòng quinoline bằng cách cho

(17) tác dụng với acetyl chloride (xúc tác là AlCl3) thu được

thiosemicarbazide tạo thành thiosemicarbazone (19) Cuối cùng là thực hiện

phản ứng Hantzsch giữa thiosemicarbazone (19) mới tổng hợp được với các dẫn

xuất của α-bromoacetophenone trong dung môi ethanol có thêm natri axetat khan

thu được sản phẩm (20)

Các phản ứng được thực hiện theo sơ đồ chuyển hóa sau:

R

Natri acetate, ethanol

ethanol(17)

(20 a-e)

(18)AlCl3

Cũng theo phương pháp Hanztsch, đi từ thiosemicarbazide của

5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với

α-halocarbonyl, các tác giả trong tài liệu [7] đã tổng hợp thành công hợp chất

4-bromo-2-[{2-[4-(p-tolyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (21)

Các chất được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa sau:

OH

CHO Br

NH2NHCSNH2MeOH

OH

Br

N N

hoặc thioamide) có thêm brom hoặc iod làm tác nhân đóng vòng

Áp dụng phương pháp này, theo tài liệu [6] từ acetophenone (22) tác giả

cho phản ứng với thiourea, dung dịch brom được thêm vào hỗn hợp phản ứng từ

từ từng giọt thật chậm, sau khi thêm brom xong hỗn hợp phản ứng được đun cách

thủy, để yên qua đêm lọc và kết tinh sản phẩm trong dung môi thích hợp tạo

thành 2-amino-4-phenylthiazole (23) Sơ đồ phản ứng như sau:

CH3

Br2

Tương tự như tài liệu [6] trong tài liệu [17] tác giả SR Pattan cùng các

cộng sự đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole (25) bằng cách cho các

dẫn xuất của acetophenone (24) với thioure có mặt brom hoặc iod

Theo tài liệu [23] hợp chất 3-(2-aminothiazole-4-yl)-2H-chromen-2-one

(26) được tổng hợp bằng 2 con đường khác nhau trong đó áp dụng phương pháp

đóng vòng trực tiếp hợp chất (10) với thiourea có mặt iod tạo thành

3-(2-aminothiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one (26) Phản ứng tổng hợp (26) từ (10) chỉ

xảy ra một giai đoạn không cần phải qua chất trung gian

3-(2-bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (11) Sơ đồ phản ứng như sau:

III ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT

Với những tính chất đặc biệt về hoạt tính sinh học cao, các hợp chất chứa

dị vòng thiazole đã được các nhà khoa học nghiên cứu từ rất lâu Qua các nghiên

cứu đã được công bố cho thấy các hợp chất chứa dị vòng thiazole và dẫn xuất của

nó có khả năng kháng khuẩn chống nấm [12, 26], kháng viêm [3, 16, 25], chống các cơn co giật [19, 29], chống ung thư [10, 15], gây ức chế sự phân chia tế bào [5]

Chúng tôi xin trích dẫn một số trường hợp tiêu biểu làm đại diện

D ị vòng thiazole trong các chế phẩm đã và đang được sử dụng

Dị vòng thiazole được tìm thấy trong công thức cấu tạo của một số loại thuốc như:

Thiamine (27) hay còn gọi là vitamin B1 có tên hóa học là methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-3-ium có khả năng giúp cơ thể giải phóng năng lượng từ carbohydrate trong quá trình trao đổi

3-[(4-amino-2-chất, ngoài ra nó còn giúp hệ thần kinh hoạt động bình thường bởi vai trò của nó trong sự tổng hợp acetylcholine - một chất dẫn truyền thần kinh [19]

OH S

N+

NH2N

N

Cl

-thiamine (27)

Sulfathiazol (28) có tên hóa học là 4-amino-N-(thiazol-2-yl)benzene

sulfonamide được sử dụng để làm thuốc kháng sinh [31]

S O

O

H N

S N

thiazol-5-chống HIV [4, 30]

H3C

S

N N

CH3H N

O

CH3

H3C

N H

Ritonavir (29)

Imidacloprid isostere (30) có tên hóa học là

(E)-N-{1-[(2-chlorothiazol-5-yl)methyl]imidazolidin-2-ylidene}nitramide, được sử dụng làm thuốc trừ sâu [4]

S

N Cl

(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione), hợp chất này được

tổng hợp theo tài liệu [15] Tiazofurin (32) có tên hóa học là

S N

OH

Epothilone (31)

O HO

OH OH

N S

NH2O

(32) Tiazof urin

Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm

Theo tài liệu [24] tác giả tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole (33)

theo sơ đồ phản ứng như sau:

Theo tác giả thì các chất (33a-m) tổng hợp được có hoạt tính kháng khuẩn

và kháng nấm Các hợp chất (33a-m) được kiểm tra hoạt tính ở nồng độ 0.001

mol/ml sử dụng Chloramphenicol làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng vi

khuẩn và Fluconazole làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng nấm

Khả năng kháng khuẩn: tác giả chọn 3 loại vi khuẩn để kiểm tra E Coli,

M Luteus và S Aureus trong đó vi khuẩn E Coli và S Aureus là 2 loại vi khuẩn

phổ biến gây ra ngộ độ thực phẩm Kết quả kiểm tra cho thấy ở nồng độ 0.001 mol/ml các hợp chất (33a), (33d), (33g) và (33m) có khả năng ức chế tốt đối với

3 loại vi khuẩn trên

Khả năng kháng nấm: 3 loại nấm được tác giả sử dụng để nghiên cứu khả

năng chống nấm là A Flavus, A Niger và C Lunata Khu vực ức chế được đo và

so sánh với chất tiêu chuẩn (Flucoazole) Kết quả kiểm tra cho thấy hợp chất

(33b), (33e), (33g) và (33m) có khả năng kháng nấm tốt hơn so với chất tiêu chuẩn

Theo tài liệu [11], các tác giả Deepak Singh, Manish Srivastava, A.K Gyananchandran và P D Gokulan đã tổng hợp các dẫn xuất của dị vòng 2-amino phenylthiazole từ các dẫn xuất của acetophenone và thioure

Các hợp chất (34a-e) được tác giả tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học

bằng cách kiểm tra khả năng kháng khuẩn với các loại vi khuẩn S Aureus, S Paratyophi, E Coli, V Cholera và S Sonnei ở các nồng độ 100 μg/ml, 250

μg/ml, 500 μg/ml và 750 μg/ml, sử dụng Streptomycin làm tiêu chuẩn để đánh

giá khả năng kháng khuẩn Nhìn chung các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều

có hoạt tính kháng khuẩn, so sánh với khả năng kháng khuẩn của Streptomycin ở

cùng nồng độ kiểm tra thì chúng đều có khả năng chống lại các loại vi khuẩn thử nghiệm ở tất cả các nồng độ kiểm tra Các hợp chất (34a), (34b) có hoạt tính

kháng khuẩn tương tự như Streptomycin Còn (34d) và (34e) thì hầu như không

có khả năng kháng khuẩn như Streptomycin Khả năng kháng nấm: sử dụng Carbendazim với nồng độ 100 μg/ml làm chất tiêu chuẩn cho khả năng chống

nấm của các hợp chất (34a-e), kết quả cho thấy ở nồng độ 100 μg/ml thì tất cả

các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều có khả năng chống 2 loại nấm mà tác giả

sử dụng để nghiên cứu là Aspergillus niger và Candida albicans

Theo tài liệu [27] thì các hợp chất (35a-j) có công thức cấu tạo như sau:

Các hợp chất (35a-j) này cũng đã được tác giả kiểm tra khả năng chống

khuẩn và chống nấm, với các chủng vi khuẩn E Coli, S Aureus và các chủng

nấm Monascus Purpurea, Penicillium Citrinum Kết quả kiểm tra cho thấy ở

nồng độ 50μg/ml các hợp chất (35b), (35c), (35i) và (35j) có khả năng ức chế

trên 50% vùng phát triển của các vi khuẩn thử nghiệm Các hợp chất này có khả năng ức chế tốt hơn khi sử dụng với nồng độ cao hơn (100μg/ml, 200 μg/ml) so

với thuốc tiêu chuẩn là Amikacin Tương tự như trên ở nồng độ 50μg/ml thì hợp

chất (35a), (35b), (35c), (35g), (35h), (35i) và (35j) có khả năng ức chế trên 50%

vùng phát triển của các chủng nấm thử nghiệm Nồng độ này được cho là tốt nhất

thậm chí còn tốt hơn khi được thử nghiệm ở nồng độ cao hơn (100 μg/ml, 200 μg/ml)

M ột số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống các cơn co

gi ật

Theo tài liệu [19] thì các hợp chất

6-[(3-ethyl-4-methoxythiazol-2(3H)-ylidene)amino]-2H-chromen-2-one (36) và ethyl

3-ethyl-4-methoxy-2-[(2-oxo-2H-chromen-6-yl)imino]2,3-dihydrothiazole-5-carboxylate (37) có khả năng

chống co giật

O N

NH 2 thiourea/ I2

O

O Cl phenylchlorof ormate

Cl

N S

O N

42e H 4-N(CH3)2 42k C6H5 4-NO2

Ngoài khả năng kháng khuẩn (P Aeruginosa, S Aureus, S Albus, B Subtilis) thì các hợp chất (42a-l) còn có khả năng chống co giật Theo kết quả

nghiên cứu của tác giả trong tài liệu [29], cho thấy các hợp chất (42f), (42g),

(42i) và (42k) đều có khả năng chống co giật, các hợp chất (42c), (42d), (42e) và

(42h) thì không có kh ả năng này Ngoài ra các chất (42a), (42c), (42d) và (42h)

là những chất gây ngộ độc thần kinh

M ột số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống ung thư

Cũng theo tài liệu [19] hợp chất

4-amino-3-methyl-5-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-2(3H)-thione (43) là chất có khả năng chống ung

thư đáng kể đến nhất, hợp chất (44) có khả năng chống lại tế bào u ác tính K562

có IC50 (nồng độ tối đa gây ức chế 50% tế bào thí nghiệm) vào khoảng 0.09-0.49

S N

Theo tài liệu [10] một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được tác giả tổng

hợp theo phương pháp Hantzsch Đi từ dẫn xuất của thioamide (với những nhóm

thế R khác nhau) (45), tác giả thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với (2-bromoacetylphenyl)acetamide (46) và [3-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide

4-(34) t ạo thành các hợp chất chứa dị vòng thiazole (47) và (50) Từ hợp chất (47)

và (50) tiếp tục cho phản ứng các dẫn xuất của α-bromoacetophenone để tạo thành những hợp chất (48) và (51) mà trong phân tử có chứa vòng thiazole Các

hợp chất (48), (51) được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa dưới đây:

N S

Trong đó hợp chất (48) và (51) được tác giả nghiên cứu khả năng chống

lại sự phát triển của các tế bào ung thư Kết quả kiểm tra cho thấy chúng có khả năng chống lại các tế bào ung thư BC (Basal-cell carcinoma) tế bào ưng thư biểu

mô, NSCLC (Non-small cell lung cancer) tế bào ung thư phổi, CNSC (cancer Neural stem cells) tế bào ung thư thần kinh gốc Đặt biệt đáng chú ý là hợp chất

(48c), (48l), (51c), (51d), (51f), (51j) và (51l) chúng có khả năng ức chế tốt đối

với các tế bào BC, NSCLC Các hợp chất (51d), (51f), (51j) còn có khả năng ức

chế đối với tế bào CNSC

Từ kết quả nghiên cứu của những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn

xuất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều, chúng có nhiều tác

dụng có ý nghĩa Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào

việc nghiên cứu dị vòng thiazole, chúng tôi đã quyết định tổng hợp và nghiên

cứu cấu trúc của một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ hydroxybenzaldehyde

5-bromo-2-CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM

CHƯƠNG 2:

C H

N N H

S

NH2Br

OH

C H

N N H Br

N S

X

CH2Br

O X

b X = p-Br

OH

C H

N N H Br

N S

O O

CH2Br O

Dioxan

Dioxan AcONa AcONa

CH3COOH

HBr

Cách ti ến hành

Cho 3 ml benzaldehyde vào bình cầu 100 ml có chứa sẵn 15 ml acid

acetic băng Hòa tan 4.6 g brom bằng 15 ml acid acetic băng trong bình tam giác

có nút đậy Sau đó nhỏ từ từ dung dịch này vào bình phản ứng Lưu ý giữ bình

phản ứng khoảng 20oC, vừa nhỏ vừa lắc cho hỗn hợp phản ứng với nhau Khi

màu nâu đỏ của bình phản ứng nhạt dần thì cho tiếp lượng brom/acid acetic băng

tiếp theo Thực hiện phản ứng đến khi hết lượng brom Để yên qua đêm ở nhiệt

độ phòng Sau đó đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước đá, lọc và kết tinh sản

phẩm bằng rượu : nước [8] Thu được tinh thể màu trắng nóng chảy ở 105-107oC

Hiệu suất 80%

2 T ổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) Hóa ch ất

Cho 2.01 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde vào bình cầu có chứa sẵn 20

ml etanol, lắc cho tan hoàn toàn Hòa tan 0.9 g thiosemicacbazide bằng 10 ml etanol, sau đó cho từ từ vào bình phản ứng Đun hồi lưu bình phản ứng khoảng 1h Để yên qua đêm, sau đó lọc và kết tinh sản phẩm bằng dioxan: nước (1:1),

thu được chất rắn màu trắng xanh, nóng chảy ở 230-232o

C [28] Hiệu suất 65%

3 T ổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene] methyl} (3a)

Hóa ch ất

 5-bromo-2- hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone

 2-bromo-1-phenylethanone

 Natri acetate khan

 Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước

Phương trình phản ứng

C

H

N N H

N N H Br

N S

HBr H2O

Cách ti ến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat khan (0.002 mol) bằng 20 ml dioxan Thêm từ

từ dung dịch 2-bromo-1-phenylethanone (0.002 mol) được hòa tan trong 10 ml dioxan Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm Hỗn hợp phản ứng được đổ vào cốc nước đá, lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (5:1), thu được chất rắn màu trắng ngà, nóng chảy ở 243-245oC Hiệu suất 73%

4 T ổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3b)

Hóa ch ất

 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone

 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone

 Natri acetat khan

 Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước

OH

C H

N N H Br

Cách ti ến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan Thêm từ từ dung dịch 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan (10 ml) Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm Lọc và kết tinh sản

phẩm bằng DMF: nước (1:1), thu được sản phẩm dạng bột màu hồng, nóng chảy

ở 279-281oC Hiệu suất 64%

5 T ổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin ylidene}methyl]phenol (3c)

Hóa ch ất

 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone

 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone

 Natri acetat khan

 Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước

N N H Br

N S

NO2

HBr H2O

Cách ti ến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan Thêm từ từ dung dịch bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanon (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan (10 ml) Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm Lọc và kết tinh sản phẩm

2-bằng DMF: nước (1:1), thu được chất rắn màu cam, nóng chảy ở 283-285oC

Hiệu suất 72%

6 T ổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d)

Hóa ch ất

 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone

 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone

 Natri acetat khan

 Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước

Phương trình phản ứng

OH

C

N N H

S

Br

Dioxan AcONa

Cách ti ến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan Thêm từ từ dung dịch bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone (0.002 mol) được hòa tan trong dioxan Đun

2-hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm Lọc và kết tinh sản phẩm

bằng DMF: nước (2:1), thu được chất rắn màu trắng ngà, nóng chảy ở

 Natri acetat khan

 Dioxan 20 ml, dimethylformamide (DMF), nước

S

NH2Br

Dioxan AcONa

H2O HBr

CH2Br

C H

N N H Br

N

S

O O

(3e)

Cách ti ến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan Thêm từ từ dung dịch

3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (0.002 mol) được hòa tan bằng 10 ml dioxan

Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm Lọc và kết tinh sản phẩm

bằng DMF: nước (7:1), thu được tinh thể hình kim màu xanh, nóng chảy ở

 Natri acetat khan

 Dioxan 20 ml, dimethylformamide (DMF), nước

N N H Br

N S

O O

(3 f )

Br

Br

Cách ti ến hành

Hòa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone (2)

(0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan Thêm từ từ dung dịch

6-bromo-3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (0.002 mol) được hòa tan bằng 10 ml dioxan Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm Lọc và kết tinh

sản phẩm bằng DMF: nước (4:1), thu được chất rắn màu cam, nóng chảy ở

297-2990C Hiệu suất 70%

Một số tính chất vật lý của các chất được tóm tắt qua bảng 1

Dung môi

k ết tinh

Nhi ệt độ nóng

ch ảy ( 0 C)

Hi ệu

su ất (%)

1

OH

CHO Br

Tinh thể hình kim

2

OH

C H

H NH2

màu trắng xanh

Dạng bột màu trắng ngà

BrTinh thể hình kim màu

NO 2

Tinh thể hình vảy màu cam

NO2 Dạng bột màu trắng ngà

O O

Tinh thể hình kim màu xanh

O O

Br

Dạng bột

III XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT

1 Nhiệt độ nóng chảy

Việc xác định nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên máy đo nhiệt độ nóng chảy dùng mao quản Galengram tại phòng thí nghiệm Hoá Đại Cương – Khoa Hoá – Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh

2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các chất được đo bằng máy FTIR 8400S của hãng Shimadzu, bằng phương pháp ép viên với KBr tại phóng máy khoa Hoá – trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh

3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1

H-NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1

H-NMR của các chất được đo bằng máy

được thực hiện tại phòng phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

I T ỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1)

1 Cơ chế phản ứng

Phản ứng tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybezaldehyde là phản ứng thế electrophile vào vòng thơm (SEAr), trong đó brom đóng vai trò là tác nhân electrophile tấn công vào vòng thơm được hoạt hóa bởi nhóm -OH

Phản ứng xảy ra 2 giai đoạn:

 Giai đoạn chậm: Hình thành phức σ, đây là giai đoạn quyết định tốc độ

phản ứng Brom được phân cực hóa nhờ vào acid acetic

OHC

H

Br H

Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim, màu trắng nóng chảy ở nhiệt độ 106oC như tài liệu [8] mô tả

2 Phân tích ph ổ

Ph ổ hồng ngoại (IR)

Trên phổ IR của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) (xem hình 1, phụ

lục 1) ta thấy xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở 1672 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O, kèm theo 1 vân hấp thụ trung bình ở 2876 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H trong nhóm CHO

Trên phổ IR của (1) ta còn thấy đám vân hấp thụ xuất hiện với cường độ

yếu trong khoảng 3000-3100 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết

Csp2-H Trong khi đó dao động hóa trị của C=Cthơm được thấy với 2 vân hấp thụ

có cường độ trung bình ở 1610 cm-1 và 1468 cm-1 Ngoài ra còn thấy xuất hiện

vân hấp thụ mạnh ở 626 cm-1 ứng với dao động hóa trị của liên kết C-Br Đám vân hấp thụ tù và rộng với cường độ yếu ở 3100-3400 cm-1 ứng với dao động của nhóm -OH

benzaldehyde (1) (xem phụ lục 2) ta thấy có 2 tín hiệu xuất hiện trong vùng

trường yếu có dạng singlet được quy kết proton trong nhóm -CHO và -OH Do

liên kết hidro nội phân tử nên proton trong nhóm -OH sẽ cộng hưởng ở trường

yếu hơn proton trong nhóm -CHO Vậy tín hiệu có độ chuyển dịch δ=10.968 ppm được quy kết cho proton của nhóm -OH Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh

hơn với δ=10.205 ppm được quy kết cho proton của nhóm -CHO

O

OH H

C

CH HO O B

Brr

Hình 2 Ph ổ 1 H-NMR đầy đủ của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)

Trong vùng thơm xuất hiện 2 tín hiệu dưới dạng doublet (xem phổ giãn

rộng của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde phụ lục 3) hai tín hiệu này được quy

kết cho proton H3 và H6 Proton H3 có sự tương tác spin-spin với proton H4 ngay bên cạnh, do đó hằng số tách J (Hz) sẽ lớn, proton H6 cũng có sự tương tác spin- spin với proton H4

(nằm ở vị trí meta so với nó) nên J (Hz) sẽ nhỏ Mặc khác, do

sự đẩy electron của nhóm -OH kèm theo sự rút electron của nhóm -CHO nên proton H6 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3 Từ sự phân tích trên thì tín hiệu có δ=6.978 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H3

Tín

hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn δ=7.711 ppm, J=2.5 Hz được quy kết cho proton

H6 Tín hiệu còn lại xuất hiện dưới dạng doublet-doublet cộng hưởng ở δ=7.644 ppm, J1=2.5 Hz, J2=8.0 Hz được quy kết cho proton H4

vì proton này có sự

tương tác spin-spin với proton H3 và H6 ở bên cạnh Các tín hiệu này hoàn toàn phù hợp với đặc điểm của vòng benzen có các nhóm thế ở các vị trí 1, 2 và 5

CHO Br

3 4

1 Cơ chế phản ứng

Dựa theo quy trình tổng hợp của các tác giả trong tài liệu [5, 7, 14, 22, 28] chúng tôi đã tổng hợp được (2) bằng cách thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5-

bromo-2-hydroxybenzaldehyde và thiosemicarbazide trong ethanol

Phương trình phản ứng như sau:

OH

CHO Br

NH2NHCNH2S

OH

Br

N N

H NH2

S Etanol

H2O

Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng Nucleophile vào nhóm carbonyl

Phản ứng xảy ra 2 giai đoạn:

 Giai đoạn 1: cặp e tự do trên N1 tấn công vào carbon carbonyl mang điện

tích dương Vì cặp electron tự do trên N2 và N3 đã tham gia liên hợp với

nhóm >C=S bên cạnh nên khả năng tấn công vào nhóm carbon carbonyl là rất

H NH2S

H NH2S

OH

OH

Br

N N

Trên phổ IR (2), xuất hiện vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 3161 cm-1

đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH Hai vân hấp thụ cũng với cường

độ mạnh ở 3254 cm-1 và 3454 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH2, mặc khác vân hấpthụ ở 1672 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của liên

kết >C=O không còn xuất hiện nữa, chứng tỏ đã có phản ứng xảy ra giữa

5-bromo-2-hydroxylbenzaldehyde (1) với thiosemicarbazide

Đồng thời còn thấy các tín hiệu đặc trưng khác xuất hiện trên phổ như: hai

vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 2997 cm-1

và 3041 cm-1đặc trưng cho dao động

hóa trị của liên kết Csp2-H Trong khi đó dao động hóa trị của liên kết đôi C=Cthơm

cho 2 vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1600 cm-1 và 1475 cm-1 Còn liên kết đôi C=N cho vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1610 cm-1

Vân hấp thụ với cường độ

mạnh ở 1545 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=S Ở 635 cm-1

vân hấp thụ với cường độ mạnh được quy kết cho liên kết C-Br

Tín hiệu xuất hiện trong vùng trường yếu δ=11.62-11.73 ppm với cường

độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhóm -OH Tín hiệu có δ=10.23-10.29 ppm cũng có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhóm -NH Trong

vùng có độ chuyển dịch từ 7.23-8.44 ppm được quy kết cho 4 proton bao gồm 3

proton trên vòng thơm và 1 proton trong nhóm -CH=N Cuối cùng là nhóm -NH2

xuất hiện dưới dạng singlet ở trường mạnh với cường độ bằng 2 ở δ=3.34 ppm

III T ỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3)

Sử dụng phương pháp cơ bản đã được nhiều tác giả thực hiện [5, 7, 9, 12,

13, 21] là cho thiosemicarbazone tác dụng với các α-bromoacetophenone để tạo dị

O

OH H

B Brr

N N N N H H N

NH H 2

S S