Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5 bromo 2 hydroxybenzaldehyde

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC *  * KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu ĐỀ TÀI Người thực : Nguyễn Văn Lốc Niên khóa : 2008-2012 Tp Hồ Chí Minh 5-2012 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC *  * KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu ĐỀ TÀI Người hướng dẫn khoa học: ThS Lê Thị Thu Hương TS Nguyễn Tiến Công Người thực : Nguyễn Văn Lốc Niên khóa : 2008-2012 Tp Hồ Chí Minh 5-2012 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành tốt khóa luận này, xin gửi đến cô Lê Thị Thu Hương thầy Nguyễn Tiến Công - người thầy - người hướng khoa học - người khuyến khích động viên cho lời khuyên quý báu suốt thời gian thực khóa luận - lời cảm ơn chân thành sâu sắc Ngoài xin chân thành cảm ơn đến Nhà trường, Khoa Hóa Học, thầy cô phòng thí nghiệm, thầy cô khoa Hóa giúp đỡ hoàn thành khóa luận suốt thời gian thực phòng thí nghiệm Cuối gia đình, bạn bè - người thân luôn động viên, giúp đỡ thời gian qua Vì thời gian có hạn, chưa có kinh nghiệm, nên khóa luận không tránh khỏi thiếu sót Tôi mong nhận ý kiến đóng góp từ quý thầy cô bạn, để khóa luận hoàn thiện Xin chân thành cảm ơn! Thành phố Hồ Chí Minh tháng năm 2012 Sinh viên Nguyễn Văn Lốc MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG I : TỔNG QUAN I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE Vài nét cấu tạo Tính chất .9 II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE 10 Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch) 10 Phương pháp đóng vòng trực tiếp 14 III ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT 15 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP .26 I II THỰC NGHIỆM 26 Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) 26 Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) 27 Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene] methyl} (3a) .27 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3b) 28 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin ylidene}methyl]phenol (3c) 29 Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d) 29 Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e) .30 Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) 31 III XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT 33 Nhiệt độ nóng chảy .33 Phổ hồng ngoại (IR) 33 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) .33 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .34 I TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1) 35 Cơ chế phản ứng 35 Phân tích phổ 35 II TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE THIOSEMICARBAZONE (2) .38 Cơ chế phản ứng 38 Phân tích phổ 39 III TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3) 40 Cơ chế phản ứng 41 Phân tích phổ 41 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 53 PHỤ LỤC .60 LỜI MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, hóa học hợp chất dị vòng phát triển cách mạnh mẽ Số lượng hợp chất dị vòng tổng hợp ngày nhiều, đặc tính tính chất chúng nghiên cứu ngày đầy đủ hệ thống Nhiều đặc tính quý báu hợp chất dị vòng khám phá ứng dụng vào lĩnh vực đời sống sản xuất ngày phong phú, đa dạng Các hợp chất dị vòng thơm oxazole, imidazole, thiazole… nhận nhiều quan tâm nghiên cứu nhà khoa học ứng dụng chúng ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm…ngoài ứng dụng hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số dị vòng thiazole tỏ trung tâm mang dược tính đáng để quan tâm nghiên cứu Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole dùng làm thuốc vitamin B (thiamine), Peniciline, Ritonavir Theo nghiên cứu nhiều tác giả dị vòng thiazole có khả chống nấm [12, 26], kháng viêm [3, 16, 25], chống co giật [19, 29], chống ung thư [10], gây ức chế phân chia tế bào [5] Với mong muốn tổng hợp chất chứa dị vòng thiazole đồng thời chứa nhóm khác nhằm góp phần vào việc nghiên cứu dị vòng thiazole Chúng định chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE TỪ 5-BROMO-2-HYDROXYBEZALDEHYDE” Chúng thực hện đề tài nhằm mục đích: tổng hợp hợp chất chứa dị vòng thiazole dẫn xuất 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde Cụ thể là: Từ 2-hydroxybenzaldehyde thực phản ứng electrophile gắn nhóm -Br vào vị trí số phân tử 2-hydroxybenzaldehyde tạo thành 5-bomo-2hydroxy benzaldehyde (1) Sau cho (1) ngưng tụ với thiosemicarbazide (NH NHCSNH ) tạo thành 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) Cuối thực phản ứng Hantzsch (2) với dẫn xuất α-bromoacetophenone dẫn xuất 3-(2-bromoacetyl)coumarin thu hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f) Nghiên cứu tính chất vật lý chất tổng hợp cách xác định nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, dung môi kết tinh… Xác định cấu trúc chất tổng hợp cách phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) CHƯƠNG I : TỔNG QUAN I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE Vài nét cấu tạo Thiazole hợp chất dị vòng cạnh thuộc họ 1,3-azole (imidazole, oxazole, thiazole) phân tử có nguyên tử nitơ nguyên tử lưu huỳnh chiếm vị trí 1,3 với Theo thuyết orbital phân tử (MO) dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng, vòng có hệ thống electron π, bao gồm electron π liên kết C=C, electron π liên kết C=N cặp electron p nguyên tử lưu huỳnh Thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2) nên vòng thiazole có tính thơm Năng lượng liên hợp thơm vào khoảng 84 kJ/mol [1] Tính bền vững thiazole định có mặt hệ electron π giải tỏa toàn phân tử Ngoài ra, nguyên tử nitơ 1cặp electron không tham gia vào ổn định tính thơm vòng nên dị vòng thiazole có tính base yếu Theo quan điểm thuyết cộng hóa trị (VB) cấu trúc dị vòng thiazole xem lai hóa cộng hưởng dãy dạng cộng hưởng khác [19] N N N N S S S S (I) (II) (III) (IV) N S (V) Trong cấu (I) không mang điện tích đóng góp chính, cấu cộng hưởng khác không bền, cấu trúc (II) bền cấu trúc lại Điều giải thích mặt cấu tạo dị vòng thiazole tồn chủ yếu theo cấu trúc (I) Tính chất Thiazole chất lỏng màu vàng nhạt nhiệt độ sôi khoảng 116-118oC Thiazole tan nước, tan tốt rượu ether II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE Có nhiều phương pháp tổng hợp dị vòng thiazole dẫn xuất như: phương pháp Hantzsch, tổng hợp Garbriel, tổng hợp Kook-Heilbron, tổng hợp Tcherniac nhiều phương pháp khác… Tuy nhiên theo tài liệu cho thấy dị vòng thiazole tổng hợp chủ yếu theo hai phương pháp mà trình bày Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch) Đây phương pháp tổng hợp dị vòng thiazole nghiên cứu, sử dụng rộng rãi phổ biến Theo phương pháp này, từ hợp chất α-halocarbonyl hợp chất mang nhóm -NHC(=S)- (thiourea, thioamide dẫn xuất [5]) Ví dụ thiazole (6) nhóm sinh ngưng tụ chloroacetaldehyde (4) với thioamide (5) Cl S H2C CH HC S to NH2 O N (5) (4) (6) Phản ứng đạt hiệu suất thấp thioamide không bền Tuy nhiên đồng đẳng thioamide bền vững nhiều, phản ứng điều kiện đơn giản [1] S Cl S CH3 H2C C O (7) N benzen C H3C CH3 95oC NH2 (8) H3C (9) Ứng dụng phương pháp này, nhiều tác giả tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole sau: HO NH N Br 11 17 N S 10 12 13 14 Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR đầy đủ 4-bromo-2-((2-(4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene) methyl) phenol (3b) 16 15 Br HO N NH Br N 11 S 10 12 13 16 15 14 Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng 4-bromo-2-((2-(4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene) methyl) phenol (3b) 17 Br HO N NH Br N 11 S 10 12 13 16 15 14 Phụ lục 11: Phổ hồng ngoại 4-bromo-2-((2-(4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3c) 17 O2N HO N NH Br N 11 17 S 10 12 13 14 Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR đầy đủ 4-bromo-2-((2-(4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3c) 16 15 O2N HO N NH Br N 11 17 S 10 12 13 14 Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR giãn rộng 4-bromo-2-((2-(4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3 ) 16 15 O2N HO N NH Br N 11 S 10 12 16 13 15 14 Phụ lục 14: Phổ hồng ngoại 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d) 17 NO2 HO N NH Br N 11 S 10 12 16 13 15 14 Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR đầy đủ 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d) 17 NO2 HO N NH Br 11 17 N S 10 12 13 15 14 Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR giãn rộng 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d) 16 NO2 HO N NH Br N 11 S 10 13 14 15 18 16 17 Phụ lục 17: Phổ hồng ngoại 3-(2-(-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)-1,3thiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one (3e) 12 O O HO N NH Br N 11 S 10 13 14 15 18 16 17 Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR đầy đủ 3-(2-(-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)-1,3thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3e) 12 O O HO N NH Br N 11 S 10 13 14 15 18 16 17 Phụ lục 19: Phổ 1H-NMR giãn rộng 3-(2-(-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)-1,3thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3e) 12 O O HO N NH Br N 11 S 10 12 13 14 15 16 17 Phụ lục 20: Phổ hồng ngoại 6-bromo-3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3f) O O 18 Br HO N NH Br N 11 S 10 13 14 15 16 17 Phụ lục 21: Phổ 1H-NMR đầy đủ 6-bromo-3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3f) O O 12 18 Br HO N NH Br N 11 S 10 12 13 14 15 16 17 Phụ lục 22: Phổ 1H-NMR giãn rộng của6-bromo-3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyede (1) -2H-chromen-2-one (3f) O O 18 Br Ý KIẾN CỦA HỘI ĐỒNG CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG: ……………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… THƯ KÝ HỘI ĐỒNG: ………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… ỦY VIÊN HỘI ĐỒNG: ………… …………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… [...]... mới chứa dị vòng thiazole đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào việc nghiên cứu dị vòng thiazole, chúng tôi đã quyết định tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5- bromo- 2hydroxybenzaldehyde CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM I SƠ ĐỒ TỔNG HỢP Các hợp chất chứa dị vòng thiazole được tổng hợp dựa theo sơ đồ tổng hợp sau: OH CHO OH OH Br2... (51 a-l) Hợp R R1 48a CH 3 H 48b CH 3 CH 3 chất Hợp R R1 51 a CH 3 H 51 b CH 3 CH 3 chất 48c CH 3 OCH 3 51 c CH 3 OCH 3 48d CH 3 Cl 51 d CH 3 Cl 48e CH 3 NO 2 51 e CH 3 NO 2 48f CH 3 NHCOCH 3 51 f CH 3 NHCOCH 3 48g C6H5 H 51 g C6H5 H 48h C6H5 CH 3 51 h C6H5 CH 3 48i C6H5 OCH 3 51 i C6H5 OCH 3 48j C6H5 Cl 51 j C6H5 Cl 48k C6H5 NO 2 51 k C6H5 NO 2 48l C6H5 NHCOCH 3 51 l C6H5 NHCOCH 3 Trong đó hợp chất (48) và (51 )... các chất cần thiết khác, tác giả đã tổng hợp ra các hợp chất (42a-f) Sơ đồ tổng hợp ( 42) từ (38) được trình bày như sau: COCH3 Cl thiourea/ I2 S Cl N (38) NH2 (39) O O Cl phenylchloroformate S Cl O N O N H (40) NH2NH2.H2O CH2Cl2 S Cl O NH2 N N H N H (41) Aromatic aldehyde/ ketone S Cl O N N N H ( 42) N H R2 R1 Hợp chất R1 R2 Hợp chất R1 R2 42a H H 42g CH 3 4-OH 42b H 4-Cl 42h CH 3 3-Cl 42c H 4-NO 2 42i... thành 2- amino-4-phenylthiazole (23 ) Sơ đồ phản ứng như sau: CH3 O (22 ) NH2 H2N S S Br2 N t0 NH2 (23 ) Tương tự như tài liệu [6] trong tài liệu [17] tác giả SR Pattan cùng các cộng sự đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole ( 25 ) bằng cách cho các dẫn xuất của acetophenone (24 ) với thioure có mặt brom hoặc iod R NH2 H2N COCH3 Br2 t0 S R N S (24 ) NH2 ( 25 ) R = Cl R = OCH3 Theo tài liệu [23 ] hợp chất. .. nghiên cứu là Aspergillus niger và Candida albicans Theo tài liệu [27 ] thì các hợp chất (35a-j) có công thức cấu tạo như sau: R1 NH N S N H R2 ( 35) Hợp R1 R2 35a 4-NO 2 H 35b 4-Cl 35c Hợp R1 R2 35f 4-Cl 4-F H 35g 3,4-diCl 4-F 3,4-diCl H 35h 4-CH 3 4-F 35d 4-CH 3 H 35i 4-NO 2 2-OCH 3 35e 4-NO 2 4-F 35j 4-Cl 2- OCH 3 chất chất Các hợp chất (35a-j) này cũng đã được tác giả kiểm tra khả năng chống khuẩn và... μg/ml, 20 0 μg/ml) Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống các cơn co giật Theo tài liệu [19] thì các hợp chất 6-[(3-ethyl-4-methoxythiazol -2( 3H)ylidene)amino]-2H-chromen -2- one (36) và ethyl 3-ethyl-4-methoxy -2- [ (2- oxo- 2H-chromen-6-yl)imino ]2, 3-dihydrothiazole -5- carboxylate (37) có khả năng chống co giật O C2H5 N O C2H5 H3CO N S N S O N O O C2H5 H3CO O (37) (36) Theo tài liệu [29 ] đi từ. .. kháng nấm Theo tài liệu [24 ] tác giả tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole (33) theo sơ đồ phản ứng như sau: R1 S O N EtOH, MW Br R2 H2N R1 800C S R1=Aryl Hợp R2= Me, COOEt, NH2 R1 R2 33a 3,4-dichlorophenyl NH 2 33b 2 ,5- dichlorophenyl 33c Hợp R2 (33) R1 R2 33h 3,4-dichlorphenyl Me NH 2 33i 3-bromophenyl Me 4-iodophenyl NH 2 33j 2- chlorophenyl Me 33d 3-bromophenyl NH 2 33k 4-nitrophenyl CO-OEt... 4-NO 2 42d H 4-CH 3 42j H 4-OH 42e H 4-N(CH 3 ) 2 42k C6H5 4-NO 2 42f CH 3 4-CH 3 42l C6H5 4-OH Ngoài khả năng kháng khuẩn (P Aeruginosa, S Aureus, S Albus, B Subtilis) thì các hợp chất (42a-l) còn có khả năng chống co giật Theo kết quả nghiên cứu của tác giả trong tài liệu [29 ], cho thấy các hợp chất (42f), (42g), (42i) và (42k) đều có khả năng chống co giật, các hợp chất (42c), (42d), (42e) và (42h)... các chất (42a), (42c), (42d) và (42h) là những chất gây ngộ độc thần kinh Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống ung thư Cũng theo tài liệu [19] hợp chất 4-amino-3-methyl -5- (2- methyl-1Hbenzo[d]imidazol-1-yl )thiazole- 2( 3H)-thione (43) là chất có khả năng chống ung thư đáng kể đến nhất, hợp chất (44) có khả năng chống lại tế bào u ác tính K 56 2 có IC 50 (nồng độ tối đa gây ức chế 50 %... chất 3- (2- aminothiazole-4-yl)-2H-chromen -2- one (26 ) được tổng hợp bằng 2 con đường khác nhau trong đó áp dụng phương pháp đóng vòng trực tiếp hợp chất (10) với thiourea có mặt iod tạo thành 3-(2aminothiazol-4-yl)-2H-chromen -2- one (26 ) Phản ứng tổng hợp (26 ) từ (10) chỉ xảy ra một giai đoạn không cần phải qua chất trung gian 3- (2- bromoacetyl)-2Hchromen -2- one (11) Sơ đồ phản ứng như sau: O C H2 Br Br2/CHCl3 ... 7. 759 d 7. 759 d 7.741 d J =2 .5 J =2 .5 J =2 .5 J =2 .5 J =2. 0 J =2 .5 H7 8 .26 2 s 8. 25 5 s 8 .27 2 s 8 .26 1s 8 .28 6 s 8 .27 7 s H8 12. 241 s 12. 2 32 s 12. 344 s 12. 350 s 12. 268 s 12. 289 s H10 7.317 s 7.4 15 s 7.7 32. .. J=8 .5 J=9.0 J=8 .5 J=9.0 J=8 .5 J=9,0 7. 353 dd 7. 354 dd 7.361 dd 7.361 dd 7.360 dd 7.349 dd J =2 .5 J =2 .5 J =2 .5 J =2 .5 J =2 .5 J =2 .5 J =8 .5 J =8 .5 J =8 .5 J =8 .5 J =8 .5 J =9.0 7. 756 d 7.748 d 7. 756 ... N H ( 42) N H R2 R1 Hợp chất R1 R2 Hợp chất R1 R2 42a H H 42g CH 4-OH 42b H 4-Cl 42h CH 3-Cl 42c H 4-NO 42i H 4-NO 42d H 4-CH 42j H 4-OH 42e H 4-N(CH ) 42k C6H5 4-NO 42f CH 4-CH 42l C6H5 4-OH