Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

Các kết quả nghiên cứu của hóa học hữu cơ được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác như hóa sinh, hóa dược, mỹ phẩm, phân bón… Trong đó tổng hợp hữu cơ chiếm một vị trí

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH

LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Trương Ngọc Anh Luân MSSV: K38.106.070

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

TP Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2016

L ỜI CẢM ƠN

“Không thầy đố mày làm nên”

Đây là điều mà em luôn nghĩ đến sau khi khóa luận này được hoàn thành! Giá trị của đề tài là một phần công lao và sự giúp đỡ tận tình mà thầy cô đã hết lòng truyền dạy cho em trong suốt 4 năm qua Nhân dịp này em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến:

Quý thầy cô trong ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP HCM

Quý thầy cô ở tổ bộ môn Hóa Hữu Cơ

Cùng toàn thể thầy cô ở trường ĐHSP TP HCM

Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người đã hướng dẫn em hoàn thành khóa luận này Trong thời gian tiến hành nghiên cứu nếu không có sự chỉ bảo tận tình của thầy từ việc tìm tư liệu đến những lúc sửa chữa, bổ sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng

em thì đề tài đã không được hoàn thành như ngày hôm nay Nhân dịp này em xin trân trọng gửi đến thầy lời cảm ơn sâu sắc nhất

Xin cảm ơn các anh/chị/bạn/em phòng Tổng hợp hữu cơ đã quan tâm, động viên

và giúp đỡ cho khóa luận được thành công

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ quí Thầy,

Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn

Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất!

Trân trọng!

M ỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất 3

1.1.1 Cấu tạo 3

1.1.2 Điều chế 3

1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng 4

1.2 Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole 11

1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 11

1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol 12

1.2.3 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole 15

1.2.4 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol 17

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 21

2.1 Sơ đồ tổng hợp 21

2.2 Thực nghiệm 21

2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21

2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22

2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23

2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 24

2.2.5 Tổng hợp của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 25

2.3 Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 26

2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26

2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26

2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1 H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR) 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27

3.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 27

3.2 T ổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 28

3.2.1 Cơ chế phản ứng 28

3.2.2 Phân tích cấu trúc 29

3.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 31

3.3.1 Cơ chế phản ứng 31

3.3.2 Phân tích cấu trúc 32

3.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 33

3.4.1 Cơ chế phản ứng 33

3.4.2 Phân tích cấu trúc 34

3.5 Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a-b) 38

3.5.1 Cơ chế phản ứng 38

3.5.2 Phân tích cấu trúc 40

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49

4.1 Kết luận 49

4.2 Đề xuất 49

TÀI LI ỆU THAM KHẢO 50

PH Ụ LỤC 56

L ỜI MỞ ĐẦU

I Lí do ch ọn đề tài

Ngày nay, hóa học nói chung và hóa học hữu cơ nói riêng đóng một vai trò vô cùng quan trọng trong đời sống và sản xuất Các kết quả nghiên cứu của hóa học hữu cơ được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác như hóa sinh, hóa dược, mỹ phẩm, phân bón… Trong đó tổng hợp hữu cơ chiếm một vị trí rất quan trọng trong ngành hóa học hữu cơ Từ các chất tổng hợp được, con người đã ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, phân bón cho cây trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi và cây trồng…

Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp chất

có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng

giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid salicylic có khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2] Đặc biệt các dẫn chất của iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococus, S.aureus, (tác dụng yếu hơn đối với E.Coli và Pseudomonas aeruginosae) [3]

Bên cạnh đó trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh

mẽ Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt

mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn Trong đó hóa học các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây đang được nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleozide ức chế sự phát triển của khối u

và virus HIV giai đoạn I [4-6] Một vài công trình gần đây đã đề cập đến việc tổng hợp các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đề cập đến

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất oxadiazone mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘’Tổng hợp một số hợp chất chứa

aryl-1,3,4-dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

II M ục tiêu nghiên cứu

- Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vòng

1,3,4-oxadiazole

- Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic và tổng hợp các amine có chứa

dị vòng 1,3,4-oxadiazole

- Thực nghiệm tổng hợp một số hợp chất

- Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí

hiện đại như phổ IR, MS, 1

H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR

III Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan

- Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với Phòng thí

nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí

Minh

- Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh…

- Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1

H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR để nghiên cứu cấu trúc

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất

1.1.1 C ấu tạo

Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong

tổng hợp hữu cơ Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai

ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11]

Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phân tử C7H6O3 ứng với công thức cấu tạo được biểu diễn như ở hình dưới đây:

1.1.3 M ột số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:

COOH

OCH3

+ CH3OSO2ONa(CH3O)2SO2

COOH

OH+

COOH

OH+

COOH

OCOCH3

+ CH3COOH(CH3CO)2O Pyridine

(2)

b Ph ản ứng của nhóm COOH

Cũng theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính chất của một acid carboxylic, chẳng hạn tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, Nó còn có thể tham gia phản ứng nucleophile (AN) do có chứa nhóm C=O như tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH3OH, C2H5OH, ); phản ứng với SOCl2, PCl5, PBr5 (với phản ứng này sẽ tạo ra sản phẩm thế OH trong nhóm COOH) Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu:

hạ sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên Ngoài các sản phẩm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm, như: [16]

R= OH : Acid salicylic Ethenzamide

ONa: Natri salicylate

OCH3: Methyl salicylate

NHCOCH3: Salacetamide

O NH O

CH2CH2Cl

Chlothenoxazin (Valmorin)

c Phản ứng của phần nhân thơm

Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SEAr, có thể tạo thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO2, I, Cl, Br,…

Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được dẫn xuất mononitro (6)

Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và thiadiazole theo sơ đồ sau:

1,3,4-C2H5OH

H2SO4COOH

OH

H2N

C OH

H2N

OC2H5O

C OH

H2N

NH O

NH Ar

NaOH 4N

OH

H2N

N N

N SHAr

H2SO4COOH

OH

H2N

C OH

H2N

OCH3O

(CH 3 CO) 2 O

C OH

H3COCHN

OCH3O

H3COCHN

NHNH2O

TMTD OH

H3COCHN

N N

NO2

+ 2 H2O80-90O C

Nếu thay nhóm NO2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm ngưng tụ tương tự

có tác dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như

Streptococcus feacalis, S.aureus [20]

toC

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo

sát Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng

như Streptococcus, S aureus và tác dụng yếu trên E.Coli và Pseudomonas

PCl3120-125 O C

CONH OH

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester

4-aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

Cl

N C S

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram(+) song có tác dụng

yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram(-) và đã được sử dụng như là những kháng sinh [22]

1.2 Gi ới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất oxadiazole

N

N

O

Theo tài liệu [24], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị như ở bảng 1.1

Bảng 1.1 Độ dài liên kết và góc liên kết

N N

O

A

B C D E

a

b

c d

e

1

2

3 4

5

5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) là một trong những dẫn xuất của dị vòng

1,3,4-triazole có công thức cấu tạo:

N N

O

(15) 1.2.2 M ột số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2- amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth [23] Tác giả đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole

NHH

O

N OC2H5 t0

NN

Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hồi lưu với tác nhân đóng vòng POCl3 (phosphorus oxychloride) để thu được các dẫn xuất 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole

Cl

F

O

N N

(17)

Vì SOCl2, POCl3 là một chất rất độc và dễ gây cháy nổ, chính vì vậy, đòi hỏi rất ngặt nghèo về điều kiện phản ứng cũng như điều kiện về an toàn phòng thí nghiệm rất khắt khe Để hạn chế những nhược điểm này, Li và cộng sự [27] đã sử dụng silica dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp tổng hợp vi sóng làm giảm thời gian phản ứng chỉ còn 2 phút

N N

Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tổng hợp bằng cách ngưng tụ carbohydrazide với aldehyde; sau đó, chúng được được đun hồi lưu với I2-K2CO3/DMSO ở 1000C để thu được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [28]

N N

Cũng bằng phương pháp tương tự tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã

sử dụng hệ xúc tác PhI(OAc)2 (iodobenzene diacetate) thay vì sử dụng I2 – K2CO3

N N

O Ph

O

N Ar

Khi đun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được

các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thế ở vị trí 2 và 5 [30]:

N N

O R

(22)

Thay vì phải sử dụng các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine (hoặc acyl carbohydrazide), các tác giả ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng trực tiếp với carbohydrazide, xúc tác CDI và triphenylphosphine

N N

O Ph

Từ carbohydrazide phản ứng với tác nhân cyanobromide (CNBr)/CH3OH, các tác giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole

NH

O

NH2X

NH2

(24)

X= 2-Cl, 4-ClTheo tài liệu [33], các hợp chất (24) có khả năng kháng các loại vi khuẩn Gram

dương (S aureus MTCC 96 and S pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E coli MTCC

443 and P aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin Đặc biệt, từ các hợp

chất (24), các tác giả đã tổng hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn ampicillin từ 2 đến 5 lần

Bằng cách chuyển hóa thành các arylidenehydrazinecarboxamide, sau đó oxi hóa khép vòng với Br2 trong CH3COOH cũng thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole [34]

NH2NH

O N

NH2

(25)

Các tác giả ở tài liệu [35] đã thực hiện phản ứng giữa các dẫn xuất aryl chloride acid với thiosemicarbazide, sản phẩm thu được sau đó được khử bằng 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin

N N

O Ar

O

NH2S

dimthylhydantoin

1,3-dibromo-5,5-NH2

(26)

Cũng là các dẫn xuất thiosermicarbazide nhưng sử dụng tác nhân đóng vòng Dicyclohexylcarbondiimide (DCC) (hoặc HgO; hoặc I2/NaOH) để tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [36]:

N N

(27)

Cũng từ các hợp chất trung gian thiosermicarbazide nhưng thay vì sử dụng tác nhân vòng hóa như tài liệu [36], các tác giả [37] đã sử dụng hệ tác nhân TsCl trong tetrahydrofurane (THF) khi có mặt pyridine:

NN

O

(29)

1.2.4 T ổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (30) là một trong những dẫn xuất quan trọng của dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được quan tâm nghiên cứu nhiều trong thời gian gần đây Một số nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (30) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization) thiol/thione Bằng cách sử dụng phổ IR, 1

H-NMR và 13C-NMR kết hợp với các phương pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [39] đã khẳng định hiện tượng hỗ biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí

N N O

(30)

NH N O

Phương pháp phổ biến nhất để điều chế (30) là đun hồi lưu carbohydrazide với

CS2, KOH trong ethanol

O

NH N

O R

O

N N

N N

O SHR

R = 2-CF3, 2,3,4-tri-F, 2-F, 2,6-di-F, 2,6-di-Cl, 2-MeO, 2-Me, 2-Br, 2-Cl-6-F

O MW

(42)

Tuy nhiên, một nhược điểm lớn của phương pháp này là carbon disulfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [51] đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide (TMTD) theo sơ đồ phản ứng sau:

SH 3-4h

(CH 3 ) 2 NCSSCN(CH 3 ) 2

+

(43)

Sau khi tổng hợp hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (43), tác giả [51] tiếp

tục chuyển hóa để tạo thành các dẫn xuất S-thế của nó Khi cho

5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%,

ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:

2-arylamino-5-(5-acetamido-2-O

N N OH

SH

X O

O

N N OH

O

N N OH

SH

X O

O

N N OH

5-Nhóm tác giả [51] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các hợp chất tổng hợp được theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) đối với các hợp chất (45), qua đó thấy rằng phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm như kháng: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline; kháng các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-):

E.coli, P.aereuginosa ; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger,

F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất chứa dị

aryl-1,3,4-vòng 1,3,4-oxadiazole là d ẫn xuất của acid salicylic’’

OH COOCH3

I

O

N N

N H

CH3OH/H2SO4 KI N2H4

TMTD , 3h -H2S , -S

1 NaOH 2%

2 ClCH2CONH-Ar , 90 o , 2h

(5) (6a-b)

OH +

CH 3

H 2 O

c Cách tiến hành

Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, 100ml benzene, thêm tiếp 150ml

CH3OH rồi cho từ từ khoảng 8 – 10ml H2SO4 đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng Lắp hệ cất thủy phân, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ 10 – 12h Sau đó cất bớt benzene ra đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp

Để nguội hỗn hợp phản ứng Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi không còn chất rắn xuất hiện thêm nữa thì dừng lại) Lọc lấy chất rắn, acid hóa bằng acid HCl (1:1) thì sản phẩm chuyển sang dạng lỏng Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether rồi đem cô quay loại bỏ eter để thu được ester Sản phẩm tạo thành được dùng để chuyển hóa ngay mà không cần tinh chế

(0,06mol) vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90ml nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa thì dừng lại Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0oC Loại bỏ NaClO dư bằng Na2S2O3 10% ( khoảng 90ml) Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất Kết tinh lại bằng C2H5OH

d Kết quả

Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt

Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC (Theo tài liệu [10] thì t0

+

OH +

NH 2 OH

giờ nữa Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện Lọc lấy kết tủa

và kết tinh lại bằng C2H5OH

d Kết quả

Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng

Nhiệt độ nóng chảy: 177,80

C Hiệu suất: 70%

TMTD (0,048mol) trong 8,0ml N,N-dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở

90-100oC trong 3-4 giờ đến khi không còn khí H2S thoát ra (kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch Pb(CH3COO)2) Để nguội hỗn hợp sau phản ứng, lọc hút thu lấy kết tủa, phần nước lọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa bằng dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để thu thêm kết tủa Sản phẩm sau khi lọc được làm khô rồi đem hòa tan trong dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan Phần dung dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH = 3-4 Lọc thu kết tủa trên phễu, sấy khô và kết tinh lại trong ethanol

S

X X

Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0

ml dung dịch NaOH 5% (1,5mmol) vào 20ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ

3mmol chloroacetamide tương ứng (0,551g cho tổng hợp (6a) và 0,639g cho tổng hợp

(6b)) vào hỗn hợp phản ứng Hỗn hợp được khuấy trong 3 giờ ở 90oC Phản ứng kết thúc,

dùng dung dịch HCl 2% để acid hóa đến pH=5-6 Để hỗn hợp ở nhiệt độ phòng qua đêm

Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Sấy khô và kết tinh lại trong DMF - H2O

d Kết quả

Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng 1

Bảng 1: Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của một số amine chứa dị vòng

Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

O H

OH

C OH

OH

OH

C OH

OH

CH3HO

OH

C OH

OH O H

CH3

OH

C

OH O

CH3Đây là phản ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế SN2 (CO), là phản ứng thuận nghịch Ở nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, để tăng tốc độ phản ứng cần phải đun nóng

Phản ứng được xúc tác bởi acid: H+ hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ phản ứng Khi có mặt H+ thì điện tích dương của carbon carbonyl trong acid tăng lên, tạo điều kiện cho sự tấn công nucleophile của alcol được dễ dàng hơn Acid thường dùng nhất là H2SO4 đậm đặc, vì nó vừa cung cấp H+, vừa hút nước sau phản ứng Tuy nhiên, lượng acid cần vừa phải, không dùng quá nhiều vì nếu dư acid, H+ sẽ kết hợp với cặp electron trên nguyên tử oxygen của methanol làm giảm thậm chí làm mất tính nucleophile

Dựa vào các tính chất vật lý như dạng tồn tại, màu sắc, mùi, nhiệt độ sôi cho phép chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công ester methyl salicylate

3.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [9]

δ + δ−

H I

I

C OH

I

+ HI nhanh

thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá hoặc tạo kết tủa AgI bởi AgClO4 hay Ag2SO4/H2SO4.[34]

Thực nghiệm cho thấy nếu điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bằng phản ứng của ester methyl salicylate với iod trong môi trường trung tính hoặc kiềm (NH3) để loại HI thì hiệu suất không cao Từ đó, người ta đã điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bằng phản ứng của ester methyl salicylate và iodide với sự hiện diện của tác nhân oxy hoá (HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, H2O2, NaClO…) trong môi trường rượu – kiềm (NaOH, KOH, ) Ester methyl salicylate tan được trong rượu và dễ tan trong natri hydroxit (NaOH) nên chọn môi trường phản ứng methanol – natri hydroxit

Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào vì NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử:

NaClO  → NaCl + O Phản ứng được duy trì ở 0oC để vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự tạo thành sản phẩm thế iod ở hai vị trí Tuy nhiên, trong quá trình phản ứng khi cho NaClO vào nếu thấy dung dịch lâu mất màu thì ta có thể thêm từng giọt NaOH 2N vào để tạo môi trường đủ kiềm hoặc tăng nhiệt độ phản ứng lên trong khoảng từ 0-5oC giúp phản ứng xảy ra nhanh hơn

Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, tạo I2 cung cấp cho phản ứng: 2 I-

+ ClO- + H2O  → Cl- + I2 + 2OH-

Hỗn hợp sau khi ngừng khuấy được thêm Na2S2O3 vào để loại bỏ I2 và NaClO dư

3.2.2 Phân tích cấu trúc

 Phổ hồng ngoại (IR)