tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền MSSV: K38.106.043 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công Tp Hồ Chí Minh 5-2016 MỤC LỤC MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU MỤC TIEU DỀ TAI PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT 1.1 CẤU TẠO 1.2 Điều chế 1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng 1.3.1 Phản ứng nhóm OH [15] 1.3.2 Phản ứng nhóm COOH [15] 1.3.3 Phản ứng phần nhân thơm 11 GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL 15 2.1 Đặc điểm cấu trúc 15 2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole 16 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 21 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 21 THỰC NGHIỆM 21 2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21 2.1.1 Phương trình phản ứng: 21 2.1.2 Hóa chất 21 2.1.3 Cách tiến hành 21 2.1.4 Kết 21 2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22 2.2.1 Phương trình phản ứng 22 2.2.2 Hóa chất 22 2.2.3 Cách tiến hành 22 2.2.4 Kết 22 2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23 2.3.1 Phương trình phản ứng 23 2.3.2 Hóa chất 23 2.3.3 Cách tiến hành 23 2.3.4 Kết 23 2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 23 2.4.1 Phương trình phản ứng 23 2.4.2 Hóa chất 23 2.4.3 Cách tiến hành 24 2.4.4 Kết 24 2.5 Tổng hợp số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 24 2.5.1 Phương trình phản ứng: 24 2.5.2 Hóa chất 24 2.5.3 Cách tiến hành 25 2.5.4 Kết 25 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 25 3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR 2D NMR) 26 3.4 Hoạt tính kháng khuẩn 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) 27 TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) 28 2.1 Cơ chế phản ứng 28 2.2 Phân tích cấu trúc 29 TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) 30 3.1 Cơ chế phản ứng 30 3.2 Phân tích cấu trúc 31 TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) 32 4.1 Cơ chế phản ứng 32 4.2 Phân tích cấu trúc 33 4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 33 4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 34 4.2.3 Phổ khối lượng MS 35 4.2.4 Phổ 13C-NMR 36 TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2YL]THIO}ACETAMIDE (6A-E) 37 5.1 Cơ chế phản ứng 37 5.2 Phân tích cấu trúc 37 5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 40 2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC hợp chất (6a-e) 41 5.5.3 Phổ MS hợp chất (6a-e) 52 THĂM ĐÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 52 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 54 KẾT LUẬN 54 ĐỀ XUẤT 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO 56 PHỤ LỤC 60 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6A) 60 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) 61 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6B) 62 PHỤ LỤC 4: PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B) 63 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6C) 64 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6C) 65 PHỤ LỤC 7: PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D) 66 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6D) 67 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6E) 68 PHỤ LỤC 10 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6E) 69 PHỤ LỤC 11: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6A) 70 PHỤ LỤC 12: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6A) 71 PHỤ LỤC 13: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6C) 72 PHỤ LỤC 14: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6C) 73 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian năm học tập giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề tận tâm truyền đạt thầy cô giúp em tích lũy nhiều kiến thức kĩ cần thiết sống Lời em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công – thầy trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến Thầy, Cô Khoa Hóa học- trường Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, bảo,khuyến khích hỗ trợ em nhiều suốt bốn năm học tập trường, giúp em tiếp thu nhiều kiến thức kỹ cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước Em xin cám ơn gia đình anh chị, bạn bè, bạn sinh viên môn “Tổng hợp hữu cơ” khóa K38, K39; anh chị học viên cao học môn hữu hỗ trợ, động viên tận tình giúp đỡ em quãng thời gian vừa qua Tuy nhiên, thời gian khả có hạn nên khóa luận không tránh thiếu sót, em mong nhận góp ý chân thành Thầy Cô bạn để khóa luận trở nên hoàn chỉnh Cuối em xin kính chúc quý thầy cô lời chúc sức khỏe hạnh phúc Em xin chân thành cám ơn ĐẶT VẤN ĐỀ Acid salicylic số dẫn xuất từ lâu biết tới hợp chất có khả giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần cho thấy dẫn xuất acid salicylic có khả kháng vi sinh vật tốt [1-2] Đặc biệt dẫn chất iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh nhiều chủng Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, (tác dụng yếu Escherichia coli Pseudomonas aeruginosae) [3] Bên cạnh đó, hóa học dị vòng ngày phát triển mạnh mẽ Việc tổng hợp nghiên cứu hợp chất dị vòng thu hút ý nhiều nhà hóa học Người ta quan tâm đến dị vòng không tính chất lí hóa học đặc biệt mà ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Các hợp chất dị vòng dạng aryl1,3,4-oxadiazole nghiên cứu nhiều hóa học hữu Có nhiều yếu tố kích thích quan tâm đến hợp chất Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol dùng y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm gần đây, nghiên cứu để thay thuốc có gốc nucleozit ức chế phát triển khối u virus HIV giai đoạn I [4-6] Hai là, nhóm SH có khả hoạt động hóa học cao, hợp chất dùng làm nguyên liệu đầu tổng hợp hữu [7-8] Một vài công trình gần đề cập đến việc tổng hợp dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid 5-iodosalicylic chưa thấy đề cập đến Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone mà tiến hành thực đề tài : Tổng hợp số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu đề tài • Tổng quan tài liệu dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole • Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amide có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole • Thực nghiệm tổng hợp số dẫn xuất • Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí đại phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR • Thực nghiệm đánh giá sơ hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất amide Phương pháp nghiên cứu • Tổng hợp tài liệu nước có liên quan • Tổng hợp phương pháp biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh • Tinh chế chất phương pháp: chưng cất, kết tinh… • Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, C-NMR, 2D NMR để 13 nghiên cứu cấu trúc • Thử hoạt tính kháng khuẩn hợp chất tổng hợp CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1 Cấu tạo Acid salicylic chiết xuất từ liễu, chất sử dụng rộng rãi tổng hợp hữu Ngoài cô lập từ thân thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) nhà nghiên cứu Đức năm 1839 [11] Một số tính chất acid salicylic [12,13] Tên gọi Acid salicylic Acid 2-hydroxybenzoic Công thức phân tử C7H6O3 Khối lượng phân tử 138,12g.mol-1 Trạng thái, màu sắc, mùi vị dạng hình kim, không màu, không mùi, vị chua Nhiệt độ sôi 2110C Nhiệt độ nóng chảy 1590C Tỉ khối 1,422 g/cm3 pKa 2,98 13,6 (pK a1 pK a2 200C) Tan nước (0,2g 100g nước 200C) Độ tan tan tốt số dung môi hữu methanol, ethanol, ether… 1.2 Điều chế Phản ứng natri phenolate với khí carbonic áp suất cao (100 atm) nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt – tạo thành natri salicylate Sau acid hóa muối acid sulfuric thu acid salicylic: ONa OH OH COONa COOH H2SO4 CO2 NaOH Acid salicylic điều chế cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với acid mạnh: [14] COOH COOH OCOCH3 H H2O OH CH3COOH COOH OH COOCH3 OH H CH3OH H2O 1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng Do cấu tạo acid salicylic chứa nhóm OH, COOH vòng thơm nên acid salicylic tham gia vào số phản ứng hóa học tiêu biểu sau: 1.3.1 Phản ứng nhóm OH Nhóm OH phân tử acid salicylic gắn nhân thơm nên có tính chất nhóm OH phenol: tham gia phản ứng với diazometan tham gia phản ứng với RX, (RO) SO ,…trong môi trường kiềm (với R gốc hydrocarbon) để tạo thành eter: COOH COOH OH Eter + CH2N2 OCH3 + N2 COOH COOH ONa OCH3 + CH3I + NaI (1) COOH COOH ONa OCH3 + + (CH3O)2SO2 CH3OSO2ONa Một phản ứng quan trọng nhóm OH phản ứng tạo ester Đây phản ứng có nhiều ứng dụng thực tế để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm OH phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic hiệu suất thấp nên người ta thường dùng chloride acid anhydride acid môi trường kiềm piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: COOH COOH OH + CH3COCl OCOCH3 Pyridine + HCl (2) COOH COOH OH + (CH3CO)2O OCOCH3 pyridine + CH3COOH (2) 1.3.2 Phản ứng nhóm COOH Nhóm carboxylic (COOH) phân tử acid salicylic thể đầy đủ tính chất acid carboxylic tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, Nhóm tham gia phản ứng nucleophile carbon carbonyl (S N 2(CO)) tác dụng 1438 (2000) [26] Weiming Xu, Jiang He, Ming He, Feifei Han, Xuehai Chen, Zhaoxi Pan, Jian Wang and Maoguo Tong Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moieties, Molecules, pp 9129-9141 (2011) [27] Nguyễn Thị Sơn Tổng hợp tính chất số axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2thiol, Luận án Tiến Sĩ, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, trang 1-35 (2012) [28] Sharma S., Sharma P K, Kumar N, Dudhe R A Review: Oxadiazole Their Chemistry and Pharmacological Potentials, Der Pharma Chemical, Vol 2(4), pp 253-263 (2010) [29] Nguyễn Minh Thảo Hoá học hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004) [30] K Ajay Kumar, P Jayaroopa, G Vasanth Kumar Comprehensive Review On The Chemistry Of 1,3,4- Oxadiazoles And Their Applications, International Journal of Chem Tech Research, Vol.4, No.4, pp 1782-1791 (2012) [31] Rahul V Patel, PareshK Patel, Premlata Kumari, DhanjiP Rajani KishorH Chikhalia Synthesis of benzimidazolyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-N-phenyl (benzothiazolyl) acetamides as antibacterial, antifungal and antituberculosis agents, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 53, pp 1-11 (2012) [32] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung Điều chế tính chất 5-(5- Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, số 24, trang 1-8 (2008) [33] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch) Tổng hợp hóa học hữu Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982) [34] Từ Minh Thạnh Giáo trình hóa học hữu 1, Trường ĐHSP TP Hồ Chí Minh, trang 76-77 (2006) 57 PHỤ LỤC OH N N O SCH2CONH CH3 I Phụ lục 1: Phổ 13C-NMR hợp chất (6a) 58 OH N N O SCH2CONH CH3 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6a) 59 OH N N O SCH2CONH I Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR hợp chất (6b) 60 OH N N O SCH2CONH I Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6b) 61 OH N N O SCH2CONH NO2 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6c) 62 OH N N O SCH2CONH NO2 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6c) 63 OH N N O SCH2CONH OCH2CH3 I Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR hợp chất (6e) 64 OH N N O SCH2CONH OCH2CH3 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6e) 65 H3C 2a N N OH 13 O 10 11 14 12 15 SCH2CONH 17 16 I Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR hợp chất (6f) 66 H3C 2a N N OH 13 O 10 11 14 12 15 SCH2CONH 17 16 I Phụ lục 10 : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6f) 67 Phụ lục 11 : Phổ HSQC hợp chất (6a) 68 Phụ lục 12 : Phổ HMBC hợp chất (6a) 69 OH N N O SCH2CONH I Phụ lục 13 : Phổ HSQC hợp chất (6c) 70 NO2 Phụ lục 14 : Phổ HMBC hợp chất (6c) 71 [...]... hành thực hiện đề tài : ‘ Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic ’ 20 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 1 Sơ đồ tổng hợp OH OH OH OH COOCH3 COOCH3 COOH CH3OH/H2SO4 CONHNH2 N2H4 KI NaClO, 0-50C (1) I I (3) (2) OH OH N (4) TMTD , 3h -H2S , -S N N N 1 NaOH 2% O O Y SCH2CONH 2 ClCH2CONH-Ar , 60o , 2h SH (5) (6a-e) I I 2 Thực nghiệm 2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2)... thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (4) đã được tổng hợp thành công 4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl) -1,3,4- oxadiazol-2-thiol (5) Hợp chất (5) được tổng hợp từ hydrazide (4) với TMTD trong môi trường kiềm Quy trình phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng 1,3, 4oxadiazole của tác giả [32] 4.1 Cơ chế phản ứng Sự tạo thành dị vòng 1,3,4- oxadiazole từ hydrazide và TMTD có lẽ... COOR Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng sinh [22] 2 Giới thiệu về hợp chất aryl -1,3,4- oxadiazol-2-thiol 2.1 Đặc điểm cấu trúc Dị vòng 1,3,4- oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u : N N O 1,3,4- Oxadiazole. .. hợp dị vòng oxadiazole Theo tài liệu [23], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng 16 Ar' 1,3,4- oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b) I 2 /KI khi có mặt NaOH RCONHNH2 + S C N C2H5OH F S NHNHOCR H C N F (a) HgO/C2H5OH or (b) I2/KI/NaOH N N R F O Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4- oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các dẫn xuất. .. 75% 2.5 Tổng hợp của một số amide chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole (6a-e) 2.5.1 Phương trình phản ứng: OH N N OH O SH + Y N N O NHCOCH2Cl SCH2CONH Y + I I 2.5.2 Hóa chất 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl) -1,3,4- oxadiazol-2-thiol (5): 1,5 mmol Các chloroacetamide: 3 mmol Dioxane: 20ml NaOH (10%): 1,0 HCl (2%) 24 N,N-Dimethylfomamide HCl 2.5.3 Cách tiến hành Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl) -1,3,4- oxadiazol-2-thiol... và kết tinh lại trong DMF - H 2 O 2.5.4 Kết quả 6a-e Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng 2.1 Bảng 2.1: Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của một số amide chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole 2a 2 3 4 N N OH 13 9 1 7 11 12 17 6 Y 15 SCH2CONH 8 O 10 14 16 5 I Hợp chất Y Dung môi t nc kết tinh (0C) 6a 4-CH 3 DMF-nước 204 6b 4-H DMF-nước 183 6c 4-NO 2 DMF-nước... Chí Minh 3.4 Hoạt tính kháng khuẩn Hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole được khảo sát tại Phòng Sinh học thực nghiệm, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 1 Tổng hợp methyl salicylate (2) Phản ứng tổng hợp methyl salicylate từ acid salicylic và methanol được chúng tôi tiến hành theo quy trình... được 5-(2hydroxyphenyl)-2-mercapto -1,3,4- oxadiazole: 17 OH N OH CONHNH2 N SH CS2 O EtOH, KOH Năm 2012, Rahul V Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [31]: NH2 N N ClCH2COOOC2H5 90% HCOOH NH2 N H N CH2COOC2H5 NH2NH2.H2O N N N CS2/KOH O N SH N R CH2CONHNH2 N NHCOCH2Cl N N O S N CH2CONH R N Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng... 12,5µg/ml Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [27] và các hợp chất này còn dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [32] Chính vì những tính năng hữu ích của acid salicylic và hợp chất aryl-1,3, 4oxadiazole mà chúng tôi tiến... mặt của tác nhân dehydrate hóa Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POCl 3 hay SOCl 2 hoặc H 2 SO 4 khi đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4- oxadiazole [29] N RCONHNHCOR' N -H2O R R' O Gần đây, các dẫn xuất 2,5-diankyl -1,3,4- oxadiazole được tổng hợp theo phương pháp một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrate với POCl 3 ; tiếp theo là chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản