Trong nghiên cứu này, các tác giả tiến hành tổng hợp các dẫn xuất là este, hydrazide, hydrazide N-thế và dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline đi từ 4-nitroaxetophenon và axit oxalic. Với mong muốn tìm kiếm những hợp chất.
Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG ISOXAZOLE Dương Minh Tú (SV năm 3, khoa Hoá học) GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Lý chọn đề tài Các hợp chất chứa dị vòng isoxazole nhận quan tâm nghiên cứu nhiều tác giả hoạt tính sinh học, dược tính ứng dụng chúng Một số hợp chất chứa dị vòng isoxazole dùng làm thuốc Valdecoxid, Leflunomide dùng điều trị viêm khớp [2] Một số dẫn xuất khác dùng làm thuốc kháng sinh có tác dụng ức chế siêu vi HRV-2, CVB3 [4]; chống vi trùng lao [7]; vi rút Herpes simplex (HSV-1) [5] Bên cạnh đó, hợp chất chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazoline hợp chất có hoạt tính sinh học khả kháng khuẩn, chống co giật, giảm đau, chống viêm an thần, chống đông máu… Chúng tiến hành tổng hợp dẫn xuất este, hydrazide, hydrazide N-thế dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline từ 4-nitroaxetophenon axit oxalic Với mong muốn tìm kiếm hợp chất chứa dị vịng isoxazole đồng thời chứa nhóm chức có hoạt tính cao Kết thảo luận Các chất tổng hợp dựa sơ đồ chuyển hoá đây: 236 Năm học 2010 – 2011 Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ Claisen p-nitroaxetophenon dietyl oxalat môi trường bazơ natri etylat Trên phổ IR (1) thấy xuất pic hấp thụ tiêu biểu: 3124cm-1 (Csp2-H), đám pic hấp thụ vùng 3000 - 2850cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết đơn (Csp3-H), 1728cm-1 (C=O), 1578cm-1 (C=Cthơm) Etyl 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carboxylat (2) tạo thành từ phản ứng ngưng tụ (1) hydroxylamin Trên phổ IR (2) thấy có pic hấp thụ tiêu biểu: 3131 - 3084cm-1 (Csp2-H), 3000 - 2850cm-1 (Csp3-H), 1724cm-1 (C=O), 1602cm1 1579cm-1 (C=N C=Cthơm) Trên phổ 1H-NMR (2) dễ dàng nhận thấy tín hiệu đặc trưng nhóm etyl vùng trường mạnh δ = 1,459ppm (3H, triplet) δ = 4,498ppm (2H, quartet) Tín có độ dịch chuyển 7,268ppm (1H, singlet) quy kết cho proton dị vịng isoxazol Hai tín hiệu cịn lại 8,003ppm (2H, doublet, 3J=7,5Hz) 8,365ppm (2H, doublet, 3J=8,0Hz) quy kết cho proton vòng benzen Các kiện xác nhận tạo thành dị vòng isoxazol cấu trúc sản phẩm Hợp chất 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (3) tổng hợp từ (2) hidrazin hydrat Trên phổ IR nhận thấy xuất pic hấp thụ tần số 3339cm-1 đặc trưng cho dao động hố trị nhóm N-H, pic hấp thụ lại: 3115cm-1 (Csp2-H), 2918, 2849cm-1 (C-Hno), 1684 cm-1 (C=O), 1618cm-1 1514cm-1 (C=N C=Cthơm) Trên phổ 1H-NMR xuất hai tín hiệu dạng mũi đơn tù rộng 4,720 10,150ppm có cường độ tương đối 2H 1H quy kết cho proton nhóm NH2 NH Tín hiệu có độ dịch chuyển 7,596ppm (1H, singlet) proton dị vịng isoxazol Hai tín hiệu 8,173ppm (2H, doublet, J=8,5Hz) 8,359ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz) quy kết cho proton vòng benzen Qua phân tích phổ IR 1H-NMR cho phép chúng tơi khẳng định tổng hợp thành công chất (3) Trên phổ IR hợp chất N’-benzylidene-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3carbohydrazide (4a-c), chúng tơi nhận thấy pic hấp thụ nhóm C=O xuất tần số thấp so với hợp chất (3), có lẽ tạo hidrazide N-thế làm giảm liên hợp nhóm hidrazino với nhóm cacbonyl nguyên nhân gây dịch chuyển Một số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hidrazide N-thế tóm tắt bảng Bảng Kết qủa tổng hợp số tín hiệu phổ IR hydrazit N-thế O N NH - N O 2N H C R O 237 Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH Chất -R tonc (oC) Hiệu suất Tần số (cm-1) O-H N-H C-H isoxazol C-H no C=O C=C C=N 4a -H 178-180 58,84% - 3287 3131 2918 2848 1678 1607 4b OCH3 180-182 60,52% - 3302 3134 2918 2839 1680 1599 4c -OH 180-182 60,50% 3575 3289 3136 2972 2931 1678 1599 Phổ 1H-NMR hydrazit N-thế có đầy đủ tín hiệu proton với cường độ dự kiến Kết qui kết tóm tắt bảng Bảng Các tín hiệu phổ 1H-NMR hydrazit N-thế Tín hiệu (δ, ppm J,Hz) Vị trí H 4-OCH3 4-OH 8,377ppm (doublet, 3J=9) 8,406ppm (doublet, 3J=9) 8,239ppm (doublet, 3J=8,5) 8,230ppm (doublet, 3J=8,5) 8,259ppm (double, 3J=9) 8,390ppm (doublet, 3J=8,5) (1H) 7,753ppm (singlet) 7,792ppm (singlet) 7,741ppm (singlet) (1H) 12,325ppm (singlet) 12,259ppm (singlet) 9,977ppm (singlet) (1H) 8,521ppm (singlet) 8,413ppm (singlet) 8,414ppm (singlet) 1, (2H) 3,4 (2H) 238 Năm học 2010 – 2011 7,726ppm (multiplet) 8,11 (2H) 9,10 (2H) 7,458ppm (multiplet) 7,690ppm (doublet, 3J=9) 7,574ppm (doublet, 3J=8) 7,040ppm (doublet, 3J=9) 6,851ppm (doublet, 3J=8) 3,206ppm (singlet) 12,121ppm (singlet) 12 Hợp chất 4-{3-acetyl-5-[5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-yl]-2,3-dihydro-1,3,4oxadiazol-2-yl}phenyl acetate (5) O2N N N O N C C COCH3 H O 12 OCOCH3 11 10 Hợp chất (5) tổng hợp qua phản ứng hợp chất (4c) với anhydrit axetic Trên phổ IR (5) khơng cịn thấy xuất pic –NH tần số 3300cm-1 hợp chất hydrazit N-thế, ngồi cịn thấy số pic hấp thụ đặc trưng: 3080cm-1 3129cm-1 (Csp2-H); 3000 – 2850cm-1(Csp3-H); 1755cm-1, 1676cm1 (C=O); 1576cm-1, 1522cm-1 (C=N C=C) Trên phổ 1H-NMR (5) xuất tín hiệu có độ dịch chuyển 2,280ppm (3H, singlet) quy kết cho H6 Tín proton H12 có dạng singlet 2,505ppm (3H) Tín hiệu proton H7 có độ dịch chuyển 7,303ppm (1H, singlet) Do hình thành dị vịng 1,3,4-oxadiazoline nên tín hiệu có dịch chuyển vùng trường mạnh so với tín hiệu H7 hợp chất (4c) Tín hiệu có độ dịch chuyển 7,922ppm (1H, singlet) quy kết cho proton dị vòng isoxazol Cịn lại bốn tín dạng doublet 8,285ppm (2H, doublet, 3J=9Hz, H3,4); 8,387ppm (2H, doublet, 3J=9Hz, H1,2) 7,231 ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz, H9,10); 7,584ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz, H8,11) quy kết Từ kiện xác nhận hình thành dị vòng 1,3,4oxadiazoline Thực nghiệm Tổng hợp dietyl oxalat: Cho 42g (COOH)2 rắn vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 82 ml C2H5OH 90 ml benzen Lắp ống gạn đun hồi lưu (dùng benzen làm chất lôi nước) Đun hỗn hợp phản ứng đến không cịn nước tách ngừng (thời gian phản ứng khoảng 14 - 15 giờ) Lắp sinh hàn xuôi cất loại benzen 239 Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH nhiệt độ 80oC, thu sản phẩm este nhiệt độ khoảng 184-186oC Este thu chất lỏng không màu Hiệu suất 86% Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1): Cho vào bình cầu 100ml hỗn hợp gồm 1,15g natri 35ml etanol khan Khuấy hỗn hợp máy khuấy từ đến hồ tan hết lượng natri Sau cho từ từ 8,26g p-nitroaxetophenon vào bình phản ứng đến gần tan hết, thêm tiếp 6,7ml dietyl oxalat Khuấy hỗn hợp giờ, sau để hỗn hợp yên 24 Làm lạnh cho hỗn hợp vào 100ml dung dịch axit HCl 2M Lọc lấy chất rắn màu nâu đỏ, kết tinh etanol Sản phẩm tinh khiết chất rắn màu nâu đỏ, nóng chảy 115-116oC Hiệu suất 48,2% Tổng hợp etyl 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carboxylat (2): Cho vào bình cầu 100ml hỗn hợp 2,65g etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat 0,9g hydroxylamin Thêm lượng vừa đủ etanol tuyệt đối để hòa tan hoàn toàn hỗn hợp Đun hồi lưu hỗn hợp Để nguội, lọc chất rắn màu vàng tách Kết tinh lại dioxan Sản phẩm tinh khiết chất rắn dạng tinh thể màu vàng nhạt, nóng chảy 181-182oC Hiệu suất 53,7% Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (3): Cho 1,8g etyl 5(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carboxylat vào bình cầu 100ml thêm lượng vừa đủ dung dịch chứa hỗn hợp dioxan: etanol (2:1) để hoà tan hết chất rắn, thêm 4ml hydrazin hydrat 80% Lắp sinh hàn ngược đun hồi lưu Để nguội làm lạnh dung dịch sau đun 24 giờ, lọc chất rắn màu vàng tách ra, kết tinh lại dioxan Sản phẩm tinh khiết chất rắn dạng tinh thể màu vàng cam, nóng chảy 170-172oC Hiệu suất 47% Tổng hợp N’-benzylidene-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (4a-c): Cho 0,5g 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide vào bình cầu 100ml thêm lượng vừa đủ dioxan 0,22g andehit thơm Lắp sinh hàn ngược đun hồi lưu dung dịch Để nguội dung dịch sau đun 24 giờ, lọc chất rắn màu vàng tách Kết tinh lại chất rắn thu dung dịch hỗn hợp dioxan DMF(1:1) Tổng hợp 4-{3-acetyl-5-[5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-yl]-2,3-dihydro-1,3,4oxadiazol-2-yl}phenyl acetate (5): Cho 1,5g N’-(4-hydroxybenzylidene)-5-(4nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide 8ml (CH3CO)2O vào bình cầu 100ml Lắp sinh hàn ngược đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng Sau để nguội đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước lạnh thấy có chất rắn đóng đáy cốc Sau rửa chất rắn nước lạnh, kết tinh lại chất rắn DMF Sản phẩm tinh khiết chất rắn dạng tinh thể màu vàng, nóng chảy 179-181oC Hiệu suất 50,2% Kết luận Trong đề tài “Tổng hợp số hợp chất chứa dị vịng isoxazole” Chúng tơi tiến hành tổng hợp thành công hợp chất: 240 Năm học 2010 – 2011 - Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1), - Etyl 5-(4-nitrophenyl)isoxazol-3-cacboxylat (2), - 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (3), - N’-benzylidene-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (4a), - N’-(4-methoxybenzylidene)-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (4b), - N’-(4-hydroxybenzylidene)-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (4c), - 4-{3-acetyl-5-[5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-yl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol2-yl}phenyl acetate (5) Tất chất tổng hợp xác định tính chất vật lý (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung mơi kết tinh, …) phân tích cấu trúc phân tử phương pháp phổ IR 1H-NMR Từ cho phép khẳng định tổng hợp thành cơng chất hồn tồn phù hợp với cơng thức dự kiến Các hợp chất (4a), (4b), (4c), (5) chưa thấy tài liệu tham khảo Đặc biệt chất (5) có chứa đồng thời dị vòng isoxazole 1,3,4-oxadiazoline với hi vọng mang hoạt tính sinh học cao TÀI LIỆU THAM KHẢO Bệnh lý học nội khoa, Trường Đại học Y khoa, Đại học Huế Kamal M Dawood, Hassan Abdel-Gawad, Hana A Mohamed, Farid A Badria (2005), “Synthesis, anti - HSV-1 and cytotoxix activities of some new pyrazole and isoxazole-based heterocycles”, Medicinal Chemistry Research J A Joule and K Mills, Heterocyclic Chemistry - 1,2-Azoles: pyrazoles, isothiazoles, isoxazoles reaction and synthesis Alan R Katritzky (1963), Advances in heterocyclic chemistry, Academic Press A Vadim Makarov, Olga B Riabova, Vladimir G Granik, Wutzler Peter and Schmidtke (2005), Journal of Antimicrobial Chemotherapy Phan Thanh Sơn Nam (2010), Hoá dị vòng, Nxb Y học, Nxb ĐHQG TPHCM Ravindra et al (2006), “Synthesis of 1,3,4- oxadiazoles”, Indian J Chem, Sec B, page 2507 – 2511 241 ... khẳng định tổng hợp thành cơng chất hồn tồn phù hợp với công thức dự kiến Các hợp chất (4a), (4b), (4c), (5) chưa thấy tài liệu tham khảo Đặc biệt chất (5) có chứa đồng thời dị vòng isoxazole. .. rửa chất rắn nước lạnh, kết tinh lại chất rắn DMF Sản phẩm tinh khiết chất rắn dạng tinh thể màu vàng, nóng chảy 179-181oC Hiệu suất 50,2% Kết luận Trong đề tài ? ?Tổng hợp số hợp chất chứa dị vịng... khẳng định tổng hợp thành công chất (3) Trên phổ IR hợp chất N’-benzylidene-5-(4-nitrophenyl )isoxazole- 3carbohydrazide (4a-c), nhận thấy pic hấp thụ nhóm C=O xuất tần số thấp so với hợp chất (3),