Ở Việt Nam, phức chất cis-điamin hỗn tạp của platin(II) đã đƣợc chú trọng nghiên cứu từ những năm 2001. Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ của nhiều phức chất trong số chúng cho thấy một số phức chất chứa phối tử amin dị vòng nhƣ piperiđin, quynolin có hoạt tính cao. Trong bài viết Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số phức chất platin(II) chứa piperiđin và amin khác hoặc anetol, nhóm tác giả đã tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số phức chất platin(II) chứa piperiđin và amin khác hoặc anetol nhằm tổng hợp phức chất chìa khóa monopiperiđin K[Pt(piperiđin)Cl3] (monoPip).
KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT PLATIN(II) CHỨA PIPERIĐIN VÀ AMIN KHÁC HOẶC ANETOL Vũ Thị Thanh Hoa, Đặng Thế Anh, Phan Tồn Thắng, Lớp K60C, Khoa Hóa học GVHD: TS Nguyễn Thị Thanh Chi Tóm tắt: Đã tổng hợp năm phức chất Pt(II) là: K[PtCl3(C5H10NH)] (P0), cis-[PtCl2(C5H10NH)(C7H9ON)] (P1), cis-[PtCl2(C5H10NH)(C10H12O)] (P2), [PtCl(C5H10NH)( C9H6ON)] (P3), [PtCl(C5H10NH)(C10H6O2N)] (P4), phức chất P4 chưa mơ tả tài liệu Bằng phương pháp sắc kí mỏng, xác định hàm lượng nước kết tinh, hàm lượng platin, phổ ESI MS, IR, 1H NMR, NOESY đặc biệt tính toán lượng tử sử dụng phương pháp phiếm hàm mật độ phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể xác định cấu trúc phức chất tổng hợp Trong phức chất, piperiđin bị cố định cấu dạng ghế phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N liên kết e, o-anisinđin P1 phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N nhóm NH 2, anetol phối trí với Pt(II) qua liên kết C=Canken theo kiểu liên kết ba tâm, 8-hiđroxiquynolin axit quynaldic bị đề hiđro hóa nhóm OH phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N O hai phức chất P3 P4 Ở phức chất P1 P2 o-anisinđin anetol vị trí cis so với piperiđin, nguyên tử N dị vịng quynolin vị trí cis so với piperiđin phức chất P3, vị trí trans so với piperiđin phức chất P4 Đã thử hoạt tính kháng tế bào ung thư bốn phức chất nghiên cứu P1 ÷ P4 bốn dịng tế bào ung thư người là: Hep - G2, MCF-7, Fl, RD Kết cho thấy, phức chất tổng hợp có hoạt tính kháng tế bào ung thư ÷ dòng tế bào Hep - G2, Fl, RD với giá trị IC50 < 6,66 (g/mL) Kết thử độc tế bào phức chất P3, bước đầu cho thấy phức chất P3 có độc tính thấp, thấp lần so với phức Cisplatin Từ khóa: piperiđin, phức platin(II), amin, olefin, hoạt tính sinh học I MỞ ĐẦU Đến có ba hệ thuốc với hoạt chất phức chất platin đƣợc sử dụng rộng rãi việc điều trị nhiều bệnh ung thƣ khác ngƣời với tên thƣơng phẩm Cisplatin, Cacboplatin Oxaliplatin, chúng thuộc loại phức cis-điamin platin(II) Tuy nhiên, chúng có độc tính cao chƣa đáp ứng đƣợc gia tăng thể loại ung thƣ khác nên việc nghiên cứu tìm phức chất platin(II) với hy vọng có hoạt tính kháng tế bào ung thƣ cao, độc tính thấp thúc nhà khoa học [1, 2] Ở Việt Nam, phức chất cis-điamin hỗn tạp platin(II) đƣợc trọng nghiên cứu từ năm 2001 Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ nhiều phức chất số chúng cho thấy số phức chất chứa phối tử amin dị vòng nhƣ piperiđin, quynolin có hoạt tính cao [3, 4] Mặc dù, số phức chất Pt(II) chứa piperiđin phối tử khác nhƣ o-anisiđin, anetol (chiếm 80-90% tinh dầu hồi) đƣợc tổng hợp [3, 5] nhƣng cấu trúc khơng gian hoạt tính kháng tế bào ung thƣ cuả chúng chƣa đƣợc nghiên cứu Đặc biệt nghiên cứu [6] phức chất Pt(II) chứa piperiđin 8-hiđroxiquynolin có hoạt tính kháng tế bào ung thƣ cao hai dòng tế bào Hep-G2 RD Vì phức chất đáng đƣợc tiếp tục nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn động vật Ngồi ra, đa dạng 77 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 phối tử amin nên nhiều phức chất Pt(II) chứa piperiđin amin khác lại chƣa đƣợc nghiên cứu Do đó, chúng tơi lựa chọn đề tài “Tổng hợp, cấu trúc hoạt tính sinh học số phức chất platin(II) chứa piperiđin amin khác anetol” với nhiệm vụ: - Tổng hợp phức chất chìa khóa monopiperiđin K[Pt(piperiđin)Cl3] (monoPip) - Tổng hợp số phức chất Pt(II) chứa piperiđin amin khác anetol - Sử dụng phƣơng pháp vật lí, hóa lí hóa học để xác định thành phần, cấu trúc phức chất - Thăm dị hoạt tính ức chế phát triển tế bào ung thƣ số phức chất tổng hợp đƣợc - Thử độc tế bào bán trƣờng diễn động vật phức chất tổng hợp đƣợc II NỘI DUNG Thực nghiệm 1.1 Tổng hợp phức chất Trong đó: Pip: Piperiđin, 8-OQ: 8-Oxiquynolin, o-Anz: o-Anisiđin, HQA: Axitquynaldic, Ant: Anetol, QA: Quynaldat, 8-HOQ: 8-Hiđroxiquynolin Hình Sơ đồ tổng hợp phức chất nghiên cứu Các phức chất đƣợc coi chất đầu K2PtCl6, K2PtCl4 phức chất P0 (monoPip) K[Pt(Pip)Cl3] đƣợc tổng hợp theo tài liệu [6] Trong hiệu suất tổng hợp P0: 40% Phức chất P1 † P3 đƣợc tổng hợp dựa theo phƣơng pháp mô tả tài liệu [3, 5, 6] Tổng hợp [PtCl(QA)(piperiđin)] (P4): Cho từ từ 5,0 mmL dung dịch chứa 1,0 mmol HQA etanol vào 5,0 mL dung dịch P0 nƣớc Khuấy hỗn hợp phản ứng nhiệt 78 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 độ phòng sau thấy tách kết tủa màu vàng, khuấy thêm Lọc, tách lấy kết tủa, rửa kết tủa dung dịch HCl 0,1M, sau rửa lại nhiều lần nƣớc ấm Làm khô sơ sản phẩm bình hút ẩm, sấy 50oC thời gian Hiệu suất phản ứng: 80% Công thức dự kiến [PtC15H17O2N2Cl], %Pt tính = 40%, tìm thấy 40,88% %H2O tính = 0%, tìm thấy 0% Rf = 0,76 1.2 Phương tiện nghiên cứu Sắc kí đƣợc thực với mỏng Silufol-UV 254 Czech, vết iot; hàm lƣợng nƣớc kết tinh platin P4 đƣợc xác định phƣơng pháp trọng lƣợng Khoa Hóa học, Trƣờng ĐH Sƣ phạm Hà Nội Phổ ESI MS phức chất từ P0 † P4 đƣợc đo máy 1100 Series LC-MSD-Trap-SL hãng Agilent Trƣờng ĐH Quốc gia Singapore Phổ IR phức chất P0 P4 đƣợc ghi máy IMPAC-410-NICOLET vùng 4000-400 cm-1, mẫu đo dạng viên nén với KBr Phổ 1H NMR chất, phổ NOESY P1 P2 đƣợc đo máy Brucker ADVANCE (500 MHz), chất chuẩn TMS, Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể phức chất P4 đƣợc đo máy Bruker SMART 6000 100K trƣờng Đại học Leuven Vƣơng quốc Bỉ Cấu trúc phức chất P1 P2 đƣợc tối ƣu hóa phƣơng pháp phiếm hàm mật độ với phiếm hàm CAM-B3LYP hàm sở LANL2DZ Các tính toán đƣợc thực phần mềm Gausian 09 Trung tâm Khoa học tính tốn, Trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội Phức chất P1 † P4 đƣợc thử hoạt tính kháng dịng tế bào ung thƣ gan Hep-G2, ung thƣ mô liên kết KB, ung thƣ biểu mô vú MCF7 ung thƣ tử cung Fl Phịng Sinh học thực nghiệm -Viện Hóa học hợp chất thiên nhiên thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Độc tế bào phức chất P3 đƣợc thử Trung tâm nghiên cứu ung thƣ, Bộ mơn sinh lí học, Học viện Qn y chuột bạch Kết thảo luận 2.1 Tổng hợp phức chất Phức chất P0 đƣợc tổng hợp theo tài liệu [6] Theo quy luật ảnh hƣởng trans cho phức chất P0 tác dụng với amin olefin thu đƣợc sản phẩm amin olefin vị trí cis so với piperiđin Khi cho P0 tác dụng với A o-anisiđin anetol thu đƣợc phức chất P1 P2 Phản ứng theo phƣơng trình (1) Tuy nhiên cho - hiđroxiquynolin axit quynaldic tƣơng tác với phức chất P0 không thu đƣợc sản phẩm cis tƣơng tự nhƣ P1 P2 mà thu đƣợc phức chất P3 79 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 P4 – hiđroxiquynolinvà axit quynaldic bị đề hiđro nhóm OH phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N O tức thể dung lƣợng phối trí Phản ứng 8-hiđroxiquynolin axit quynaldic với P0 xảy theo phƣơng trình (2) (3) Bảng Điều kiện tổng hợp phức chất Tỉ lệ mol Dung môi phản ứng ( C) Thời gian (giờ) (Tỉ lệ) Hiệu suất 1:1 35÷40 Etanol : nƣớc (1:1) 55% P2 1: 1,5 35÷40 Etanol : nƣớc (1:1) 30% P3 1: 35÷40 Etanol : nƣớc (1:1) 60% P4 1: 35÷40 Etanol : nƣớc (1:1) 80% Phức chất P0: phối tử P1 Nhiệt độ Bảng Một số tính chất phức chất nghiên cứu STT Kí hiệu Màu sắc Hình dạng Rf P0 Vàng Lăng trụ P1 Vàng P2 80 Tính tan Nƣớc etanol axeton clorofom 0,80 Ít Tốt Tốt Ít Kim 0,80 Không Ít Tốt Tốt Vàng Lăng trụ 0,85 Ít Tốt Tốt Tốt P3 Vàng đậm Bột 0,73 Không Tốt Tan Tốt P4 Vàng cam Khối 0,75 Không tan Tốt Tốt KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 2.2 Xác định thành phần, cấu trúc phức chất nghiên cứu 2.2.1 Xác định thành phần P0 Hình Một phần phổ +MS –MS phức chất P0 quy kết Kết phân tích phổ IR ESI MS phức chất P0 cho thấy có cấu tạo tƣơng tự [6] Đồng thời phổ ESI MS có quy luật tạo oligome nM với n = † 2.2.2 Xác định thành phần, cấu trúc không gian phức chất P1, P2 Bảng Tín hiệu 1H NMR proton piperiđin phức chất P1 P2 Phức chất (dung môi) NH P1 (CD3OD) 3,04 ov P2 (CD3OD) 3,24 un 1,62 ov 1,46 m 1,49 d 1,26 ov 3,04 ov 1,57 un; 2,94 m Jgem3Jae 13,5 2 Jea 13 1,57 d Jae 12,5 1,35 m Jae3Jaa 12,5; Jae 3,5 1,24 ov 0,71 m 4,55 4,49 br Bảng Tín hiệu proton o-anisiđin anetol phức chất P1 P2 H3: 7,17 dd ; 4J ; 3J 8,5 H4: 7,60 d ; 3J H5: 7,01 m H6 : 7,24 m H7 : 4,05 s NH : 6,73 H2, H6 : 7,65 d; J 8,5 H3, H5: 7,01 d 3J 9,0 H7: 3,81 s H8: 6,36 d; 3J 13,5; 2JPtH 74 H10: 1,76 d 3J 6,0 H9: 5,01 m; 3J 13,5; 2JPtH 72 Phức chất P1, P2 đƣợc tác giả [3, 5] xác định cấu trúc phƣơng pháp phổ IR H NMR Tuy nhiên, tác giả dự đoán đƣợc hai phức chất có cấu trúc cis [3, 5] Do vậy, chúng tơi tiếp tục nghiên cứu cấu trúc không gian tinh tế hai phức chất 81 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 phƣơng pháp cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều NOESY tính tốn hóa học lƣợng tử dùng phƣơng pháp phiếm hàm mật độ Kết phân tích phổ 1H NMR phức chất P1 P2 bảng bảng cho kết tƣơng tự [3, 5] Điều chứng tỏ, piperiđin o-anisiđin P1, P2 phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N, anetol phối trí với Pt(II) qua C=Canken Bảng Các kiện phổ ESI MS phức chất P1 P2 Phức chất (dung môi) Công thức phân tử +MS -MS (Mthực nghiệm) (m/z: quy kết) (m/z: quy kết) + 946,71: [2M-H]- P1 [PtC12H20ON2Cl2] 1914,93: [4M+Na] (axeton) (474) 1440,50: [3M+Na]+ 472,88: [M-H]- 968,84 : [2M+Na]+ 823,81: [2M-Ani-H]- 496,91: [M+Na]+ 351,95 : [M-Ani-H]- 1023 [2M+ Na]+ 521,93[M+Na]+ 1032,4: [2M+Cl]- P2 [PtC15H23ONCl2] (DMSO) (499) 534: [M+Cl]647,8: [M+anetol-H]1146,5: [2M+anetol-H]1648,4: [3M+anetol-H]- Bảng Các pic giao phổ NOESY phức chất P1và P2 Phức chất P1, pic giao (ppm) Phức chất P2, pic giao (ppm) H3/H7 7,16/4,06 H2, H6/H3, H5 7,66/7,01 H3/H4 7,16/7,01 H2, H6/H8 7,66/6,36 H4/H5 7,01/7,24 H2, H6/H9 7,66/5,01 H5/H6 7,24/7,60 H2, H6/NH 7,66/2,39 H6/H(NH2) 7,60/6,74 H3, H5/H7 7,01/3,81 H(NH2)/H(NH) 6,74/4,57 H8/H10 6,36/1,75 H/H(NH) 3,05/4,57 H9/H10 5,01/1,75 H/H 3,05/1,613,05/1,45 H9/NH 5,01/2,39 H/H 3,05/1,563,05/1,34 H/H (NH) 3,24/2,39 H/H 1,61/1,561,61/1,34 H/H 3,24/1,522,94/1,24 H/H 2,94/1,23 H/H 0,70/1,23 1,45/1,561,45/1,34 H/H(NH) 82 1,61/4,57 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 Bảng cho thấy, thành phần phức chất tổng hợp đƣợc phù hợp với công thức dự kiến ion hoá phức chất nghiên cứu có tính quy luật Trên phổ -MS +MS thấy có quy luật chung nM với n = † Hình Một phần phổ NOESY P2 Hình Cấu trúc khơng gian bền phức chất P2 tối ưu hóa phương pháp phiếm hàm mật độ dùng phiếm hàm/bộ hàm sở CAM-B3LYP/LANL2DZ Kết phân tích phổ NOESY phức chất P1 P2 (bảng 6) cho thấy, phức chất P1 P2 o-anisiđin anetol vị trí cis so với Pip Trên sở đó, chúng tơi đặt tốn sử dụng tính tốn lƣợng tử để xác định cấu trúc không gian P1 P2 Từ kết tối ƣu hóa cấu trúc P1 P2 phƣơng pháp phiếm hàm mật độ kết hợp với phổ thực nghiệm xin đƣợc đề nghị cấu trúc P1 P2 nhƣ hình (II) 83 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 (I) (II) Hình Một phần phổ NOESY phức chất P1 hai cấu trúc không gian bền (I) (II) phức chất P1 tối ưu hóa phương pháp phiếm hàm mật độ dùng phiếm hàm/bộ hàm sở CAM-B3LYP/LANL2DZ Bảng Một số thơng số góc liên kết (độ) độ dài liên kết (Å) phức chất nghiên cứu tính theo phương pháp phiếm hàm mật độ với phiếm hàm/bộ hàm sở CAM-B3LYP/LANL2DZ Phức chất Pt-Cl1 Pt-Cl2 Pt-N1 Pt-N2 Pt-C8 Pt-C9 Cl1PtCl2 P1 2,411 2,397 2,082 2,101 - - 96,8 P2 2,394 2,412 2,208 2,199 90,4 2,098 Cl1PtN2 Cl2PtN1 83,0 82,6 87,8 2.2.3 Xác định thành phần, cấu trúc không gian phức chất P3 P4 Bảng Các kiện phổ +MS P3 P4 Phức chất Công thức phân tử +MS (dung mơi) Mmin÷Mmax (Mthực nghiệm) (m/z: quy kết) P3 [PtC14H17ON2Cl] 915,7: [2M+H] (axeton) 458;478 (459,5) P4 [PtC15H17O2N2Cl] 486; 507 (clorofom) (487,5) + + 562,2: [M+PipNa] + 1972,90: [4M+Na] + 1483,32: [3M+Na] + 997,90: [2M+Na] + 510,00: [M+Na] + 489,00: [M+H] + 976,70: [2M+H] 84 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 Phức chất P3 đƣợc tác giả [6] tổng hợp xác định cấu trúc phƣơng pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, NOESY Tiến hành tổng hợp phức chất P3 dựa theo phƣơng pháp tác giả [6] kiểm tra thành phần, cấu trúc P3 phổ ESI MS 1H NMR Kết quy kết phổ ESI MS 1H NMR phức chất P3 đƣợc trình bày bảng 3.8, 3.9, 3.10 Kết cho thấy, phức chất P3 có cấu trúc đƣợc hình Kết xác định hàm lƣợng platin nƣớc kết tinh (phần thực nghiệm) cho thấy: Phức chất P4 có thành phần phù hợp với cơng thức dự kiến Kết phân tích phổ ESI MS phức chất P3 P4 (bảng 8) cho thấy chúng có thành phần nhƣ dự kiến ion hóa có quy luật tạo oligome Hình Một phần phổ +MS phức chất P4 Bảng Tín hiệu H NMR proton piperiđin phức chất P3 P4 Phức chất NH (dung môi) Tự P3 (CDCl3) P4 (CDCl3) 2,70 2,70 3,67 d 3,08 d; Jae 13,5 Jae13, 3,52 d Jae 13 1,50 2 1,89 d 1,6 m; Jae 3,5 Jae 14 Jaa12,5; 3Jae 4,5 3,27 m Jae3Jaa3Jaa(NH ) 12,0 1,50 1,76 ov 1,50 1,79; d Jae 13 1,50 2,00 4,40 1,70 m; Jae Jae ≈ 3Jaa 13 Jae ≈ 3Jaa 13 1,63 ov 1,76 ov 1,61 ov 4,00 Kết phân tích tín hiệu proton cho thấy Pip phối trí với Pt(II) liên kết e bị cố định cấu dạng ghế, 8-hydroxiquynolin axit quynaldic phối trí với Pt(II) Cấu trúc phức chất P4 xác định phƣơng pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đƣợc hình 85 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 Bảng 10 Tín hiệu 8OQ QA phức chất P3 P4 Phối tử H2 H3 H4 H5 H6 H7 8,37 t 7,35 dd 7,14 dd 6,93 d 7,41 t 8,35 t 3 3 - 8,52 d 9,50 dd 8,06 d 3 7,71 t 7.89ov 7.89ov J 8,5 - J 5,0 J8 J 1,0 J 9,5 J 7,5 J 8,0 J8 Hình Cấu trúc phức chất P4 xác định phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Kết luận: (P1) (P2) (P3) (P4) Hình Cấu trúc phức chất từ P1 ÷ P4 86 J 5,5 H8 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 Kết nhiễu xạ tia X đơn tinh thể phức chất P4 cho thấy, phức chất P4 piperiđin bị cố định cấu dạng ghế phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N nhóm NH liên kết e, axit quynaldic bị đề hiđro nhóm OH phối trí với Pt(II) qua nguyên tử O N, nguyên tử N dị vịng quynolin vị trí trans so với piperiđin Một điểm đáng ý phân tử phức chất P4 tồn liên kết hidro không kinh điển nguyên tử H8 nguyên tử Cl 2.3 Nghiên cứu hoạt tính sinh học phức chất tổng hợp 2.3.1 Nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung thư phức chất Bảng 11 Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư phức chất nghiên cứu Nồng độ đầu mẫu (g/mL) Hep-G2 RD MCF7 Fl Chứng (+) 0,24 0,19 0,22 0,17 Dƣơng tính P1 10 >10 4,47 >10 5,27 Dƣơng tính với dịng RD Fl P2 10 >10 2,28 >10 6,66 Dƣơng tính với dịng RD Fl P3 10 4,72 1,13 >10 1,27 Dƣơng tính với dịng Hep G2, RD Fl P4 10 4,46 2,59 >10 5,60 Dƣơng tính với dịng Hep G2, RD Fl Kí hiệu STT mẫu Dịng tế bào Giá trị IC50 (g/mL) Kết luận Kết luận: Qua thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ phức chất, nhận thấy phức chất có hoạt tính hai đến ba dịng tế bào Đặc biệt phức chất P3, P4 có hoạt tính cao với hai dòng tế bào RD Fl đáng đƣợc tiếp tục nghiên cứu 2.3.2 Kết thử độc tế bào phức chất P3 Một số hình ảnh q trình thử độc tính phức chất P3 chuột đƣợc dẫn hình Hình Một số hình ảnh thử độc tính phức chất P3 87 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 Kết thử độc tính phức chất P3 bƣớc đầu cho thấy phức chất P3 có độc tính thấp lần cisplatin Kết cho thấy phức chất P3 đáng đƣợc tiếp tục nghiên cứu định hƣớng ứng dụng y học III KẾT LUẬN Bằng phản ứng K[PtCl 3(Pip)] (P0) với o-anisiđin, anetol, 8hiđroxiquynolin axit quynaldic tổng hợp đƣợc phức chất với hiệu suất cao có cơng thức là: cis-[PtCl2(Pip)(o-anisiđin)] (P1), cis-[PtCl2(Pip)(anetol)] (P2), [PtCl(Pip)(8-oxiquynolin)] (P3), [PtCl(Pip)( quynaldat)] (P4) Trong đó, phức chất P4 chƣa đƣợc mô tả tài liệu Bằng phƣơng pháp hóa học, hóa lý nhƣ phân tích hàm lƣợng Pt, nƣớc kết tinh, phổ ESI-MS, IR, 1H NMR đặc biệt phƣơng pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể xác định đƣợc cấu trúc không gian phức chất P4 Bằng nghiên cứu phối hợp phƣơng pháp phổ thực nghiệm cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều NOESY tính tốn hóa học lƣợng tử lần xác định đƣợc cấu trúc không gian phức chất P1 P2 Lần nghiên cứu hệ thống phổ ESI MS dãy phức chất P0 † P4 xác định thành phần phức chất mà bƣớc đầu rút nhận xét phức chất này, phân tử phức kết hợp với tạo oligome với hệ số trùng hợp 2†4 Đây nguồn tƣ liệu quý, quan trọng giúp cho việc xác định thành phần cấu trúc phức chất tƣơng tự đƣợc dễ dàng Qua việc phân tích chi tiết phổ thực nghiệm NMR phối hợp tính tốn hóa học lƣợng tử, đặc biệt phƣơng pháp X-ray đơn tinh thể rút đƣợc số nét tinh tế cấu trúc phức chất tổng hợp đƣợc: - Trong phức chất nghiên cứu, piperiđin bị cố định cấu dạng ghế phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N liên kết e - Trong hai phức chất P1, P2 o-anizindin anetol vị trí cis so với piperiđin - Trong phức chất P3 P4, 8-hidroxiquynolin axit quynaldic bị đề hidro nhóm OH phối trí với Pt(II) qua nguyên tử N O Ngun tử N dị vịng quynolin vị trí cis so với piperiđin P3, vị trí trans P1 Đã thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ bốn phức chất nghiên cứu P1†P4 bốn dòng tế bào ung thƣ ngƣời là: Hep - G2 (tế bào ung thƣ gan), MCF-7 (ung thƣ biểu mô vú), FI (ung thƣ tử cung) ung thƣ biểu mô (RD) Kết cho thấy, phức chất tổng hợp đƣợc có hoạt tính kháng tế bào ung thƣ 2†3 dòng tế bào Hep - G2 (tế bào ung thƣ gan), Fl (ung thƣ tử cung) ung thƣ biểu mô (RD) với giá trị IC50< 6,66 (g/mL) Đặc biệt phức chất P3 P4 có hoạt tính với dòng tế bào với giá với IC50 nhỏ (1,13†5,6) đáng đƣợc tiếp tục nghiên cứu cho định hƣớng ứng dụng y học Kết thử độc tế bào phức chất P3, bƣớc đầu cho thấy phức chất P3 có độc tính thấp lần so với Cisplatin Với kết nghiên cứu đăng đƣợc báo khoa học: 88 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014 Nguyễn Thị Thanh Chi, Ngô Tuấn Cƣờng, Đặng Thế Anh, Vũ Thị Thanh Hoa, Phan Tồn Thắng (2013) Xác định cấu trúc khơng gian phức chất cis[PtCl2(piperiđin)(o-anisiđin)] cis-[PtCl2(piperiđin)(anetol)] phổ NOESY phƣơng pháp phiếm hàm mật độ Tạp chí hóa học, T.51(6ABC), 799 – 803 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Alice V Klein and Trevor W Hambley, Platinum drug distribution in cancer cells and tumors, Chem Rev, 109, 4911-4920, 2009 [2] William M Motswainyana, Martin O Onani, Abram M Madiehe, Morounke Saibu, Jeroen Jacobs, Luc van Meervelt, Imino-quynolyl palladium(II) and platinum(II) complexes: Synthesis, characterization, molecular structures and cytotoxic effect, Inorganica Chimica Acta, 400, 197-202, 2013 [3] Trần Thị Đà, Nguyễn Thị Thanh Chi, Bùi Đức Thuần, Nguyễn Hữu Đĩnh, Tổng hợp, cấu trúc, tính chất số phức chất platin(II) chứa piperiđin amin thơm, Tạp chí hóa học, T43 (2), 169-173, 2005 [4] Duong Ba Vu, Tran Thi Da, Nguyen Huu Dinh, The syntheses and biological activeties of some mixed-cis diamine platimun(II) complexes containing piperiđine and some amines, Tap chi Khoa hoc, tập XVIII, 1, 42-46, 2002 [5] Trần Thị Đà, Nguyễn Thị Thanh Chi, Trần Thị Minh Thu, Nguyễn Hữu Đĩnh, Tổng hợp, cấu trúc vài phức chất platin(II) chứa piperiđin olefin thiên nhiên, Hội nghị Khoa học Cơng nghệ Hóa hữu cơ, Tồn quốc, lần thứ III, 36-40, 2005 [6] Hoàng Ngọc Hà, Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính kháng tế bào ung thư số phức chất platin(II) chứa piperiđin amin béo khác amin dung lượng phối trí hai, luận văn Thạc sĩ khoa học Hóa học, Trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội, 2013 [7] Manfred Hesse, Herbert Meier and Bernd Zeeh, Spectroscopic Methods in Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1997 [8] Trần Thị Đà, Nguyễn Thị Thanh Chi, Nguyễn Hữu Đĩnh, Phân tích phổ ESI MS dãy phức chất kim trans-, cis-[PtCl2(safrol)(amin)], Hội nghị hóa học Hữu tồn Quốc lần thứ IV, 2007 [9] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà, Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, Nxb Giáo dục, 9, 42, 54, 70, 1999 89 ... trúc hoạt tính sinh học số phức chất platin(II) chứa piperiđin amin khác anetol? ?? với nhiệm vụ: - Tổng hợp phức chất chìa khóa monopiperiđin K[Pt (piperiđin) Cl3] (monoPip) - Tổng hợp số phức chất. .. Pt(II) chứa piperiđin amin khác anetol - Sử dụng phƣơng pháp vật lí, hóa lí hóa học để xác định thành phần, cấu trúc phức chất - Thăm dò hoạt tính ức chế phát triển tế bào ung thƣ số phức chất tổng. .. tế bào phức chất P3 Một số hình ảnh trình thử độc tính phức chất P3 chuột đƣợc dẫn hình Hình Một số hình ảnh thử độc tính phức chất P3 87 KỈ YẾU HỘI NGHỊ SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM HỌC 2013-2014