Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, thiazole,… đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng của chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược,
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
VŨ THỊ ÁNH TUYẾT
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC
MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZO[d]THIAZOLE
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60.44.01.14
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC
Người hướng dẫn khoa học: TS Dương Quốc Hoàn
Trang 2LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Dương Quốc Hoàn, người thầy đã dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong
suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này
Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, các thầy cô giáo trong Khoa Hóa học, bộ môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ em thực hiện đề tài này
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự giúp
đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó là động lực vô cùng quý báu giúp em
có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài của mình Em vô cùng cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã dành cho em
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày tháng năm 2017
Học viên
Vũ Thị Ánh Tuyết
Trang 3LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan bản luận văn này là kết quả nghiên cứu của cá nhân tôi Các số liệu và tài liệu được trích dẫn trong luận văn là trung thực Kết quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào đã được công bố trước đó
Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình
Hà Nội, tháng 6 năm 2017
Tác giả
Vũ Thị Ánh Tuyết
Trang 4MỤC LỤC
MỞ ĐẦU 1
1 Lí do chọn đề tài 1
2 Mục đích nghiên cứu 2
3 Đối tượng nghiên cứu 2
4 Phương pháp tiến hành nghiên cứu 2
CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3
1.1 Cấu tạo và tính chất của dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole 3
1.1.1 Cấu tạo 3
1.1.2 Tính chất 3
1.2 Phương pháp tổng hợp 3
1.3 Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole 4
1.3.1 Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]thiazole 4
1.3.2 Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]oxazole 9
CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM 16
2.1 Hóa chất, thiết bị và sơ đồ tổng hợp 16
2.1.1 Hóa chất và thiết bị sử dụng để tổng hợp 16
2.1.2 đ tổng hợp các chất 16
2.2 Tổng hợp 17
2.2.1 Tổng hợp chất chìa khóa T1d 17
2.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất từ nhóm hiđroxi của T1d 18
2.2.3 Tổng hợp các hợp chất vòng từ hai nhóm hiđroxi và amin của T1d 20
2.3 Nghiên cứu cấu trúc 24
2.3.1 Phổ h ng ngoại 24
2.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 24
2.3.3 Phổ khối lượng 24
2.4 Hoạt tính sinh học 25
CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27
3.1 Tổng hợp 27
Trang 53.2 Cấu trúc 33
3.2.1 Xác định cấu trúc bằng phổ IR 33
3.2.2 Xác định cấu trúc bằng phổ cộng hưởng từ proton 33
3.2.3 Xác định cấu trúc bằng phổ khối lượng M 78
3.3 Thử hoạt tính kháng khuẩn 80
3.4 Xử lý số liệu và công bố trên tạp chí chuyên ngành 80
KẾT LUẬN 81
TÀI LIỆU THAM KHẢO 82
PHỤ LỤC 89
Trang 7DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 Trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh và hiệu suất phản ứng 31
Bảng 3.2 T1d (cm-1) 33
Bảng 3.3 Số liệu phổ cộng hưởng proton, cacbon của chất T5a 35
Bảng 3.4 Số liệu phân tích phổ proton, cacbon, HMBC của T4b 39
Bảng 3.5 Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất T4c 41
Bảng 3.6 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T5c 45
Bảng 3.7 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của T6a 49
Bảng 3.8 Độ chuyển dịch của các proton trong dãy T6a –T6o 51
Bảng 3.9 Độ chuyển dịch của cacbon trong dãy T6a – T6o 52
Bảng 3.10 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của T6b 56
Bảng 3.11 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của T6c 60
Bảng 3.12 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T6e 63
Bảng 3.13 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T6f 66
Bảng 3.14 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T6l 70
Bảng 3.15 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của T6m 73
Bảng 3.16 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon và HMBC của 6o 77
Bảng 3.17 Dữ liệu phổ MS của T5a, T4b, T6b 79
Trang 8DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1 Tổng hợp chất chìa khóa T1d 16
Sơ đồ 2.2 Tổng hợp các dẫn xuất từ nhóm hiđroxi của T1d 16
Sơ đồ 2.3 Tổng hợp chất vòng từ hai nhóm hiđroxi và amin của T1d 17
Sơ đồ 3.1 Cơ chế đóng vòng benzo[d]thiazole 27
Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng axetyl hóa 28
Sơ đồ 3.3 Cơ chế của phản ứng thế nguyên tử H của nhóm OH 29
Sơ đồ 3.4 Cơ chế đóng vòng oxazin 29
Trang 9DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1 Phổ IR của chất 1d 33
Hình 3.2 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T5a 34
Hình 3.3 Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T5a 35
Hình 3.4 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T4b 36
Hình 3.5 Phổ cộng hưởng từ cacbon của T4b 37
Hình 3.6 Một phần phổ HMBC của T4b 38
Hình 3.7 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T4c 40
Hình 3.8 Phổ cộng hưởng từ cacbon của 4c 41
Hình 3.9 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T5c 42
Hình 3.10 Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T5c 43
Hình 3.11 Một phần phổ HMBC của T5c 44
Hình 3.12 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6a 46
Hình 3.13 Phổ cộng hưởng từ cacbon của T6a 47
Hình 3.14 Một phần phổ HSQC của T6a 48
Hình 3.15 Một phần phổ HMBC của chất T6a 48
Hình 3.16 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6b 53
Hình 3.17 Phổ cộng hưởng từ cacbon của T6b 53
Hình 3.18 Một phần phổ HSQC của T6b 54
Hình 3.19 Một phần phổ HMBC của chất T6b 55
Hình 3.20 Phổ cộng hưởng từ proton của chất 6c 57
Hình 3.21 Phổ cộng hưởng từ cacbon của 6c 58
Hình 3.22 Một phần phổ hai chiều HSQC của T6c 59
Hình 3.23 Một phần phổ HMBC của chất T6c 59
Hình 3.24 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6e 61
Hình 3.25 Phổ cộng hưởng từ cacbon của T6e 62
Hình 3.26 Một phần phổ HMBC của T6e 63
Hình 3.27 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6f 65
Hình 3.28 Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T6f 65
Trang 10Hình 3.29 Một phần phổ hai chiều HMBC của T6f 66
Hình 3.30 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6l 68
Hình 3.31 Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T6l 69
Hình 3.32 Một phần phổ HMBC của T6l 69
Hình 3.33 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6m 71
Hình 3.34 Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T6m 72
Hình 3.35 Một phần phổ HMBC của T6m 73
Hình 3.36 Phổ cộng hưởng từ proton của chất T6o 75
Hình 3.37 Phổ cộng hưởng từ cacbon của chất T6o 76
Hình 3.38 Một phần phổ hai chiều HMBC của T6o 77
Hình 3.39 Phổ +MS và –MS của T5a, T4b, T6b 80
Trang 11KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC
Trang 13MỞ ĐẦU
1 Lí do chọn đề tài
Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển mạnh
mẽ Số lượng các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày càng nhiều, những đặc tính cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống Nhiều đặc tính quý báu của các hợp chất dị vòng được khám phá và được ứng dụng vào các lĩnh vực của đời sống và sản xuất ngày một phong phú và đa dạng
Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, thiazole,… đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng của chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm… ngoài ra nó còn được ứng dụng trong y học do các hợp chất này có hoạt tính sinh học cao Trong số đó thì dị vòng thiazole tỏ ra là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm nghiên cứu Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng làm thuốc như vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir Theo nghiên cứu của nhiều tác giả thì
dị vòng thiazole có khả năng chống nấm [42], kháng viêm, chống co giật [3], chống ung thư [20], gây ức chế sự phân chia tế bào [21]
Gần đây việc ứng dụng của các dẫn xuất có chứa dị vòng benzo[d]thiazole
đã được nghiên cứu rộng rãi cho các hoạt động chống ung thư (ung thư vú, ruột kết, ung thư buồng trứng ) Ngoài ra một vài dẫn xuất chứa dị vòng này còn được
nghiên cứu cho thấy chống khuẩn lao, chống nấm, chống kí sinh trùng như Euglena
gracilics, vi khuẩn dương như Staphyl lococus areus và Bacilillus subtilis, một vài
dẫn xuất có hoạt tính giống như auxine và cutokinin trong quá trình điều hòa tăng trưởng thực vật
Do vậy, với mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vòng
thiazole Đặc biệt trong đề tài này dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole kết hợp với dị vòng benzo[d]oxazole được nghiên cứu nhằm góp phần phong phú vào
nghiên cứu dị vòng thiazole nên chúng tôi quyết định chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học một số dẫn xuất chứa dị vòng
benzo[d]thiazole”
Trang 142 Mục đích nghiên cứu
- Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học một số dẫn xuất chứa
dị vòng benzo[d]thiazole, dẫn xuất chứa cả hai dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole
- Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học một số dẫn xuất dị
vòng benzo[d]oxazole từ dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole
- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hiện đại như: IR, 1H NMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC
- Thử hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất chọn lọc
3 Đối tượng nghiên cứu
Dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole
4 Phương pháp tiến hành nghiên cứu
Trang 15CHƯƠNG I TỔNG QUAN
1.1 Cấu tạo và tính chất của dị vòng benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole
1.1.1 Cấu tạo
Benzo[d]thiazole và benzo[d]oxazole là hợp chất dị vòng ngưng tụ gồm dị
vòng vòng 5 cạnh 1, 3- azole được kết hợp với vòng benzene thuộc họ benzo-1, 3- azole… Trong phân tử của dị vòng 5 cạnh có một nguyên tử N và một nguyên tử X
ở vị trí 1, 3 với nhau Công thức phân tử là C7H5NX (X= S, O)
1.1.2 Tính chất
- Benzo[d]thiazole tên IUPAC là 1, 3-Benzothiazole, khối lượng phân tử
là 135,19 g/mol Là chất lỏng không màu và hơi nhớt, nhiệt độ nóng chảy là 2oC, nhiệt độ sôi là 227-228 oC, khối lượng riêng là 1,223 g/ml Benzothiazole không được sử dụng trong gia đình mà chỉ sử dụng trong công nghiệp và trong nghiên cứu
- Benzo[d]oxazole tên IUPAC là 1, 3-Benzoxazole, khối lượng phân tử là
119,12 g/mol Là chất rắn màu vàng vàng, nhiệt độ nóng chảy là 27-30oC, nhiệt độ sôi là 181-183 oC, không tan trong nước, mùi giống mùi piridin
Bằng phản ứng của o-amino (thio) phenol với alkylamin sử dụng lưu huỳnh
nguyên tố làm chất chống oxy hóa [36]
Trang 16 Bằng phản ứng của o-amino (thio) phenol với anion orthoesters [6]
Phản ứng Lawesson từ axit carboxylic và o-amino (thio) phenol không sử
Hoạt tính chống ung thư
Ví dụ, 2-(4-aminophenyl) benzothiazole và các dẫn xuất N-acetyl hóa tương
Trang 17ứng của nó 1, 2 [7], đã cho thấy hoạt tính chống ung thư đáng chú ý đối với các
dòng tế bào ung thư nhất định đặc biệt đối với ung thư vú, ung thư ruột kết và các dòng tế bào trứng Các hoạt tính chống ung thư của các phân tử này được giả định
là do sự hình thành các chất trung gian phản ứng với ADN Đáng ngạc nhiên, hợp chất có cấu trúc tương tự chứa 2 nhóm thế (3, 4-dimethoxyphenyl) và nhóm thế
fluoro ở vị trí 5 trong vòng benzo[d]thiazole (3) thể hiện hoạt tính chống ung thư
mạnh Tuy nhiên, các hợp chất không có nhóm thế trong benzo[d]thiazole có hoạt
tính kháng chọn lọc các dòng tế bào ung thư [11, 56]
Trong nghiên cứu về các dẫn xuất lớn hơn chứa benzo[d]thiazole, Ahmed
Kamal et al đã công bố dãy các hợp chất như chất 4 sau đó kiểm tra các hoạt tính
kháng ung thư của chúng Kết quả cho thấy chúng là những hợp chất có hiệu lực cao so với thuốc chống ung thư [23]
Một loạt các benzothiazoles (4-acylaminophenyl) (5) và polyhydroxylated phenylbenzothiazoles (6) được sàng lọc về hoạt động chống ung thư và hoạt động
2-rất hiệu quả trên tế bào vú MCF-7 và MDA 468 [12, 48]
Devmurari et al đã tổng hợp một dãy bảy dẫn xuất 2-phenyl benzothiazoles
và các dẫn xuất 1, 3-benzothiazole-2-yl-4-carbothioate Tất cả các hợp chất mới
Trang 18tổng hợp được sàng lọc cho các hoạt tính chống ung thư và các hợp chất 7 và 8 cho
thấy hoạt tính kháng ung thư rất tốt [13]
Dẫn xuất 2- (4'-aminophenyl) benzothiazoles làm tăng khả năng ức chế sự tăng
trưởng tế bào ung thư ở người Bradshaw et al đã tổng hợp các dẫn xuất thế ở vị trí
3’ của 2- (4'-aminophenyl) -benzothiazoles (9) Khi được thử đối với dòng tế bào
MCF-7 và MDA 468, chúng thể hiện hoạt tính duy nhất ức chế tăng trưởng các dòng tế bào trên [9, 10]
Dãy chất 2, 6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonyl-amino)
benzothiazol-6-yl]benzamide (10) và fluorinated benzothiazole-substituted- 4- hydroxy cyclohexa-
2, 5- dienones (quinols) (11) được tổng hợp và thấy có hoạt tính tốt chống lại ung
thư [56, 33]
Hoạt tính kháng khuẩn
Vi khuẩn là các tác nhân gây ra các loại bệnh hiểm nghèo và các bệnh nhiễm trùng như bệnh thương hàn, sốt rét, cảm lạnh thông thường, ho, lao, cúm, giang mai, AIDS …
Các dẫn xuất chứa dị vòng benzothiazole 12, 13 đã được tổng hợp và cho
thấy hoạt tính kháng khuẩn đáng kể khi thử hoạt tính đối với B Subtilis, S typhi,
E.coli và các dòng vi khuẩn S aureus [54, 5].
Trang 19Sự ức chế protease HIV-1 được đánh giá thông qua việc khiểm tra hoạt tính
của benzothiazolesulfonamides mới 14 và 15 và cho thấy chúng ức chế khá tốt với
giá trị IC50 trong khoảng 2-3nM Các chất tương tự carbamate đã được tìm thấy có hoạt tính tốt hơn thuốc kháng virus và chất ức chế protease HIV-1 [35]
Dẫn xuất của thế ở vị trí thứ 2 của 6-nitro/ 6-amino benzothiazoles và axit
anthranilic của chúng được đánh giá hoạt tính chống sốt rét trên các dòng W2 và
3D7 của P falciparum Kết quả cho thấy các hợp chất 16 và 17 có hoạt tính chống
sốt rét trong nghiên cứu lâm sàng [19]
Hoạt tính chống viêm
Trong những năm gần đây, một số lượng lớn chất chống viêm nhiễm chứa dị
vòng benzothiazole đã được tổng hợp Venkatesh et al tổng hợp một số dẫn xuất
2-amin benzothiazole mới và đánh giá hoạt tính chống viêm của chúng Các hợp
chất thử nghiệm 18 cho thấy hoạt tính kháng viêm đáng kể và khi các nhóm hút
electron như Cl, NO 2 , OCH 3 được thế ở vị trí 4 hoặc 5 trong vòng benzene của
2-aminobenzothiazole sẽ làm tăng hoạt tính chống viêm [52]
Trang 20Kumar et al đã tổng hợp dẫn xuất chứa methyl)spiro[indoline-3, 5’-thiazolo[4, 3-b][1, 3, 4]-oxadiazol]-2-ones và kiểm tra
2’-((benzo[d]thiazol-2-ylthio)-hoạt tính chống viêm của chúng Kết quả dẫn xuất 19 là chất chống viêm mạnh
nhất [25]
Hoạt tính chống co giật
Một lượng lớn các chất dẫn xuất chứa dị vòng benzothiazol được tổng hợp, đánh giá và thấy rằng chúng có hoạt tính đáng kể chống lại các cơn co giật Trong nghiên cứu các thuốc chống co giật mạnh có chứa benzothiazole, một dãy các dẫn
xuất 20 đã được tổng hợp và hầu hết chúng có hoạt tính như thuốc chống co giật
trong MES và động kinh gây ra bởi PTZ [43]
Các dẫn chất benzothiazol-2-yl thiadiazole (21) có hoạt tính đáng kể chống
lại cơn động kinh gây ra bởi PTZ và MES [44]
Trang 211.3.2 Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]oxazole
Benzoxazole và dẫn xuất của chúng đã nhận được sự quan tâm đáng kể do chúng thể hiện phổ hoạt tính sinh học rộng như chống viêm [46], thuốc chống mệt mỏi [24], giảm đường huyết [4], kháng sinh [1], chống u bứu [30], chống dị ứng [47], và chống ung thư [14], chống co giật [45], thuốc diệt cỏ [31]
Hoạt tính kháng khuẩn
Sự gia tăng nhanh chóng của các dòng vi khuẩn kháng thuốc là một vấn đề nghiêm trọng Vì sự xuất hiện của các vi khuẩn kháng thuốc là không thể tránh khỏi nên cần ưu tiên cho việc phát hiện các chất có hoạt tính mới [37, 51]
Khan et al tổng hợp 29 dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của benzoxazol bằng phản
ứng giữa 2-aminophenol với các anđehit thơm có sử dụng lò vi sóng [26]
Hai mươi chín dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của benzoxazon đã được thử nghiệm với 15 chủng vi khuẩn gram (+) và 16 chủng vi khuẩn gram (-) Mười tám hợp chất có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram (+) đã được kiểm tra, trong khi
đó có 8 hợp chất không có hoạt tính đối với tất cả các chủng vi khuẩn gram (+) Năm hợp chất thể hiện hoạt tính chống lại các chủng gram (-), trong khi đó các chất còn lại không thể hiện hoạt tính Hai mươi chín hợp chất được sàng lọc hoạt tính kháng nấm kháng lại 14 chủng nấm Kết quả cho thấy 19 hợp chất có phổ rộng kháng nấm
Yalcin et al tổng hợp dẫn xuất với nhóm thế khác nhau ở vị trí 5 của
2-xyclohexyl methyl benzoxazole (51) bằng phản ứng của 2-hydroxy-5- thế anilin và
axit xyclohexyl carboxylic với natri bicarbonate Các hợp chất tổng hợp cho thấy hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm ở mức trung bình và khá so với tiêu chuẩn [55]
Trang 22Ozdemira et al Tổng hợp một dãy 12 dẫn xuất 5- [2 – (morpholin-4-YL
acetamido)] và các dẫn chất 5- [2- (4-piperazine-1-YL) acetamido] -2- (p –phenyl]
benzoxazole (52) và được thử nghiệm đối với một số chủng gram (+), gram (-) cũng
như nấm men Candida albicans, Candida krusei và Candida glabrata Kết quả
kháng vi sinh vật cho thấy các hợp chất mới được tổng hợp có phổ hoạt tính sinh
học rộng, với giá trị MIC là 3,12-50 μg / mL so với các loài Candida [49]
Yildiz et al tổng hợp 5 dẫn xuất 5 hoặc 6-nitro/amino-2-(phenyl) benzoxazol
(53) và đánh giá các hoạt động kháng khuẩn và kháng nấm chống
lại Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia
coli, Candida Albicans và các chủng kháng thuốc Các hợp chất tổng hợp được tìm
thấy có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể [37]
Zitouni et al tổng hợp một số dẫn xuất 2-[(benzoxazole-2-yl)
thioacetylamino] thiazole (54) bằng các phản ứng của dẫn xuất 4-metyl-2-
(chloroacetylamino) thiazole với benzazol-2-thiole trong axeton với sự có mặt của
K2CO3 Các hợp chất này thể hiện hoạt tính kháng khuẩn trung bình [58]
Trang 23Yildiz et al tổng hợp các dẫn xuất 55 và được đánh giá hoạt tính kháng
khuẩn của các hợp chất đối với vi khuẩn gram (+), gram (-), nấm Candida
albicans và các chủng kháng thuốc của chúng so với các thuốc chuẩn Kết quả
kháng khuẩn chỉ ra rằng các hợp chất tổng hợp có hoạt động rộng với giá trị MIC 250-781 mg/ ml [50]
Kim et al tổng hợp benzoxazole amides (55) và đánh giá hoạt tính
kháng nấm Malassezia furfur Mười hai benzoxazole amit đã được điều chế thông qua việc khép vòng của 2-hydroxy anilin với N – (bis-metylsulfanylmetylen)
amides Trong số các hợp chất được tổng hợp, một số cho thấycó hoạt tính kháng nấm khá tốt [27]
Kabilan et al tổng hợp một số benzoxazolyl ethoxypiperidone mới 56 và
sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn của Streptococcus faecalis , Bacillus subtilis,
Escherichia coli , Staphylococcus aureus và Pseudomonas aeruginosa và hoạt tính
kháng nấm Candida albicans, Aspergillus niger, Candida-51 và Aspergillus
flavus Một số hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với Streptococcus faecalis trong khi các hợp chất còn lại có hoạt tính kháng nấm khá với nấm Candida-51 [39]
Trang 24Elnima et al tổng hợp các dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của benzo[d]oxazole
(57, 58) và nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm đối với E coli, P
aeruginosa và S aureus Trong số năm mươi chín dẫn xuất tổng hợp được chỉ có
hai dẫn xuất đã được tìm thấy có hiệu quả chống lại S aureus Nồng độ ức chế tối
thiểu của chúng là 25 và 50 μg / ml [15]
Klimesova et al tổng hợp một nhóm các dẫn xuất chứa 2-benzylosulfanyl
của benzoxazole (59) và đánh giá hoạt tính kháng nấm đối với Mycobacterium
tuberculosi và các chủng vi khuẩn lao [28]
Jayananna et al tổng hợp một nhóm mới các chất dẫn xuất
5,7-dichloro-1,3-benzoxazol (60) bằng cách kết hợp 5,7-dichloro-2-hydrazino-1,3-5,7-dichloro-1,3-benzoxazole với
các axit aliphat, các hợp chất metylen hoạt động và với este được lựa chọn để hình thành các hệ vòng dị vòng như 1,2,4-triazoles, pyrazoles, và các phân tử triazine và rin lọc các hoạt động gây độc tế bào, kháng khuẩn, chống oxy hóa và antilipase [22]
Hoạt tính chống co giật
Siddiqui et al tổng hợp các chất dẫn xuất 5-carbomethoxybenzoxazole bằng
cách sử dụng methyl-p- hydroxybenzoat (61) và đánh giá hiệu quả chống co giật và
gây độc thần kinh của chúng và phát hiện có hoạt tính chống co giật đáng chus ý [45]
Trang 25
Quan et al tổng hợp các dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của 6-(4H-1, 2, 4
-triazol-4 -YL) benzo[d] oxazole Tác dụng chống co giật và gây độc tính thần kinh của các
hợp chất này được thử nghiệm và chúng đã thể hiện tính chống co giật tốt, trong đó
2-phenyl-6-(4H -1, 2, 4-triazol-4yl) benzo[d]oxazole (62) là hoạt động mạnh nhất
và cũng có độ độc hại thấp nhất [53]
Hoạt tính chống viêm
Rao et al tổng hợp chuỗi 2-[[2-alkoxy-6-pentadecylphenyl (metyl)]
tio]-1H-benzoxazole (63) và kiểm tra khả năng ức chế men cyclooxygenase-2 của gười cho
thấy hoạt động chống viêm tốt [38]
Ampati et al tổng hợp một loạt methyl-2-{(2-(dialkylamino)
acetamido)}-benzoxazole-5-carboxylat (64) từ methyl-3-amino-4-hydroxybenzoat và khảo sát
khả năng ức chế men cyclooxygenase-2 của người (COX-2) Các giá trị IC50 được
tìm thấy có thể so sánh với các tiêu chuẩn – refecoxib Do đó, loại hợp chất này là
ứng cử viên tuyệt vời để ức chế chọn lọc COX-2 [2]
Sondhi et al tổng hợp các dẫn xuất N-(acridin-9-YL)-4-(benzo[d]imidazol/
oxazol-2-YL) benzamit (65) bằng cách ngưng tụ các dẫn xuất 9-amino acridin với
các dẫn xuất benzoxazole Các hợp chất này có hoạt tính chống viêm đáng kể [46]
Trang 26 Hoạt tính giảm đau
Erdogan et al tổng hợp các chất trên cơ sở phản ứng Mannich của
5-nitro-3-thế-piperazinomethyl-2-benzoxazolinones (66) Các hợp chất đã được thử cho hoạt
tính kháng viêm Trong số các hợp chất được thử nghiệm, kết quả cho thấy các hợp chất có chứa các nguyên tử hút electron (F, Cl, COCH3) ở vị trí ortho/para của vòng phenyl ở vị trí thứ ba của nhóm benzoxazolinone có hoạt tính tốt hơn Hoạt tính giảm đau của các hợp chất cao hơn hoạt tính kháng viêm [29]
Safac et al tổng hợp một loạt các chất dẫn xuất 3-(2-pyridylethyl)
benzoxazolinones (67) cũng có hoạt tính kháng viêm và giảm đau [40]
Hoạt tính chống ung thư
Nhiều loại thuốc kháng ung thư chủ yếu sử dụng hiện nay có hiệu quả điều trị tổng thể nhưng thiếu tính chọn lọc đối với tế bào khối u trên các tế bào bình thường có thể dẫn đến các phản ứng phụ nghiêm trọng Nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất mới có thể ngăn chặn một số tác dụng phụ trong điều trị các tế bào khối
u Với nhiều nhóm dị vòng khác nhau, nhiều chất mới đã được tổng hợp, kết quả thử hoạt tính cho thấy chúng có hoạt tính gây độc tế bào và một vài trong số chúng
đã được dùng cho các thử nghiệm lâm sàng [32]
Murty et al tổng hợp dẫn xuất 68 với ảnh hưởng của sự có mặt của amine
Trang 27dòng tế bào ung thư của người Sự thay thế các nhóm thế khác nhau đã được thực hiện ở vị trí thứ hai và thứ ba của dị vòng benzoxazole để biết sự ảnh hưởng của các nhóm thế với khả năng gây độc tế bào đối với các dòng tế bào này [34]
Khả năng diệt cỏ
Youseef và cộng sự tổng hợp 6-amino-5-(benzoxazole-2-YL)-4-aryl-3-
cyanopyridine-2-(1H)-thiones (69) Hoạt tính diệt cỏ của các hợp chất mới được
tổng hợp, được đánh giá đối với lúa mì như là mô hình cho cây thực vật đơn thực thuần Ba thông số được nghiên cứu: sự nảy mầm của hạt; sự phát triển của rễ và thân cây trong điều kiện phòng thí nghiệm Các hợp chất cho thấy khả năng ức chế thể hiện bằng một hoặc nhiều các tham số tăng trưởng Các hợp chất có triển vọng
và cần nhiều nghiên cứu hơn [57]
Trang 28
CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất, thiết bị và sơ đồ tổng hợp
2.1.1 Hóa chất và thiết bị sử dụng để tổng hợp
Vanilin, 2-aminothiophenol, NaI, ClCH2COOC2H5, anhidrit acetic
Dimetylformamide (DMF), K2CO3, bột Fe, được mua từ hãng Merck-KgaA, Đức HCl đậm đặc, NaOH, HNO3 đặc, LiOH các dung môi hữu cơ acetone, etanol,
metanol, n-hexane, ethyl acetate, acid acetic có xuất xứ từ Trung Quốc
Sắc ký lớp mỏng (TLC silicagel 60 trên tấm nhôm kích cỡ 20 x 20 cm); silicagel 60 (kích cỡ hạt 0,04 – 0,063 mm) từ hãng Merck-KgaA, Đức
Lò vi sóng gia đình, nhãn hiệu Sanyo, 800W, Thái Lan
2.1.2 đ tổng hợp c c chất
Sơ đồ 2.1 Tổng hợp chất chìa khóa T1d
Sơ đồ 2.2 Chuyển hoá nhóm hiđroxi của T1d
Trang 29Sơ đồ 2.3 Chuyển hoá đồng thời hai nhóm hiđroxi và amin của T1d
đó khuấy ở nhiệt độ này thêm 30 phút và nhiệt độ phòng thêm 30 phút Chất kết tủa
màu vàng được lọc và rửa với nước nhiều lần, làm khô thu được 5-nitrovanillin
(5,21 g, 80%)
b) Tổng hợp 4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxy-6-nitrophenol (T1c)
Trang 30Cách tiến hành:
5-nitrovanillin (T1b, 0,55 g, 3,3 mmoL) và 2-aminothiophenol (3,5 mL, 3,3
mmol) được trộn đều trong một cốc 100 mL Hỗn hợp được chiếu xạ bằng lò vi rin
ở chế độ trung bình (400 watt) trong 4 phút Tiến trình phản ứng được theo dõi bằng
TLC trong hệ dung môi etyl axetat/n-hexan Các sản phẩm thô được lấy ra khỏi lò
và kết tinh trong etyl axetat/n-hexan (1:1) Sau khi kết tinh thu được tinh thể màu
Bột Fe (0,8 g) được thêm từng phần vào hỗn hợp nóng T1c (0,604 g, 2mmol)
và khuấy trong C2H5OH (20 mL) và HCl đặc (30mL) và đun hồi lưu Tiến trình của
phản ứng được theo dõi bằng TLC trong hệ dung môi etyl axetat/n-hexan Sau khi
cho sắt xong, hỗ hợp phản ứng được đun hồi lưu tiếp tục trong vòng 6h Hỗn hợp
phản ứng được làm lạnh thu được chất rắn màu vàng
2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenol hydrochloride (T1d) Hiệu suất 85%
2.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất từ nhóm hiđroxi của T1d
a) Tổng hợp 2-acetamido-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenyl acetate
(T4a)
Trang 31
Cách tiến hành:
Cho anhidrit axetic (2,5 mmol, 0,236 mL) vào dung dịch của T1d (1mmol,
0,27g) trong DMF (10 mL) và trietyl amin (3 mmol, 0,417 mL) Hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng cho đến khi hết chất đầu (tiến trình phản ứng được theo dõi
bằng TLC trong hệ dung môi etyl axetat/n-hexan) Khi phản ứng kết thúc đem đuổi
dung môi và cho thêm từ từ nước để thu chất rắn Lọc chất rắn, kết tinh trong etanol
thu được tinh thể bông hình kim màu trắng
2-acetamido-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenyl acetate (T4a) Hiệu suất đạt 80%
b) Tổng hợp 2-acetamido-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenol (T4b)
Cách tiến hành:
LiOH (0,048 gam, 2 mmol) được cho vào dung dịch trong metanol/nước
(4/1) (10 mL) của este (T4a, 1 mmol) Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong
30 phút, rồi được trung hòa bằng axit HCl 5% cho đến môi trường pH = 5 Chất rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong etanol/nước (1:2) thu được tinh thể màu trắng
xanh 2-acetamido-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenol (T4b) Hiệu suất đạt
85%
c) Tổng hợp ethyl-2-acetamido-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenoxy)
acetate (T4c)
Trang 32Cách tiến hành:
Kalicacbonat (0,17 g, 1,23 mmol), etyl monocloaxetat (0,82 mmol) và NaI
(0,15g, 1 mmol) được cho vào bình cầu chứa T4b (0,129 g, 0,41 mmol) trong
axeton (10 mL) Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong khoảng 8 h Tiến trình
phản ứng được theo dõi bằng TLC trong hệ dung môi etyl axetat/n-hexan, hỗn hợp
được lọc thu lấy phần dung dịch và cô cạn dung môi thu được chất rắn màu trắng
Kết tinh lại trong etanol thu được tinh thể hình kim màu trắng
ethyl-2-acetamido-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenoxy) acetate (T4c) Hiệu suất phản ứng đạt
85%
d) Tổng hợp 2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenol (T5a)
Cách tiến hành:
LiOH (0,048 gam, 2 mmol) được cho vào dung dịch trong MeOH/H2O (4/1)
(10 mL) của este (T4a, 1 mmol) Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong thời
gian lâu hơn khoảng 45 phút và với nhiệt độ cao hơn, rồi được trung hòa bằng axit HCl 5% cho đến môi trường pH = 5 Để qua đêm chất rắn tách ra được lọc và kết
tinh lại trong etanol thu được tinh thể màu vàng xanh
2-amino-4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-6-methoxyphenol (T5a) Hiệu suất đạt 85%
2.2.3 Tổng hợp các hợp chất vòng từ hai nhóm hiđroxi và amin của T1d
Trang 33(0,15g, 1 mmol) được cho vào bình cầu chứa T1d (0,11 g, 0,41 mmol) trong axeton
(10 mL) Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong khoảng 8 h Tiến trình phản
ứng được theo dõi bằng TLC trong hệ dung môi etyl axetat/n-hexan, hỗn hợp được
lọc thu lấy phần dung dịch và cô cạn dung môi thu được chất rắn màu trắng Kết
tinh lại trong etanol thu được chất rắn màu trắng
6-(benzo[d]thiazol-2-yl)-8-methoxy-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-one (T5c) Hiệu suất phản ứng đạt 75%
b) Tổng hợp các hợp chất dị vòng oxazol T6a, T6b, T6c, T6e, T6f, T6l,
T6m, T6o
Cách tiến hành chung:
Trộn đều T1d (0,232g, 0,75 mmol) với anđehit thơm (0,5 mmol) trong cốc
100 mL, thêm vào hỗn hợp axit axetic (1mL) Hỗn hợp được chiếu xạ bằng lò vi sóng ở chế độ trung bình (400 watt) Tiến trình phản ứng được theo dõi bằng TLC trong hệ dung môi etyl axetat/n-hexan Các sản phẩm thô được thu hồi, rửa bằng
nước lạnh và kết tinh trong các dung môi thích hợp thu được các sản phẩm T6a, T6b, T6c, T6e, T6f, T6l, T6m, T6o
Tổng hợp 5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-phenylbenzo[d]oxazole
(T6a)
Cách tiến hành: Được tiến hành theo phương pháp chung từ T1d (0,232g,
0,75 mmol) với benzandehit (0,5 mmol) trong cốc 100 mL Kết tinh trong etanol:
nước (4:1) Thu được tinh thể màu trắng xám
5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-phenylbenzo[d]oxazole (T6a) Hiệu xuất phản ứng 90%
Trang 34 Tổng hợp 5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(p-tolyl)benzo[d]oxazole
(T6b)
Cách tiến hành: Được tiến hành theo phương pháp chung từ T1d (0,232g,
0,75 mmol) với 4-methylbenzandehit (0,5 mmol) trong cốc 100 mL Kết tinh trong
etanol: nước (4:1) Thu được tinh thể màu trắng xanh
5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(p-tolyl) benzo[d]oxazole (T6b) Hiệu xuất phản ứng 90%
Tổng hợp
5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(2-chlorophenyl)-7-methoxybenzo[d]oxazole (T6c)
Cách tiến hành: Được tiến hành theo phương pháp chung từ T1d (0,232g,
0,75 mmol) với 2-clorobenzandehit (0,5 mmol) trong cốc 100 mL Kết tinh trong
etanol: nước (4:1) Thu được chất bột màu vàng nhạt
5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(2-chlorophenyl)-7-methoxybenzo[d]oxazole (T6c) Hiệu xuất phản ứng 90%
Tổng hợp
5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(4-chlorophenyl)-7-methoxybenzo[d]oxazole (T6e)
Cách tiến hành: Được tiến hành theo phương pháp chung từ T1d (0,232g,
0,75 mmol) với 4-clorobenzandehit (0,5 mmol) trong cốc 100 mL Kết tinh trong
etanol: nước (4:1) Thu được chất bột màu tro nhạt
Trang 355-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(4-chlorophenyl)-7-methoxybenzo[d]oxazole (T6e) Hiệu xuất phản ứng 90%
Tổng hợp
5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(3-nitrophenyl)benzo[d]oxazole (T6f)
Cách tiến hành: Được tiến hành theo phương pháp chung từ T1d (0,232g,
0,75 mmol) với 3-nitrobenzandehit (0,5 mmol) trong cốc 100 mL Kết tinh trong
etyl axetat Thu được chất bột màu tro nhạt
5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(3-nitrophenyl)benzo[d]oxazole (T6f) Hiệu xuất phản ứng 90%
Tổng hợp 3-(5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)phenol
(T6l)
Cách tiến hành: Được tiến hành theo phương pháp chung từ T1d (0,232g,
0,75 mmol) với 3-hidroxibenzandehit (0,5 mmol) trong cốc 100 mL Kết tinh trong
etanol: nước (4:1) Thu được tinh thể màu vàng nhạt
3-(5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl) phenol (T6l) Hiệu xuất phản ứng 85%
Tổng hợp
5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[d]oxazole (T6m)
Cách tiến hành: Được tiến hành theo phương pháp chung từ T1d (0,232g,
0,75 mmol) với 4-methoxibenzandehit (0,5 mmol) trong cốc 100 mL Kết tinh trong
etanol Thu được tinh thể màu trắng ngà
Trang 365-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl) benzo[d]oxazole (T6m) Hiệu xuất phản ứng 90%
Tổng hợp 4-(5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-
7-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)-2-bromo-6-methoxyphenol (T6o)
Cách tiến hành: Được tiến hành theo phương pháp chung từ T1d (0,232g,
0,75 mmol) với 3-bromo-4-hidroxi-5-methoxibenzandehit (0,5 mmol) trong cốc 100
mL Kết tinh trong etanol: nước (4:1) Thu được tinh thể màu xám
4-(5-(benzo[d]thiazol-2-yl)-7-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)-2-bromo-6-methoxyphenol
(T6o) Hiệu xuất phản ứng 85%
2.3 Nghiên cứu cấu trúc
2.3.3 Phổ khối lượng
Phổ HR – MS của chất T5a, T4b, T6b được ghi trên máy LQT Orbitrap
XL với nguồn ESI theo phương pháp đo [M+H] và [M-H] trong dung môi methanol tại Phòng đo phổ khối- Viện hóa học- Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt
Trang 37Nam
2.4 Hoạt tính sinh học
Kết quả thử hoạt tính kháng sinh được tiến hành tại Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Phương pháp thử hoạt tính kháng sinh như sau: [11, 25]
Các chủng vi sinh vật và nấm đại diện gây bệnh ở người gồm:
- Vi khuẩn:
+ Gram (-) : Pseudomonas aeruginosa (Pa) ATCC 15442, E Coli (Ec) ATCC 25922
+ Gram (+) : Staphylococcus aureus (Sa) ATCC 13709, Bacillus subtilis (Bs) ATCC 6633, Lactobasillus fermentum N4, Enterococus faecium B650
- Nấm : Candida albicans (Ca) ATCC 10231
Môi trường nuôi cấy
MHB (Mueller-Hinton Broth), MHA (Mueller-Hinton Agar), TSB (Tryptic Soy Broth), TSA (Tryptic Soy Agar) cho vi sinh vật ; SAB, SA cho nấm
Phư ng ph p : phư ng pháp pha loãng đa n ng độ
* Pha loãng mẫu thử
- Mẫu ban đầu được pha trong DMSO với nồng độ thích hợp theo yêu cầu và mục đích thử
- Các mẫu được pha thành dãy các nồng độ khác nhau có thể dãy 5 nồng độ hoặc 10 nồng độ
- Mẫu ban đầu có nồng độ 40 mg/ml được pha loãng thành các nồng độ khác nhau
Trang 38tại giếng có nồng độ chất thử thấp nhất không chuyển hoá MTT thành MTT formazan cho màu tím đậm Giá trị IC50 được tính toán dựa trên số liệu đo độ đục tế bào bằng máy Tecan (Genios) và phần mềm raw data
* Chất tham khảo
- Kháng sinh Ampicilin cho các chủng vi khuẩn gram (+) và chủng vi khuẩn Ec
gram (-) với giá trị IC50 trong khoảng 0,05-2 g/ml
- Hỗn hợp kháng sinh Pen/Step cho chủng vi khuẩn Pa gram (-) với giá trị IC50trong khoảng 4-5 g/ml
- Amphotericin B cho nấm với giá trị IC50 trong khoảng 0,5-1 g/ml
Trang 39CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp
Tổng hợp chất T1c
Có rất nhiều cách tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole, tuy nhiên hầu hết
các phương pháp đều có nhược điểm như thời gian phản ứng rất dài, các bước tiến hành phức tạp và hiệu suất phản ứng trung bình (xem phần tổng quan)
Chúng tôi tiến hành đóng vòng benzo[d]thiazole bằng cách cho andehit thơm ngưng
tụ với 2-aminothiophenol có chiếu xạ bằng lò vi sóng gia đình Đặc biệt phản ứng này có rất nhiều ưu điểm: Một là không cần dung môi và không cần xúc tác Hai là phản ứng xảy ra trong thời gian rất ngắn chỉ khoảng 4 phút Ba là hiệu suất rất cao trên 95% Ngoài ra việc phản ứng không sử dụng dung môi và thời gian ngắn nên cũng đảm bảo cả yếu tố về môi trường, đáp ứng cho yêu cầu của hóa học xanh
Cơ chế của phản ứng đóng vòng benzo[d]thiazole như sau: [23]
Sơ đồ 3 1 Cơ chế đóng vòng benzo[d]thiazole
Ở sơ đồ 3.1, đầu tiên xảy ra cơ chế cộng nucleophin vào nhóm cacbonyl tạo ra trạng thái chuyển tiếp (III) dưới tác dụng của nhiệt Phản ứng tách nước xảy
ra tạo imin (V) từ sản phẩm trung gian (IV) Nucleophin S tấn công vào liên kết C=N tạo thành trạng thái chuyển tiếp (VI) Sau chuyển proton thu được sản phẩm trung gian (VII) Tách một phân tử H2 tạo ra dị vòng benzo[d]thiazole Giai đoạn
này cũng có tác giả cho rằng có sự oxi hóa
Trang 40 Phản ứng khử nhóm nitro (tổng hợp T1d)
Như đã biết, có nhiều cách thức để khử hợp chất nitro thơm thành amin thơm, như dùng hidro mới sinh từ phản ứng giữa kim loại Sn, Fe và axit, dùng SnCl2/HCl và các chất khử khác như (NH4)2S, …Khi khử trong môi trường axit người ta thường dùng kiềm để tách lấy amin thơm vì chúng ít tan trong nước Ở đây chúng tôi sử dụng tác nhân khử là Fe/HCl sau khi phản ứng kết thúc không bazơ hóa để thu được amin tự do mà thu dưới dạng muối Kết quả thu được được trình bày ở bảng 3.1
Phản ứng axetyl hóa (tổng hợp T4a)
Từ dạng muối của chất T1d tiến hành aceteyl hóa vào hai nhóm NH2 và
OH thu được chất T4a Kết quả thu được trình bày ở bảng 3.1
Cơ chế phản ứng xảy ra như sau: ( Sơ đồ 3.2)
Sơ đồ 3 2 Cơ chế phản ứng axetyl hóa
Ở sơ đồ 3.2, muối T1d phản ứng với triethylamine sinh ra phenolat và
amin tự do (I) O
và NH2 là hai nucleophin tốt nên phản ứng cộng vào nhóm
cacbonyl của andehit axetic tạo thành T4a qua sản phẩm trung gian (II)
Phản ứng thủy phân (tổng hợp T4b, T5a)
Như đã mô tả ở mục 2.2.2, nhóm phenol và amin thu được nhờ phản ứng thủy phân este bằng LiOH cũng có thể dùng NaOH Phản ứng này xảy ra rất chậm ở nhiệt độ thường do chất phản ứng khó tan trong MeOH/H2O vì thế phản ứng được đun nóng để tăng độ tan Để thu được riêng nhóm phenol phản ứng chỉ cần tiến hành đun khoảng 30 phút Tiếp tục đun với thời gian lâu hơn sẽ thủy phân về chất