Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4oxadiazole từ axit levulinic

MỞ ĐẦU Axit levulinic hay axit 4oxopentanoic có thể tổng hợp từ nguồn nguyên liệu chứa hexozơ rất dễ kiếm trong tự nhiên, trong phân tử lại có khá nhiều trung tâm phản ứng nên axit levulinic đã được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Một số sản phẩm chuyển hóa của axit levulinic đã được ứng dụng trong sản xuất sơn, keo cho phim ảnh, thuốc bảo quản máu, thuốc diệt cỏ… Các hợp chất chứa dị vòng piriđazin và đặc biệt là các dẫn xuất của nó lại có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn, diệt cỏ và khả năng chữa bệnh như bệnh ung thư, bệnh lao,…Chẳng hạn, axit piriđazincacboxylic có khả năng chống vi khuẩn. Axit piriđazin3cacboxylic là chất ức chế sự trao đổi chất còn axit piriđazin4cacboxylic là chất kìm hãm sự phát triển vi khuẩn. Mặt khác, các hiđrazit cũng thường có hoạt tính sinh lý đáng chú ý như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao, dẫn dụ và diệt côn trùng, ức chế sự ăn mòn kim loại,…. Với mục đích tìm kiếm những chất mới, nghiên cứu cấu trúc, tìm ra mối liên hệ giữa cấu trúc và tính chất chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4oxadiazole từ axit levulinic”. Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận văn này gồm 3 chương: Chương 1: Tổng quan. Chương 2: Thực nghiệm. Chương 3: Kết quả và thảo luận.

LI CM N Khúa lun ny c hon thnh ti B mụn Húa hc Hu c, khoa Húa hc-Trng i hc S phm H Ni Em xin by t lũng bit n chõn thnh n TS Nguyn ng t ó trc tip hng dn v giỳp em sut quỏ trỡnh nghiờn cu Em cng xin by t lũng bit n chõn thnh n cỏc thy giỏo, cụ giỏo B mụn Húa hc Hu c, Khoa Húa hc, trng i hc S phm H Ni, Ban giỏm hiu trng THPT C Thanh Liờm cựng cỏc anh ch nghiờn cu sinh, cỏc bn hc viờn cao hc K21, cỏc em sinh viờn K59,K60 ng nghip v ngi thõn ó luụn ng viờn, giỳp to mi iu kin thun li cho em hon thnh lun ny Em xin chõn trng cm n! H Ni, thỏng 10 nm 2013 Hc viờn Hong Phỳc Trng M U Axit levulinic hay axit 4-oxopentanoic cú th tng hp t ngun nguyờn liu cha hexoz rt d kim t nhiờn, phõn t li cú khỏ nhiu trung tõm phn ng nờn axit levulinic ó c nhiu nh khoa hc quan tõm nghiờn cu Mt s sn phm chuyn húa ca axit levulinic ó c ng dng sn xut sn, keo cho phim nh, thuc bo qun mỏu, thuc dit c Cỏc hp cht cha d vũng piriazin v c bit l cỏc dn xut ca nú li cú kh nng dit nm, dit khun, dit c v kh nng cha bnh nh bnh ung th, bnh lao,Chng hn, axit piriazincacboxylic cú kh nng chng vi khun Axit piriazin-3-cacboxylic l cht c ch s trao i cht cũn axit piriazin-4-cacboxylic l cht kỡm hóm s phỏt trin vi khun Mt khỏc, cỏc hirazit cng thng cú hot tớnh sinh lý ỏng chỳ ý nh: khỏng khun, khỏng nm, khỏng lao, dn d v dit cụn trựng, c ch s n mũn kim loi, Vi mc ớch tỡm kim nhng cht mi, nghiờn cu cu trỳc, tỡm mi liờn h gia cu trỳc v tớnh cht chỳng tụi chn ti: Tng hp v nghiờn cu mt s dn xut cha d vũng piriazin v 1,3,4-oxadiazole t axit levulinic Ngoi cỏc phn m u, kt lun, ti liu tham kho v ph lc, lun ny gm chng: Chng 1: Tng quan Chng 2: Thc nghim Chng 3: Kt qu v tho lun 2 CHNG TNG QUAN 1.1 C TNH L HểA V TèNH HèNH TNG HP AXIT LEVULINIC Axit levulinic cũn gi l axit levulic hay axit 4-oxopentanoic ó c tỡm thy than bựn, v bo g, thuc lỏ, c ci ng, rờu nc, caramen, du u nnh, du lc, Axit levulinic v cỏc dn xut ca nú cú nhiu ng dng i sng hng ngy Chỳng c dựng iu ch cht bo qun mỏu d tr, thuc chng li s co git, thuc cha bnh tng huyt ỏp [24] Ngoi ra, chỳng cũn c s dng lm cht iu ho sinh trng thc vt [35]; ngnh cụng nghip polime: nha PVC, nha epoxit, copolyeste [34]; lm dung mụi cho cỏc hormon steroit, tng hp hoỏ sinh cỏc cht dip lc, lm thuc dit c, [37] trng thỏi rn, tinh th axit levulinic tn ti dng hỡnh lỏ hoc vy, tan nhiu nc, ru, ete, axeton; ớt tan hirocacbon Axit levulinic cú hit núng chy 37 0C, nhit sụi 2460C v b phõn hu mt phn nhit sụi; n25=1,441; d25=1,447 g/ml; rt d b phõn hu ngoi ỏnh sỏng, l mt axit yu cú pKa=4,59 Cu trỳc ca axit levulinic ó c xỏc nhn bng cỏc phng phỏp ph UV, IR, 1H-NMR (nhúm -metylen = 2,71 ppm; nhúm - metylen = 2,47 ppm) [37] Chớnh vỡ axit levulinic v cỏc sn phm chuyn húa ca nú cú nhiu ng dng thc tin nờn cho n ó cú nhiu cụng trỡnh nghiờn cu tng hp axit levulinic t cỏc ngun nguyờn liu khỏc 1.1.1 TNG HP AXIT LEVULINIC T NGUN NGUYấN LIU THIấN NHIấN ó cú nhiu cụng trỡnh v tng hp axit levulinic t cỏc ngun khỏc nhng u cú im chung l t hexoz hoc mt s hp cht cú kh nng to hexoz, cho tỏc dng vi dung dch axit vụ c Chng hn, axit levulinic 3 c iu ch t ng saccaroz v dung dch H 2SO4 loóng Da trờn nguyờn tc chung ú, nm 1931 Thomas v Schuette [36] ó iu ch axit levulinic t saccaroz di ỏp sut thp 1620C thi gian gi, hiu sut cao hn hn so vi cỏc cụng trỡnh trc ú Vo nm 1979, Sharma S [32] cng thu c axit levulinic t glucoz bng cỏch cho tỏc dng vi axit vụ c Vi phng phỏp chung l i t cỏc hexoz, ngi ta cú th iu ch axit levulinic t D-glucoz, D-mannoz hoc D-fructoz, theo s sau: CHO CHO H2C HO HO OH HO C O HO OH OH OH OH OH OH CH2OH D-Mannozơ CH2OH D-Glucozơ OH HC OH C OH CH2OH D-Fructozơ HO OH OH CH2OH CHO CHO CHO CHO C O C OH C C CH2 CH CH OH OH OH CH2OH CH2OH OH HOCH2 HO CHO O HOCH2 CH CH OH C CH2OH H2O -HCOOH HOCH2 OH HO O OH O O OH CH2OH CHO HOCH2 OH CH O CHO O O -H2O O CHO CH3 OH O O Axit levulinic cũn cú th c iu ch t tinh bt [20]; t cõy lỳa mỡ hoc t g [15] Cỏc tỏc gi [28] ó tng hp axit levulinic bng cỏch un núng ancol furfurylic vi axit clohiric, hiu sut ca phn ng t hn 80%: HOCH2 H2O,H+ O HOCH2 HOCH2 OH O O OH H2O CH3COCH2CH2COOH Cng theo cỏc tỏc gi trờn, nu thay dung mụi nc bng etyl metyl xeton thỡ hiu sut ca phn ng t ti 90-93% i t 5-metylfurfural, cỏc tỏc gi [9] cng iu ch c axit levulinic oxi hoỏ bng H2O2 600C, ngoi cũn thu c sn phm ph l axit 4oxopent-2-enoic: CHO CH3 H2O2 OH -H O CH3 CH O O H2O H2O -HCOOH O CH3COCH2CH2COOH O OH CH3 OOH O CH3 OCHO CH3 O H2O2 H3C HOO O H OH CH3 CH CH2CH2COOH OH H2O2 CH3COCH CHCOOH Ngoi ra, thu phõn 5-hiroximetylfurfural mụi trng axit cng thu c axit levulinic vi hiu sut cao [21]: HOH2C O CHO + 2H2O H+ 98-181oC O Me OH + HCOOH O 1.1.2 TNG HP AXIT LEVULINIC T CC HO CHT Cể TRONG PHềNG TH NGHIM Cú th iu ch c axit levulinic t acrolein qua hai giai on phn ng liờn tip [13] u tiờn cho nitroetan phn ng vi acrolein trờn xỳc tỏc Al2O3, sau ú oxi hoỏ sn phm thu c (4-nitropentanal) bng H2O2/ K2CO3: 5 C2H5NO2 + CH2 CHCHO Al2O3 CH3 CH CH2CH2CHO NO2 H2O2/K2CO3 CH3COCH2CH2COOH Cng cú th iu ch axit levulinic bng cỏch cho etyl axetoaxetat phn ng vi etyl cloroaxetat theo s sau: CH3 C CH2 COOC2H5 O OH -H2O - CH3 C CH ClCH2COOC2H5 Cl COOC2H5 O CH3 C CH O COOC2H5 H2O,H+ CH3COCH2CH2COOH + CO2 + C2H5OH CH2COOC2H5 Ngoi ra, cũn cú th thu c este ca axit levulinic t axit brom axetic [26]: O Br COOH O EtO Me HCl/EtOH Br 110oC, 30 phỳt O COOEt HCl/H2O OEt O Me o 130 C O Me EtONa/EtOH O Me OEt O Nhng nm gn õy, mt s tỏc gi ó trung nghiờn cu phng phỏp iu ch axit levulinic t cỏc ph phm cụng nghip Nm 1997, Farone v cỏc cng s [16] ó tin hnh tng hp axit levulinic bng cỏch cho xenluloz hoc hemixenluloz tỏc dng vi dung dch axit sunfuric 25-90% t 0= 80 1000C, nhn thy phn ng cú tớnh chn lc v hiu sut t 20-30% Cng theo Farone cú th tng hp c axit levulinic t nguyờn liu u l ph phm thụ ca lỳa, go, giy, bụng v cỏc nguyờn liu khỏc cha xenluloz, cỏc phn ng ny xy dung dch axit sunfuric 5-95% 402400C 1ữ96 gi Vit Nam, Lờ Quang Ton v cỏc cng s [2] ó tỡm c iu kin ti u cho phn ng tng hp axit levulinic t ng sacaroz, ú l dựng 230ml dung dch axit clohiric 38% (d = 1,16 g/ml) trờn 500 gam ng sacaroz, un 6 cỏch du v khuy liờn tc 24 gi, hiu sut t 20,7% Ngoi ra, tỏc gi [2] cũn tng hp c axit levulinic t bt ngụ vi hiu sut t 17,2 - 18% 1.2 TèNH HèNH CHUYN HểA AXIT LEVULINIC 1.2.1 CHUYN HO NHểM METYL V CC NHểM METYLEN HOT NG TRONG PHN T AXIT LEVULINIC Axit levulinic l mt oxo axit, phõn t ngoi nhúm cacboxyl (COOH) cũn cú nhúm cacbonyl (C=O) v trớ s l hai nhúm hỳt electron nờn lm cho cỏc nguyờn t hiro nhúm metyl v metylen tr lờn hot ng Vỡ vy, mt s tỏc gi ó trung nghiờn cu hng phn ng vo cỏc nhúm ny nh halogen húa, ngng t croton, Theo [37], thc hin phn ng clo húa axit levulinic nhit va phi sinh axit 3,5-icloro-4-oxopentanoic, cũn nu tin hnh nhit cao hay cú axit Lewis lm xỳc tỏc, s clo húa xy sõu hn thu c axit 2,3,5,5,5-pentaclo-4-oxopent-2-enoic: Cl2, 70-800C H3C C CH2 CH2 COOH O Cl2, 2000C ClH 2C Cl 3C C CH O Cl CH COOH C C C O Cl Cl COOH Cng trung tõm phn ng trờn, thc hin phn ng halogen húa bng brom nhng iu kin khỏc nhau, s th xy nhng v trớ khỏc [7] : Br2, HCl H3C C CH CH O H3C C CH CH COOH Br2, AcOH BrH 2C O Br2, CH3OH BrH 2C Br C CH O Br C CH CH COOH O 7 COOH CH COOH Chớnh s cú mt ca nhúm oxo v trớ s lm cho nhúm metyl phõn t axit levulinic rt hot ng, nú cú th tham gia kim loi húa to hp cht c kim tng ng [27] Sau ú, thc hin phn ng axyl húa bng benzoyl clorua thu c axit 6-phenyl-4,6-ioxohexanoic : H3C C CH2 CH2 COOH Pr2NLi LiH 2C C CH2 O O H 5C C CH2 COOH PhCOCl CH2 C CH2 CH2 COOH O O Bờn cnh ú, mt nhng hng nghiờn cu quan trng xut phỏt t axit levulinic l thc hin phn ng ngng t croton vi nhng anehit thm v anehit d vũng thm Nm 1953, Picha G.M [30] ó nghiờn cu phn ng ny cho 4-ankylbenzanehit tỏc dng vi axit levulinic to thnh axit 6-aryl-4-oxohex-5enoic Nm 1956, Zaheer S.H [40] ó tin hnh nghiờn cu mt cỏch h thng hn cho mt dóy cỏc anehit thm ngng t vi axit levulinic cỏc iu kin phn ng khỏc thu c cỏc axit 6-aryl-4-oxohex-5-enoic : -H2O Ar-CHO + CH3 C CH2 CH2 COOH O Ar CH CH C CH2 CH2 COOH O Nm 1985, Natterman A [28] ó tin hnh ngng t axit levulinic vi cỏc anehit thm phc v bc u nghiờn cu phn ng ca axit levulinic vi mt s anehit d vũng thm dung mụi toluen theo phng phỏp hi lu tỏch nc, cú piperiin lm xỳc tỏc : Hr-CHO + R Hr = N H3C C CH2 CH2 COOH O R N N - H2O Hr CH CH C CH2 CH2 COOH O N S Tuy nhiờn, phn ng ngng t ca axit levulinic vi furfural cú th xy ng thi theo nhiu hng khỏc ph thuc vo nhit [10] nhit 8 phũng, sn phm chớnh l axit 5-furfurylienlevulinic, ú nhit 500C axit 3-furfurylien- v axit 3,5-ifurfurylienlevulinic chim u th : t0 phòng O CH CH C CH2 CH2 COOH O O CHO + H3C C CH2 CH 2COOH CH2 COOH O O CH C C CH3 O 50 C CH 2COOH O CH C C CH CH O O Nh vy, hng ca cỏc phn ng ngng t croton ca axit levulinic ch yu xy nhúm metyl Tuy nhiờn, theo [33] cho etyl levulinat phn ng vi cỏc anehit thm cú mt tert-C4H9OK/tert-C4H9OH nhit phũng li xy nhúm metylen ti v trớ s 3: Ar-CHO + H3C C CH CH COOH O (CH3)3OK (CH3)OH Ar CH C CH 2COOH O C CH3 Mt s sn phm ngng t croton ca axit levulinic vi cỏc anehit thm c ng dng vo cụng nghip húa cht Chng hn nm 1992, Amstrong [8] ó s dng mt s hp cht ny cỏc loi sn 1.2.2 CHUYN HO NHểM CACBOXYL CA AXIT LEVULINIC Mt nhng hng chuyn húa quan trng v c nghiờn cu t rt sm l chuyn húa nhúm cacboxyl thnh nhúm chc este Nm 1955, Howard ó tng hp c este ca axit levulinic vi ancol furfurylic cú mt xỳc tỏc HCl hoc HBr Theo [37] cũn cú th i t clorua axit hay mui ca axit levulinic tng hp este: 9 CH3COCH2CH2COCl + ROM R: PhCH2, (CH3)2C6H3, C10H7 CH3COCH2CH2COOR M: Na, K CH3COCH2CH2COOK + RBr R: PhCH2 Ngoi ra, cho axit levulinic phn ng vi dn xut ca iazometan v mt s tỏc nhõn phn ng khỏc cng thu c este ca axit levulinic : H3C C O O CH2 CH COOH C2H5CHN C CH CH COOC3H7 O CH3 oxi hoá quang hóa O H3C H3C CH3 C CH2 CH2 COOCH O V kh nng chuyn húa axit levulinic thnh hirazit qua nghiờn cu ti liu nhn thy: phng phỏp chung tng hp hirazit l cho este phn ng vi hirazin hirat Tuy nhiờn, phõn t axit levulinic cũn cú nhúm C=O ca xeton no nờn nú cú kh nng phn ng vi tỏc nhõn nucleophin cao hn hn vi nhúm chc C=O este Vỡ vy, cho este phn ng vi hirazin khụng thu c hirazit m to hirazon, sau ú xy quỏ trỡnh khộp vũng to 6-metyl-4,5-ihiropiriazin-3(2H)-on : H3C C CH2 CH2 COOC2H5 O NH2-NH2 H3C C CH2 CH2 COOC2H5 N NH2 H3C -C2H5OH O N NH Do vy, tng hp hirazit, trc tiờn phi tin hnh bo v nhúm cacbonyl Islam A.M [23] ó cho etyl levulinat phn ng vi etylen glicol cú mt xỳc tỏc l axit p-toluensunfonic, thu c etyl 4,4-etylenioxipentanoat v etyl 4,4-etylenithiopentanoat T etyl 4,4-etylenioxipentanoat tỏc gi [23] 10 10 Hỡnh16: Ph IR ca hp cht A1 Trờn ph 1H-NMR ca A1 xut hin cỏc tớn hiu c trng cho cng hng t proton ca cỏc nhúm -CH=CH-, cỏc proton vũng benzen, cỏc nhúm CH2-, cỏc proton ca nhúm th gc p-(CH3)2N- : Hỡnh 17 Ph 1H-NMR ca hp cht A1 63 63 H11 H3 H2 Hỡnh 18 Mt phn ph 1H-NMR cu hp cht A1 Cỏc proton ca nhúm CH3- v CH2- (hỡnh22) 64 64 H8,13 H6 H9,12 H5 Hỡnh 19 Mt phn ph 1H-NMR cu hp cht A1 Cỏc proton nhúm CH=CH- (hỡnh23) III.1.2 Tng hp v cu to 6-(p-dimetylaminostiryl)-4,5ihiropiriazin-3-on (A2) tng 6-(p-imetylaminostiryl)-4,5-ihiropiriazin-3(2H)-on (A2), chỳng tụi cho axit 6-(p-imetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic tỏc dng vi phenylhirazin dung mụi etanol Ban u, phn ng xy khỏ mnh, ta nhiu nhit, xy phn ng axit- baz gia axit 6-(pimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic v phenylhirazin : 65 65 Tip theo xy phn ng ngng t nhúm cacbonyl to thnh hirazon, sau ú khộp vũng to thnh d vũng ihiropiriazinon: Hn hp axit 6-(p-imetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic v phenylhirazin 98% c ly theo t l mol 1:1 v un hi lu hn hp 1,5-2 gi Sn phm to thnh l cht rn mu vng, em kt tinh dung mụi toluen ti nhit núng chy n nh Nhit núng chy o c l 2200C Hiu sut phn ng t 91% Trờn ph IR, xut hin cỏc pic c trng cho cu trỳc ca phõn t nh: NH: 3322 cm-1, C=0: 1695 cm-1, C=N: 1599 cm-1, C=C: 1501 cm-1, Csp2-H: 3029cm-1, Csp3-H: 2915; 2808 cm-1 66 66 Hỡnh 20 Ph IR ca hp cht A2 Trờn ph 1H-NMR xut hin cỏc tớn hiu c trng cho cng hng t proton ca cỏc nhúm -CH=CH-, cỏc proton vũng benzen, cỏc nhúm CH 2ca vũng ihiropiriazinon, cỏc proton ca nhúm th gc p(CH3)2N-, 67 67 Quy c ỏnh s vi cỏc proton : 68 68 Hỡnh 21 Ph 1H-NMR ca hp cht A2 69 69 Hỡnh22: Mt phn ph 1H-NMR ca hp cht A2 Trong vựng trng mnh cú tớn hiu =2,9ữ3,0 ppm tng ng vi proton v dng võn n ú l tớn hiu cng hng ca cỏc proton H 19 ca hai nhúm CH3 - amin Proton H8 tớn hiu =4,94 ppm (võn ụi), proton H9 cho tớn hiu =3,38 (võn ụi) Proton H8 cng hng trng yu hn proton H9 cú l H8 chu nh hng hỳt electron ca nhúm C=O Ngoi cỏc proton thm v nhúm vinyl cho tớn hiu cng hng vựng 6,6ữ7,2 ppm Trờn ph 13C-NMR ca hp cht A2 xut hin y cỏc tớn hiu cng hng ca cỏc nguyờn t cacbon cú mt phõn t Chng hn nhúm C=O 197,4 ppm, nguyờn t cacbon no vựng trng mnh 27,7 ữ 40,1 ppm, cỏc nguyờn t cacbon thm vựng 112,8 ữ 148,3 ppm 70 70 Hỡnh 23 Ph 13C-NMR ca hp cht A2 71 71 KT LUN Sau mt thi gian thc hin ti, chỳng tụi ó thu c mt s kt qu sau: T axit levulinic qua cỏc giai on phn ng ó tng hp c 12 hp cht B1-B8; C1-C2; A1-A2 ú cú hp cht cha thy cỏc ti liu tham kho (gm cỏc cht B5,B6,B7,B8,C1,C2,A2) ó kho sỏt ph IR ca 13 hp cht v ó quy kt ngun gc cỏc cc i chớnh ó ghi ph 1H-NMR;HSQC v 13C-NMR ca mt s hp cht v quy kt c tt c cỏc tớn hiu cng hng ca proton v cacbon cú phõn t Kt qu cho thy cỏc hp cht chỳng tụi tng hp u cú cu to nh d kin 72 72 TI LIU THAM KHO Ting Vit Nguyn Hu nh,Trn Th (1999), ng dng mt s phng phng phỏp ph nghiờn cu cu trỳc phõn t, NXBGD, H Ni Lờ Thuý Nga, Lờ Quang Ton (1984), Tp Dc hc, s 4, tr 18 Trn Quc Sn, Phm Quc Ton (2005), Tng hp v nghiờn cu cu trỳc cua mt s N-arylien(4,6-imetylpirimiin-2-ylsunfanyl)axetohirazit Tp Hoỏ hc T43(1), tr 27 Trn Quc Sn, Phm Th Hoa, Nguyn Tin Cụng (2005), Phõn ich ph H-NMR v 13C-NMR cua menthoxiaxetohirazit N-th cha d vũng Tp Phõn tớch Hoỏ, Lý v Sinh hc, T.10(3), tr 58 Tng hp hoỏ hoc hu c (1984), (Ngi dch : ng Nh Ti, Ngụ Th Thun), NXB KH&KT, 3, tr 146 Nguyn ng t, V Th Hng Yn (2012), Tng hp v nghiờn cu cu trỳc mt s N-hetaryliden (6-metyl-3-oxopiridazin-2-yl)axetohidrazit, Tp húa hc v ng dng, Tr 1-5 Ting Anh Aeberli P., Houliban W (1967), The reaction of some keto acids with anthranilic acid anthranilamides, orthanilamides and salicylamide, J Org Chem, 33, p 2402 Amstrong(1992), Corrosion-inhibiting coating compositions containing metal or amine salts of keto acids, Eur Pat App Ep, 496555 Ballini R., Petrini (1986), Facile and inexpensive synthesis of 4oxoalkanoic acids from primary nitroalkanes and acrolein, Synthesis, p 1024 10 Bockstahler E (1956), Preparation of delta-furfurylidene levulinic acid US P 2753358 73 73 11 Curramn W V (1974), 6-Phenyl-4,5-ihiro-3(2H)-pyridazinones J Med Chem, 17(3), p 273 12 Dann A.E, Davis J.B (1979), A rapid and convenient technique for converting ketones into their ethylenedioxy- or trimethylenedioxy-derivatives, and for making acetonides, J Chem Soc Perkin Trans, 1, p 158 13 Debuy C H., Ponder B W., (1959), Levulinic acid as a reagent for the hydrolysis of oximes and 2,4-dinitrophenylhydrazones, J Am Chem Soc 81, p 4629 14 Dury K and Reicheneder (1964), Production of 3-aryl-4-halopiridazones(6), Fr P 1352099 15 Efremov A.A, Pervyshina G.G, (1998), Production of levulinic acid from wood raw material in the presence of sulfuric acid and its salts, Chemistry natural compounds, 34(2), p 182 16 Farone W.A., Cuzens J.E (2000), Method for production of levulinic acid and its derivatives, US P 6054611 17 Freeman H., (1956), Hydrazides of some pyridazonyl substituted acids, J Am Chem Soc., 78, p 407 18 Grundmann C, (1955), An improved synthesis of protoanemonin, J Am Chem Soc Jpn, 77, p 2332 19 Gal A.E., (1954), A synthesis of dl--methylglutamic acid and some derivatives, J Am Chem Soc 76, p 4181 20 Ghorpade, Viswas M (1999), Method and apparatus for production of levulinic acid via reactive extrusion, US P 5,859,263 21 Girisuta B,(2006), A kinetic study on the decomposition of 5hydroxymethylfurfural into levulinic acid, Green Chem., 8, p 701 22 Horning R.H and Amstutz E.D (1955), The preparation of some diankyl pyridazines, J Org Chem, 20(6), p 707 74 74 23 Islam A.M., Raphel R.A (1955), A direct transfomation of cyclohexanones into bicyclo-[5.3.0]dec-7-en-9-ones, J Chem Soc, p 3151 24 Kaplan, Muray A (1978), Levulinic acid salt, US P 4161595 25 King J.A., Manhasset and Freemann (1955), New series of 2-(3piridazonyl)-acids and their derivatives and method of preparing members the series, US P 2712542 26 Kappe C.O (2004), Syntheis of radiolabelled levulinic acid, J Label Compd Radiopharm, 47, p 627 27 Murray W.V, Wachter M.P (1990), Synthesis and properties of aryl-1,3dioxocarboxylic acids, J Org Chem, 55(10), p 3424 28 Nattermann A (1985), Substituted 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2)-pyridazinones and process for producing the same, Eur Pat Appl Ep 0150463, A1 29 Ossuma M., Hirose Y (1973), Manufacture of levulinic acid, US P 3752849 30 Picha G.M (1953), Base-catalyzed condensation reaction of phydroxybenzaldehyde and higher keto acids, J Am Chem Soc, 75, p 3155 31 Pollak A , Stanovnik B (1966), The reaction of some compounds containing thioamide groups with 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, Can J Chem, 44, p 829 32 Sharma S.,(1979), Synthesis, reactions, and nuclear magnetic resonance spectroscopy of 4-methyl-6H-pyrazolo(3,4-b)azepin-7-ones, Can J Chem., 57, p 3034 33 Swaminathan B.V (1976), Synthesis of 3-arylidene-3-acetylpropionic acids, Indian Journal of Chem Sect B, 14B(8), p 620 75 75 34 Sun Ho Chung, Gang Guk Choi,(2001), Effect of levulinic acid on the production of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) by ralstonia eutropha KHB-8862, J Microbiology, 39(1), p 79 35 Takahashi, Kyoshi (1994), Levulinic acids and its salts as plant growth regulators, Jpn P 06217405; C.A (1995) 122, 49100 36 Thomas R W and Schuette H A (1931), Studies on levulinic acid I Its preparation from carbohydrates by digestion with hydrochoric acid under pressure, J Am Chem Soc, 53, p 2324 37 Timokhin B.V., Bransky V.A (1999), Levulinic acid in organic synthesis, Russian Chemical Reviews, 68, p 73 38 Jucker E., Suess R., (1959), Darstellung basisch substituierter Pyridaz-6one Untersuchungen ỹber synthetische Arzneimittel, Mitteilung, Helv Chim Acta, 42(7), p 2506 39 Schmidt P and Druey J (1954), Heilmittelchemische Studien in der heterocyclischen Reihe Mitteilung Pyridazine II Eine neue Pyridazinsynthese, Helv Chim Acta, 37(1), p 134 40 Zaheer S.H (1956), Uber die kondensation von lavulinsaure mit aromatischen aldehyden, Chem Ber, 89, p 351 76 76 MC LC 77 77 [...]... phỏt t axit levulinic: H 2C H3C C O CH 2 CH 2 COOR XH + H 2C XH X: O, S H+ H3C X C CH 2 CH 2 COOR X Nhúm cacbonyl trong phõn t axit levulinic l trung tõm tn cụng ca cỏc tỏc nhõn nucleophin, nờn khi thc hin phn ng vi axit xianhiric hoc xianua kim loi trong mụi trng axit cho xianohirin, di tỏc dng ca tỏc 11 11 nhõn ehirat húa to thnh 5-xiano-5-pentanolacton hoc b phõn hu trong mụi trng axit cho axit 2-hiroxi-2-metylglutaric... tng hp 6-metyl-4,5-ihropiriazin-3(2H)-on (A1), chỳng tụi cho axit levulinic tỏc dng vi hirazin hirat trong dung mụi etanol Ban u phn ỳng xy ra khỏ mnh, ta nhiu nhit, do phn ng axit- baz gia axit levulinic v hirazin hirat 28 28 Tip theo xy ra phn ng ngng t nhúm cacbonyl to thnh hirazon, sau ú khộp vũng to thnh d vũng ihiropiriazinon Hn hp axit levulinic v hirazin hirat c ly theo t l mol (1:2) v un hi lu... nng cha bnh nh ung th, lao, Cỏc axit piriazincacboxylic khụng th cú kh nng chng vi khun Axit piriazin-3-cacboxylic l cht lm c ch s trao i cht cũn axit piriazin-4cacboxylic l cht kớm hóm s phỏt trin vi khun Theo [14], 4xianopiriazin-3(2H)-thion v 1-phenyl-2ankyl-5-anlylthiopiriazinion cú hot tớnh lm gim au 18 18 T tỡnh hỡnh tng quan trờn chỳng tụi thy rng: 1 Axit levulinic c bit n t rt sm, cú th tng... Ni COOH CH3 C CH 2 CH 2 COOH NH2 CH3 + HOOC C CH 2 CH 2 COOH OH Do cú kh nng phn ng cao nờn cỏc nhúm cacbonyl ca axit levulinic cú th phn ng vi hu ht cỏc tỏc nhõn nucleophin, k c cỏc tỏc nhõn cú tớnh nucleophin yu Nm 1993, Reiter J ó nghiờn cu phn ng gia axit levulinic vi cỏc hirazit ca axit nicotinic v isonicotinic Theo tỏc gi õy l mt phng phỏp tng hp N-axylpirolion : H3C C CH2 CH2 COOH H3C + RCONHNH2... nghiờn cu hoc nghiờn cu cha cú h thng ú l nhng lý do chỳng tụi chn ti: Tng hp v nghiờn cu mt s dn xut cha d vũng piriazin v 1,3,4-oxadiazole t axit levulinic CHNG II THC NGHIM II.1 Tng hp 6-metyl-4,5-ihropiriazin-3(2H)-on (B1) 19 19 Hũa tan 11,6g (0.1mol) axit levulinic vo 24 ml etanol trong bỡnh cu dung tớch 250ml, sau ú cho tip 14,5ml (0,15mol) hirazinhirat 50% (d=1,032g/ml) un hi lu hn hp trong thi... 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (A1) 24 24 Piperiin/AcOH - H2O Cho vo bỡnh cu dung tớch 100 ml 5,8 gam axit levulinic (0,05 mol), 7,5 gam p-dimetylaminophenyl benzanehit (0,05 mol), 6 ml axit axetic c, 2 ml piperiin khan v 30 ml toluen un hi lu tỏch nc hn hp trong vũng 3 gi ngui ri lm lnh hn hp sau phn ng, ra hai ln vi axit axetic loóng, sau ú ra li bng nc Cho bay hi dung mụi thu c cht rn mu , tỏch ly sn phm,... CH 2 CH 2 COOC2H5 + H2N- NH2 O t0C H3C O C CH 2 CH 2 CONHNH 2 + H2O O 1.2.3 CHUYN HO NHểM CACBONYL CA AXIT LEVULINIC V CHUYN HO ểNG VềNG S cú mt ca hai nhúm cacbonyl trong phõn t l hai trung tõm ca cỏc phn ng mang bn cht nucleophin Theo [12], phn ng ca cỏc este levulinic vi cỏc ancol hay thioancol cú axit lm xỳc tỏc u xy ra d dng, sn phm thu c l cỏc iankyl axetal hay iankyl ithioaxetal vi hiu sut hn... cú th dựng axit m-nitrobenzensunfonic hoc mui natri m-nitrobenzensunfonat thc hin phn ng oxi húa trờn 1.3 TèNH HèNH TNG HP V CHUYN HểA D VềNG PIRIAZIN 1.3.1 TNG HP MT S HP CHT CHA D VềNG PIRIAZIN Phng phỏp quan trng tng hp vũng piriazin l xut phỏt t cỏc hp cht mch h cha bn nguyờn t cacbon cho ngng t vi hirazin hoc vi nhúm iazo Tng hp vũng piriazin t cỏc 4-xeto axit Cỏc hp cht 4-xeto axit tng tỏc... nhng hng chuyn húa quan trng xut phỏt t axit levulinic l to ra d vũng piriazinon Theo [37], phn ng ny xy ra d dng to thnh d vũng piriazinon tng ng qua giai on trung gian to ra hirazon: 12 12 H3C C CH2 CH2 COOCH 2R 1 + H2NNHR2 -H2O H3C C CH2 N NHR O CH2 COOCH 2R 1 2 -R1CH2OH R2 = H, Alk, C6H5, 4-CH3, 4-C2H5C6H4 H3C O N NR 2 Theo [11], phn ng trờn xy ra khi cho cỏc axit 4-oxocacboxylic v cỏc este ca nú... rng: 1 Axit levulinic c bit n t rt sm, cú th tng hp nú t saccaroz hoc cỏc ngun d kim trong t nhiờn Kh nng phn ng ca axit ny rt cao v a dng 2 Cỏc dn xut ca d vũng 1,2,4-thiaiazole v piriazin cú kh nng dit nm, dit khun, kh nng cha bnh v kớch thớch s tng trng ca thc vt 3 Vic chuyn húa axit levulinic thnh mt s dn xut cha d vũng 1,2,4-thiaiazole v d vũng piriazin n nay cũn cha c nghiờn cu hoc nghiờn cu cha ... y cỏc pic c trng cho dao ng ca cỏc nhúm nguyờn t v cỏc liờn kt chớnh phõn t Trong vựng hp th ca nhúm cacbonyl thy cú mt cc i 1661 cm-1 Tuy nhiờn, chỳng tụi cho rng ú l dao ng ca hai nhúm C=O... mt s pic c trng cho dao ng ca cỏc liờn kt v cỏc nhúm chc phõn t Pic hp th ti 2734 cm -1 c trng cho dao ng ca nhúm (-S-H), pic hp th cú cng mnh 1652 cm -1 c trng cho tn s dao ng húa tr ca nhúm... thy mt s pic c trng cho dao ng ca cỏc liờn kt v cỏc nhúm chc cú phõn t Pic hp th 1743cm -1 c trng cho dao ng húa tr ca nhúm C=O ca este Pic hp th 1673cm -1 c trng cho dao ng húa tr ca liờn kt