Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4 thiadiazole từ axit levulinic

MỞ ĐẦU Axit levulinic hay axit 4-oxopentanoic tổng hợp từ nguồn nguyên liệu chứa hexozơ dễ kiếm tự nhiên, phân tử lại có nhiều trung tâm phản ứng nên axit levulinic nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu Một số sản phẩm chuyển hóa axit levulinic ứng dụng sản xuất sơn, keo cho phim ảnh, thuốc bảo quản máu, thuốc diệt cỏ… Các hợp chất chứa dị vòng piriđazin đặc biệt dẫn xuất lại có khả diệt nấm, diệt khuẩn, diệt cỏ khả chữa bệnh bệnh ung thư, bệnh lao,…Chẳng hạn, axit piriđazincacboxylic có khả chống vi khuẩn Axit piriđazin-3-cacboxylic chất ức chế trao đổi chất axit piriđazin-4-cacboxylic chất kìm hãm phát triển vi khuẩn Mặt khác, hiđrazit thường có hoạt tính sinh lý đáng ý như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao, dẫn dụ diệt côn trùng, ức chế ăn mòn kim loại,… Với mục đích tìm kiếm chất mới, nghiên cứu cấu trúc, tìm mối liên hệ cấu trúc tính chất chọn đề tài: “Tổng hợp nghiên cứu số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin 1,3,4-thiadiazole từ axit levulinic” Ngoài phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo phụ lục, luận văn gồm chương: Chương 1: Tổng quan Chương 2: Thực nghiệm Chương 3: Kết thảo luận CHƯƠNG TỔNG QUAN Axit levulinic biết đến từ sớm, tổng hợp từ saccarozơ nguồn dễ kiếm tự nhiên Khả phản ứng axit cao đa dạng Các dẫn xuất dị vòng 1,2,4-thiađiazole piriđazin có khả diệt nấm, diệt khuẩn, khả chữa bệnh kích thích tăng trưởng thực vật Việc chuyển hóa axit levulinic thành số dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-thiađiazole dị vòng piriđazin đến chưa nghiên cứu nghiên cứu chưa có hệ thống Đó lý để chọn đề tài: “Tổng hợp nghiên cứu số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin 1,3,4-thiadiazole từ axit levulinic” CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM II.1 Tổng hợp 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (B1) Hòa tan 11,6g (0.1mol) axit levulinic vào 24 ml etanol bình cầu dung tích 250ml, sau cho tiếp 14,5ml (0,15mol) hiđrazinhiđrat 50% (d=1,032g/ml) Đun hồi lưu hỗn hợp thời gian 2-3 đến có sản phẩm rắn màu trắng tách Để nguội, lọc tách sản phẩm, tinh chế sản phẩm dung môi etanol thu 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on có nhiệt độ nóng chảy 81,50C, hiệu suất phản ứng đạt 80% II.2 Tổng hợp 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (B2) Hòa tan 11,2g (0,1mol) 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on vào 30ml dung dịch axit axetic đặc bình cầu dung tích 250ml, sau cho từ từ 5,2 ml Br2 lỏng (d=3,102g/ml) vào hỗn hợp lắc thấy xuất lớp bột màu trắng Đun hồi lưu hỗn hợp tủ hốt khoảng 4-5 đến không khí HBr thoát Đổ hỗn hợp thu vào cốc đun đuổi bay bớt dung môi, để nguội thu sản phẩm rắn kết tinh màu vàng, lọc tách chất rắn kết tinh lại nước thu 6-metylpiriđazin-3(2H)-on dạng hình kim màu trắng ngà, nhiệt độ nóng chảy 125,50C, hiệu suất 65% II.3 Tổng hợp etyl(-6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (B3) Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 2,75g (0,025mol) 6-metylpiriđazin3-on, thêm tiếp 3,45g (0,025mol) K2CO3 50ml toluen khan Lắp hệ thống hồi lưu tách nước, đun khuấy liên tục vòng 2-3 đến toluen thoát không vẩn đục Cho từ từ giọt etyl cloroaxetat hòa tan toluen khoảng 30 phút Đun khuấy tiếp khoảng 3-4 đến toluen thoát không đục sủi bọt khí Lọc nóng lấy nước lọc cho vào bình tam giác hút hết dung môi thu sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng ngà Tinh chế dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu sản phẩm etyl(-6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)axetat có nhiệt độ nóng chảy 790C, hiệu suất đạt 75% II.4 Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit (B4) Hòa tan 1,96g (0,01 mol) etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat dung môi etanol vừa đủ Cho tiếp 1g (0,02mol) hiđrazinhiđrat 50% lắc cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp khoảng Để nguội sau tiếp tục cho thêm 0,5 g hiđrazinhiđrat 50% đun thêm Đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách dạng bột màu vàng Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại dung môi etanol thu hiđrazit có nhiệt độ nóng chảy 2010C, hiệu suất phản ứng đạt 85% II.5 Tổng hợp 5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4- thiađiazole-3-thiol (B5) Hoà tan 0,91g (0,005 mol) (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit dung môi etanol vừa đủ nhiệt độ phòng Cho tiếp 2,8g KOH khuấy sau thêm 25 ml CS2 lắc cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp khoảng 10 Để nguội sản phẩm trung hoà dung dịch HCl loãng đến pH=4 Đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách dạng bột màu trắng ngà Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại dung môi etanol-nước tỉ lệ 1:2 thu sản phẩm, hiệu suất phản ứng đạt 85% II.6 Tổng hợp axit {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic (B6) Hoà tan 0,96g (0,004 mol) chất B6 0,16g NaOH, thêm tiếp vào bình cầu 10ml nước Đun hồi lưu hỗn hợp thời gian khoảng 30 phút Cho vào cốc 50ml 0,56g (0,006mol) axit ClCH2COOH 0,504g NaHCO3, thêm tiếp lượng nước vừa đủ (pH=7-8) Tiến hành cho hỗn hợp cốc vào bình cầu Đun hồi lưu hỗn hợp thời gian từ 2-3 Đổ hỗn hợp vào cốc khác, làm lạnh sau axit hóa HCl loãng đến pH=2-3 Kết tủa tách dạng tinh thể nhỏ màu vàng nhạt Lọc tách kết tủa, tinh chể sản phẩm nước cất Hiệu suất phản ứng đạt 80% II.7 Tổng hợp etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4thiađiazole-3-sunfonyl}axetat (B7) Cách tổng hợp thứ Cho hỗn hợp 1,41g (0,005mol) B7 0,69g (0,015mol) etanol khan vào bình cầu đáy tròn 100ml, thêm 0,2ml H2SO4 đặc, đun hồi lưu hỗn hợp vòng 8-10 Làm nguội hỗn hợp, để bay tự nhiên este tách khỏi dung dịch dạng hình kim màu vàng nhạt Lọc tách kết tủa, tinh chế sản phẩm etanol, hiệu suất 65% Cách tổng hợp thứ hai Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 1,12g (0,005mol) chất B6, thêm tiếp 0,69g (0,005mol) K2CO3 20 ml toluen khan Lắp hệ thống hồi lưu tách nước, đun khuấy liên tục vòng 2-3 đến toluen thoát không vẩn đục Cho từ từ giọt etyl cloroaxetat hòa tan toluen khoảng 30 phút Đun khuấy tiếp khoảng 3-4 đến toluen thoát không đục sủi bọt khí Lọc nóng lấy nước lọc cho vào bình tam giác hút hết dung môi thu sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng ngà Tinh chế dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu sản phẩm chất B7, hiệu suất đạt 60% II.8 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4thiađiazole-3-sunfonyl}axetohiđrazit (B8) Cho 1,475g (0,005mol) chất B8 0,01 mol hiđrazinhiđrat 50% vào bình cầu có chứa sẵn 15ml etanol tuyệt đối Đun hồi lưu hỗn hợp thời gian 34 giờ, đổ hỗn hợp cốc để bay tự nhiên Kết tủa tách dạng tinh thể hình ovan màu vàng , kết tinh lại cồn tuyệt đối, hiệu suất 85% II.9Tổng hợp hiđrazit axit {5-[(6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic axetic Ar = 4-NO2C6H4; 3-NO2C6H4 Hòa tan 0,15g (5.10-4mol) A8 vào 15ml etanol khan bình cầu 50ml, 2ml đioxan , thêm vào lượng hợp chất anđehit thơm theo tỉ lệ mol (1:1) Đun hồi lưu vòng 8-12 Để nguội, cho bay dung môi chất rắn tách kết tinh lại nhiều lần dung môi cồn- nước (1:1) cồn tuyệt đối II.10 Tổng hợp axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (A1) Piperiđin/AcOH - H2O Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 5,8 gam axit levulinic (0,05 mol), 7,5 gam p-dimetylaminophenyl benzanđehit (0,05 mol), ml axit axetic đặc, ml piperiđin khan 30 ml toluen Đun hồi lưu tách nước hỗn hợp vòng Để nguội làm lạnh hỗn hợp sau phản ứng, rửa hai lần với axit axetic loãng, sau rửa lại nước Cho bay dung môi thu chất rắn màu đỏ, tách lấy sản phẩm, kết tinh lại dung môi toluen Nhiệt độ nóng chảy đo 1620C Hiệu suất phản ứng đạt 75% II.11 Tổng hợp 6-(p-dimetylaminostiryl-2-phenyl)-4,5- đihiđropiriđazin-3-on (A2) Cho 2,48 gam axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (0,01 mol) vào bình cầu 50ml chứa sẵn 20 ml etanol, lắc để hỗn hợp đồng Thêm tiếp ml phenyl hiđrazin 98% (d=1,04 g/ml) : Tỉ lệ số mol 1:2 Đun hồi lưu hỗn hợp Để nguội, cho dung môi bay tự nhiên lọc lấy chất rắn kết tinh lại dung môi etanol-nước tỉ lệ 1:1 thu sản phẩm có màu vàng Hiệu suất phản ứng đạt 91% II.2 XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ II.2.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy chất đo máy GALLEMKAMP môn Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội II.2.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại chất xác định phương pháp ép viên với KBr khan máy FTIR IMPACT Phòng hồng ngoại, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam II.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR, chất xác định dung môi thích hợp máy Brucker Avance 500MHz Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN VÀ 1,3,4-THIADIAZOLE Sơ đồ tổng hợp chất sau: 10 III.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT III.2.1 Tổng hợp cấu tạo 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)on III.2.2 Tổng hợp cấu tạo 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (B2) III.2.3 Tổng hợp etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (B3) III.2.4 Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit (B4) III.2.5 Tổng hợp cấu tạo 5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2- yl)metyl]-1,3,4-thiađiazole-3-thiol (B5) Khi cho chất B4 tác dụng với CS2 với có mặt KOH Trong phản ứng này, NH2 chất B4 đóng vai trò tác nhân nucleophin công vào nguyên tử Csp cacbon đisunfua, nguyên tử cacbon mang điện tích dương, nên 11 phản ứng xảy dễ dàng nhiệt độ thường Sau đó, sản phẩm sinh trung hòa KOH tạo thành muối thiosemicacbazat: Sản phẩm thu đem kết tinh cồn : nước theo tỉ lệ 1:1 thu chất rắn hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 259,3 0C cao nhiệt độ nóng chảy hiđrazit (2350C) Hiệu suất phản ứng đạt 80% Để xác định cấu trúc 5-(3-metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3thiol, tiến hành ghi phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC III.1.7.Tổng hợp cấu tạo axit{5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl} axetic (B6) Để tổng hợp chất B6 cho chất B5 tác dụng với muối natri cloroaxetat môi trường kiềm, đun hồi lưu thời gian 1-2 Phản 12 ứng xảy theo chế nucleophin SN2, nhóm thiol liên kết với dị vòng triazole đóng vai trò tác nhân nucleophin mạnh phản ứng xảy dễ dàng điều kiện thường Kết tủa thu kết tinh lại nước đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu chất rắn, dạng tinh thể nhỏ màu vàng, hiệu suất 85% Để xác định cấu trúc chất B6 tiến hành ghi phổ IR III.1.8.Tổng hợp cấu tạo etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetat (B7) * Đối với cách tiến hành thứ Để tổng hợp chất B7 cho chất B6 phản ứng với etanol (xt H2SO4), đun hồi lưu thời gian 8-10 Phản ứng xảy theo chế cộng tách Ban đầu xảy phản ứng cộng nucleophin vào nhóm cacbonyl axit sau tách nhóm –OH Để nguội cho bay bớt dung môi, kết tủa thu đem kết tinh lại etanol đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu chất rắn hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 123,5 0C, hiệu suất 65% ** Đối với cách tiến hành thứ hai Cơ chế phản ứng tương tự với chế phản ứng tổng hợp chất B3 13 III.1.9 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4thiađiazole-3-sunfonyl}axetohiđrazit (B8) Để tổng hợp chất B8 cho chất B7 tác dụng với hiđrazinhiđrat theo tỉ lệ mol (1:2) dung môi etanol khan, phản ứng nucleophin xảy theo chế cộng – tách Để hạn chế phản ứng thủy phân este môi trường bazơ mà hiđrazin hiđrat tạo lượng hiđrazin cần thêm vào nhiều lần Thực phản ứng 3-4 Sản phẩm [5-(3-metyl-6oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit thu chất rắn màu vàng hình ovan, nhiệt độ nóng chảy cao (195,30C) cao nhiệt độ este ban đầu (123,5 0C) điều chứng tỏ phản ứng xảy Hyđrazit kết tinh dung môi etanol khan, hiệu suất phản ứng 85% Để xác nhận cấu trúc hiđrazit thu ghi phổ hồng ngoại III.1.10 Tổng hợp hiđrazit axit {5-[(6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic axetic Cho [5-(3-metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3ylsunfanyl]axetohiđrazit tác dụng với số anđehit thơm theo tỉ lệ mol (1:1), thu hyđrazit N-thế axit [5-(3-metyl-6-oxopiriđzin-1ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetic (dãy H) Phản ứng ngưng tụ xảy theo chế cộng nucleophin (AN) tách nước, anđehit thơm có nhóm hút electron 4–NO2, 2-NO2 ,… có khả phản ứng cao anđehit thơm có nhóm đẩy electron … Đó nhóm hút electron làm tăng điện tích dương nguyên tử cacbon 14 nhóm cacbonyl (CHO) Khi thực phản ứng ngưng tụ sử dụng dung môi etanol khan thực đun hồi lưu khoảng từ 8-10 Sau chế chung phản ứng ngưng tụ: R= Các sản phẩm phản ứng ngưng tụ chất rắn có màu từ trắng đến vàng, không tan nước, tan đioxan, etanol, cloroform, đimetylfonamit dung môi hữu thông thường số liệu ghi bảng Chúng xác định cấu trúc hiđrazit N-thế axit [5-(3metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetic phương pháp phổ IR,1H-NMR Các hiđrazit axit {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic axetic III.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN 15 Sơ đồ tổng hợp chất sau: III.2.1 Tổng hợp cấu tạo axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5enoic (A1) Axit levulinic hay axit 4-oxopentanoic hợp chất có khả phản ứng cao, phân tử có đồng thời nhóm metyl nhóm metylen hoạt động Do đó, phản ứng ngưng tụ proton axit levulinic anđehit thơm xảy theo ba hướng khác nhau: Hướng 1: Phản ứng ngưng tụ nhóm metyl hoạt động tạo thành axit 5aryliđenlevulinic Hướng 2: Phản ứng ngưng tụ nhóm metylen hoạt động tạo axit 3aryliđenlevulinic 16 Hướng 3: Phản ứng ngưng tụ nhóm metyl metylen hoạt động tạo axit 3,5-điaryliđenlevulinic Tùy theo điều kiện tác nhân tham gia phản ứng mà phản ứng xảy một, hai hay ba hướng Theo [36], phản ứng ngưng tụ croton xảy nhóm metylen cho etyl levulinat tác dụng với anđehit thơm dung môi ancol tert-butylic với có mặt kali tert-butylat làm xúc tác Tuy nhiên, phản ứng xảy nhóm metyl thực phản ứng môi trường kiềm loãng nhiệt độ phòng benzen hay toluen với xúc tác piperiđin/AcOH theo phương pháp đun hồi lưu-tách nước [20] Trong đề tài này, cho axit levulinic phản ứng với pĐimetylaminophenyl metanal dung môi toluen với xúc tác piperiđin/AcOH Sản phẩm thu chất rắn có màu đỏ, nhiệt độ nóng chảy 1620C, chứng tỏ phản ứng xảy cho sản phẩm axit 6-(pĐimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic, phù hợp với [2] Hiệu suất phản ứng đạt 59% Sản phẩm thu kết tinh lại dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định III.1.2 Tổng hợp cấu tạo 6-(p-dimetylaminostiryl)-4,5đihiđropiriđazin-3-on (A2) Để tổng 6-(p-Đimetylaminostiryl)-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on (A2), cho axit 6-(p-Đimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic tác dụng với phenylhiđrazin dung môi etanol Ban đầu, phản ứng xảy mạnh, 17 tỏa nhiều nhiệt, xảy phản ứng axit- bazơ axit 6-(pĐimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic phenylhiđrazin : Tiếp theo xảy phản ứng ngưng tụ nhóm cacbonyl tạo thành hiđrazon, sau khép vòng tạo thành dị vòng đihiđropiriđazinon: Hỗn hợp axit 6-(p-Đimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic phenylhiđrazin 98% lấy theo tỉ lệ mol 1:1 đun hồi lưu hỗn hợp 1,5-2 Sản phẩm tạo thành chất rắn màu vàng, đem kết tinh dung môi toluen tới nhiệt độ nóng chảy ổn định Nhiệt độ nóng chảy đo 2200C Hiệu suất phản ứng đạt 91% KẾT LUẬN 18 Sau thời gian thực đề tài, thu số kết sau: Từ axit levulinic qua giai đoạn phản ứng tổng hợp hợp chất B5÷B8; C1-C3; A2 dẫn xuất 5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2yl)metyl]-1,3,4-thiađiazole-3-thiol, có hợp chất chưa thấy tài liệu tham khảo Đã khảo sát phổ IR 13 hợp chất quy kết nguồn gốc cực đại Đã ghi phổ 1H-NMR;HSQC 13C-NMR số hợp chất quy kết tất tín hiệu cộng hưởng proton cacbon có phân tử Kết cho thấy hợp chất tổng hợp có cấu tạo dự kiến TÀI LIỆU THAM KHẢO 19 Tiếng Việt Nguyễn Hữu Đĩnh,Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXBGD, Hà Nội Lê Thuý Nga, Lê Quang Toàn (1984), Tạp chí Dược học, số 4, tr 18 Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản (2005), Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số N-aryliđen(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)axetohiđrazit Tạp chí Hoá học T43(1), tr 27 Trần Quốc Sơn, Phạm Thị Hoa, Nguyễn Tiến Công (2005), Phân ích phổ H-NMR 13C-NMR menthoxiaxetohiđrazit N-thế chứa dị vòng Tạp chí Phân tích Hoá, Lý Sinh học, T.10(3), tr 58 Tổng hợp hoá học hữu (1984), (Người dịch : Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận), NXB KH&KT, tập 3, tr 146 Nguyễn Đăng Đạt, Vũ Thị Hồng Yến (2012), Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc số N-hetaryliden (6-metyl-3-oxopiridazin-2-yl)axetohidrazit, Tạp chí hóa học ứng dụng, Tr 1-5 Tiếng Anh Aeberli P., Houliban W (1967), The reaction of some keto acids with anthranilic acid anthranilamides, orthanilamides and salicylamide, J Org Chem, 33, p 2402 Amstrong…(1992), Corrosion-inhibiting coating compositions containing metal or amine salts of keto acids, Eur Pat App Ep, 496555 Ballini R., Petrini (1986), Facile and inexpensive synthesis of 4oxoalkanoic acids from primary nitroalkanes and acrolein, Synthesis, p 1024 10 Bockstahler E (1956), Preparation of delta-furfurylidene levulinic acid US P 2753358 11 Curramn W V (1974), 6-Phenyl-4,5-đihiđro-3(2H)-pyridazinones J Med Chem, 17(3), p 273 20 12 Dann A.E, Davis J.B (1979), A rapid and convenient technique for converting ketones into their ethylenedioxy- or trimethylenedioxy-derivatives, and for making acetonides, J Chem Soc Perkin Trans, 1, p 158 13 Debuy C H., Ponder B W., (1959), Levulinic acid as a reagent for the hydrolysis of oximes and 2,4-dinitrophenylhydrazones, J Am Chem Soc 81, p 4629 14 Dury K and Reicheneder (1964), Production of 3-aryl-4-halopiridazones(6), Fr P 1352099 15 Efremov A.A, Pervyshina G.G, (1998), Production of levulinic acid from wood raw material in the presence of sulfuric acid and its salts, Chemistry natural compounds, 34(2), p 182 16 Farone W.A., Cuzens J.E (2000), Method for production of levulinic acid and its derivatives, US P 6054611 17 Freeman H., (1956), Hydrazides of some pyridazonyl substituted acids, J Am Chem Soc., 78, p 407 18 Grundmann C, (1955), An improved synthesis of protoanemonin, J Am Chem Soc Jpn, 77, p 2332 19 Gal A.E., (1954), A synthesis of dl-α-methylglutamic acid and some derivatives, J Am Chem Soc 76, p 4181 20 Ghorpade, Viswas M (1999), Method and apparatus for production of levulinic acid via reactive extrusion, US P 5,859,263 21 Girisuta B,…(2006), A kinetic study on the decomposition of 5hydroxymethylfurfural into levulinic acid, Green Chem., 8, p 701 22 Horning R.H and Amstutz E.D (1955), The preparation of some diankyl pyridazines, J Org Chem, 20(6), p 707 21 23 Islam A.M., Raphel R.A (1955), A direct transfomation of cyclohexanones into bicyclo-[5.3.0]dec-7-en-9-ones, J Chem Soc, p 3151 24 Kaplan, Muray A (1978), Levulinic acid salt, US P 4161595 25 King J.A., Manhasset and Freemann (1955), New series of 2-(3piridazonyl)-acids and their derivatives and method of preparing members the series, US P 2712542 26 Kappe C.O (2004), Syntheis of radiolabelled levulinic acid, J Label Compd Radiopharm, 47, p 627 27 Murray W.V, Wachter M.P (1990), Synthesis and properties of aryl-1,3dioxocarboxylic acids, J Org Chem, 55(10), p 3424 28 Nattermann A (1985), Substituted 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2)-pyridazinones and process for producing the same, Eur Pat Appl Ep 0150463, A1 29 Ossuma M., Hirose Y (1973), Manufacture of levulinic acid, US P 3752849 30 Picha G.M (1953), Base-catalyzed condensation reaction of phydroxybenzaldehyde and higher keto acids, J Am Chem Soc, 75, p 3155 31 Pollak A , Stanovnik B (1966), The reaction of some compounds containing thioamide groups with 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, Can J Chem, 44, p 829 32 Sharma S.,…(1979), Synthesis, reactions, and nuclear magnetic resonance spectroscopy of 4-methyl-6H-pyrazolo(3,4-b)azepin-7-ones, Can J Chem., 57, p 3034 33 Swaminathan B.V (1976), Synthesis of 3-arylidene-3-acetylpropionic acids, Indian Journal of Chem Sect B, 14B(8), p 620 22 34 Sun Ho Chung, Gang Guk Choi,…(2001), Effect of levulinic acid on the production of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) by ralstonia eutropha KHB-8862, J Microbiology, 39(1), p 79 35 Takahashi, Kyoshi (1994), Levulinic acids and its salts as plant growth regulators, Jpn P 06217405; C.A (1995) 122, 49100 36 Thomas R W and Schuette H A (1931), Studies on levulinic acid I Its preparation from carbohydrates by digestion with hydrochoric acid under pressure, J Am Chem Soc, 53, p 2324 37 Timokhin B.V., Bransky V.A (1999), Levulinic acid in organic synthesis, Russian Chemical Reviews, 68, p 73 38 Jucker E., Suess R., (1959), Darstellung basisch substituierter Pyridaz-6one Untersuchungen über synthetische Arzneimittel, Mitteilung, Helv Chim Acta, 42(7), p 2506 39 Schmidt P and Druey J (1954), Heilmittelchemische Studien in der heterocyclischen Reihe Mitteilung Pyridazine II Eine neue Pyridazinsynthese, Helv Chim Acta, 37(1), p 134 40 Zaheer S.H (1956), Uber die kondensation von lavulinsaure mit aromatischen aldehyden, Chem Ber, 89, p 351 23 ... axit levulinic thành số dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-thiađiazole dị vòng piriđazin đến chưa nghiên cứu nghiên cứu chưa có hệ thống Đó lý để chọn đề tài: Tổng hợp nghiên cứu số dẫn xuất chứa dị. .. QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN VÀ 1,3,4- THIADIAZOLE Sơ đồ tổng hợp chất sau: 10 III.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT III.2.1 Tổng hợp. .. {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4- thiađiazole-3-sunfonyl}axetic axetic III.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN 15 Sơ đồ tổng hợp chất sau: III.2.1 Tổng hợp cấu tạo axit