Đề tài khoa học Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của Benzothiazole Benzothiazole và một số dẫn xuất cơ bản của nó, thực nghiệm tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của Benzothiazole. Để biết rõ hơn về nội dung chi tiết, mời các bạn cùng tham khảo.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Trƣờng Đại học sƣ phạm TP Hồ Chí Minh **** TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ DẪN SUẤT CỦA BENZOTHIAZOLE MÃ SỐ: B 91 – 30 – 06 CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI PTS Trần Thị Tửu Chủ nhiệm mơn Hóa Hữu CỘNG TÁC VIÊN Hồ Xuân Đậu Giảng viên Lê Thị Bích Giảng viên Năm 1995 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Trƣờng Đại học sƣ phạm TP Hồ Chí Minh **** TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ DẪN SUẤT CỦA BENZOTHIAZOLE MÃ SỐ: B 91 – 30 – 06 CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI PTS Trần Thị Tửu Chủ nhiệm mơn Hóa Hữu CỘNG TÁC VIÊN Hồ Xuân Đậu Giảng viên Lê Thị Bích Giảng viên Năm 1995 MỤC LỤC Table of Contents LỜI NÓI ĐẦU I TỔNG QUAN I.1 BENZOTHIAZOLE VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CƠ BẢN CỦA NÓ I.1.1 Benzothiazole I.1.2 2-Mercaptobenzothiazole( 2-bezothiazolinthione) viết tắt 2-MBT I.1.3.2-Hydroxybenzothiazole (2-Benzothiazolinone) I.1.4 Ứng dụng thức tế benzothiazole số dẫn suất 13 I.2 PHẢN ỨNG WITTIG 18 1.2.1 Cơ chế phản ứng Wittig 19 I.2.2 Hóa học lập thể hình thành olefin phản ứng Wittig 22 II THỰC NGHIỆM II.1 SƠ ĐỒ TỔNG QUÁT CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP : 25 II.2 QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP CÁC CHẤT 25 II.2.1 Tổng hợp 2- mercaptobenzothiazole tinh khiết[12] ( I ) 25 II.2.2 Tổng hợp 2-Hydroxybenzothiazole (2-benzothiazolinone)[12] (lI) 26 II.2.3 Tổng hợp 3-hydroxymethyl -2- benzothiazolinone [19] (III) 27 II.2.4 Tổng hợp 3-chloromethyl-2-benzothialinone [19] (IV) 28 II.2.5.Tổng hợp 2-oxobenzothiazolyl-3-methyltriphenylphosphonium chloride(V ) 29 II.2.6 Tổng hợp 3-(2-phenylvinyn)-2-benzothiazolinone (VI) 30 II.2.7 Tổng hợp { 2-(4-chloropheny)Vinyl } -2-benzothiazolinone (VII) 31 II.2.8 Tổng hợp { 2- (4- nitrophenyl) vinyl } -2- benzothiazoIinone (VIII) 32 II.2.9 Tổng hợp 3- { 2- (2.4 -dimethoxyphenyl )vinyl } -2-benzo thiazolinone (IX) 33 III KẾT LUẬN 35 III.1 QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP – HIỆU SUẤT PHẢN ỨNG 35 III.2 PHỔ HỒNG NGOẠI 38 III.3 PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN : 45 III.4 CÁC Ý KIẾN VÀ HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 47 IV TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 LỜI NĨI ĐẦU Benzothiazole dẫn xuất thuộc loại hợp chất dị vòng Vòng Benzothiazole với hai dị tố liên kết vói nguyên tố khác , trở thành loại thuốc có tác dụng khác Penicillin loại thuốc kháng sinh sử dụng từ năm 1941 Cũng vịng thiazole liên kết với nhóm khác lại tạo vitamin thuốc bổ vitamin B1 ( thiamine ) [1] Khi vòng thiazole ngưng tụ với nhân benzene lại xuất tính chất hóa học khác biệt có nhiều ứng dụng ngành kinh tế quốc dân : 2-Mercaptobenzothiazole từ xưa đến dược dùng làm chất tăng tốc độ trình lưu hóa cao su ( chất xúc tiến ) Dơ đặc điểm cấu tạo ứng dụng rộng rãi thực tế nên từ lâu nhiều nhà hóa học giới quan tâm đến loại hợp chất , đặc biệt mơn hóa Hữu khoa ,Tự nhiên trường Đại Học Tống hợp KOMENSKY - Tiệp Khắc Một số nhà hóa học nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất vị trí khác Benzothiazole Một số khác nghiên cứu phản ứng alkyl hóa , acyl hóa vào vị trí 2,3 phân tử 2-Mercaptobenzothiazole 2-Hydroxybenzothiazole [2] hay thực phản ứng Mannich 2-Hydroxybenzothiazole [3] Đồng thời với việc tổng hợp chất, nghiên cứu để xác định cấu trúc chất tổng hợp phương pháp hóa , lý đại Các nhà hóa học nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc với hoạt tính sinh lý chất rút nhận xét sau : Các dẫn xuất vị trí benzothiazole 2-alkơxybenzothiazole ,2-alkyl-thio6-halogenbenzothiazole , 2-phenoxybenzothiazole , 2-phenylthio-benzothiazole, có tác dụng chữa bệnh da Các dẫn xuất vị trí 2-hydroxybenzothiazole 3- acetonitril - 2Benzothiazolinone , 3-metyl -4-chlor-2-benzothiazolinone Các dẫn xuất mà nhóm vị trí thứ 2- benzothiazolinone có chứa lưu huỳnh 3-alkyl-thioalkyleste -2benzothiazolinone , 3-thioester-2-benzothiazolinone Các dẫn xuất mà nhóm vị trí thứ có chứa nitrogen amide , hydrazide , imidoester , imidoamide , imidoanhydride muối amonium bậc bốn 2-Benzothiazolinone có tác dụng điêu khiển phát triển thực vật đặc biệt 3- Acetonitril-2-Benzothiazolinone có tác dụng làm tăng hàm lượng đường cải đường 3-metyl-4-chlor- 2-Benzothiazolinone có tác dụng làm tăng suất lúa kìm hãm phát triển thực vật Trong vấn đề trình bày thông tin khác mà thu thập dược, nhận thấy : Các dẫn xuất có nhóm vị trí thứ 2Benzothiazolinone có hoạt tính sinh lý mạnh trồng Nhiều dẫn xuất thuộc loại nghiên cứu có chất áp dụng thực tế\ Tuy nhiên chứng nhận thấy dẫn xuất có nhóm vinyl vị trí thứ 2-Benzothiazolinone chưa nghiên cứu nhiều Vì nghiên cứu loại dẫn xuất Để tổng hợp dẫn xuất có nhóm vinyl vị trí thứ 2-Benzothiazolinone , chúng tơi áp dụng phản ứng Wittig điều kiện thích hợp cho trình tổng hợp Phản ứng Wittig thường sử dụng để điều chế olefin có nhóm , có ưu điểm phương pháp khác q trình phản ứng khơng tạo olefin đồng phần cấu tạo Áp dụng phản ứng Wittig , tổng hợp chất có dạng chung 3(2-R-vinyl ) 2-Benzothiazolinone Nghiên cứu cấu trúc hợp chất dựa vào số vật lý , phân tích nguyên tố, quang phổ hồng ngoại (IR) phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR ) Chúng tơi có ý định thử hoạt tính sinh lý chất tổng hợp , hy vọng tìm ứng dụng thực tế, song điều kiện kinh phí khơng cho phép nên chưa thề tiến hành Đây vấn đê mà mong muốn phát triển sau nghiệm thu đề tài, Để thực đề tài , nhận giúp đỡ Ban Giám Hiệu , Phòng Quản lý Khoa Học-Thiết Bị , Trung Tâm Dịch vụ phịng thí nghiệm , Ban Chủ Nhiệm Khoa Hóa đặc biệt anh chị em Tổ Bộ mơn Hố Hữu Nhân dịp nghiệm thu đề tài, chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu , phồng Ban , đơn vị cá nhân nhiệt tình giúp đỡ, động viên vật chất tinh thần để chúng tơi hồn thành nhiệm vụ I TỔNG QUAN I.1 BENZOTHIAZOLE VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CƠ BẢN CỦA NÓ I.1.1 Benzothiazole Phân tử benzothiazole trƣờng hợp đặc biệt hệ thống dị vịng Những tính chất hóa học hóa lý chứng tỏ vịng thiazole chất khơng có đặc tính thơm Thực nghiệm cho biết phản ứng electronpin(chlor hóa,brom hóa, nitro hóa) xảy nhân benzen trƣớc hết vị trí [4] Ngay trƣờng hợp 2-phenyl-benzothiazole phản ứng xảy vị trí mà khơng xảy vị trí vịng phenyl vào [5,6] Dƣới tác dụng base mạnh, vòng thiazole bị phá vỡ Sự phá vỡ vòng đƣợc tăng cƣờng vịng benzen có nhóm hút electron [7] Bezothiazole điều chế phƣơng pháp sau: * Bằng phản ứng o-aminothiophenol với dẫn xuất acid Từ dẫn xuất acid để tổng hợp benzothiazole thƣờng đƣợc dùng chloride anhydride acid [8,9,10] * Bằng phản ứng o-aminothiophenol với aldehyde R=alkyl, hydrogen, aril * Benzothiazole đƣợc điều chế phƣơng pháp Jakbson [11] I.1.2 2-Mercaptobenzothiazole( 2-bezothiazolinthione) viết tắt 2-MBT Tên thƣơng mại Kaptax, Vulkaxit, thiotax Là chất bột mịn màu vàng sáng, có vị cay,mùi đặc trƣng Nhiệt độ nóng chảy 2-MBT kỹ thuật 165-170°C, 2-MBT tinh khiết 173-174°C Khối lƣợng phân tử 167,25 2-Mercaptobenzothiazole chất đƣợc sử dụng sớm để làm tăng tốc độ trình lƣu hóa cao su tan acetone, ethanol, benzene, chloroform, acetic acid băng, thực tế không lan nƣớc 2-MBT lần đƣợc điều chế vào năm 1887 A.W.Hofmann [8] * Bằng tác dụng CS2 vào o-aminothiophenol * Bằng tác dụng NaHS vào 2-chlorobenzothazole * Bằng tác dụng CS2 với O.O’-diaminodiphenylsulfide * Phƣơng pháp điều chế 2-MBT thuận lợi xuất phát từ aniline cho tác dụng với CS2 S dƣới áp suất nhiệt độ cao : Để thu đƣợc hiệu suất cao nhất, tỷ số mole chất phản ứng: Aniline : CS2 : S = : 1,4 : 1,02 * Trong thực tế số lƣợng lớn 2- MBT đƣợc điều chế cách tinh chế 2-MBT kỹ thuật [12] 2-MBT tồn chủ yếu dạng thione[13] , nổ tạo cộng kết nhờ liên kết hydrogen yếu dung dịch cứng nhƣ trạng thái rắn Kết nhận đƣợc dựa đo momen lƣợng cực [14] Phản ứng alkyl hóa trực tiếp 2-benzothiazolinthione dẫn xuất halogen tạo thành 2- alkylthiobenzothiazole Nếu alkyl hóa dimethyl sulfate ngồi sản phẩm cịn xuất lƣợng nhỏ 3-methyl-2-benzothiazolinthione [15] Ở nhiệt độ 200°C tác dụng iodine dẫn xuất S-alkyl chuyển vị thành dẫn xuất N-alkyl [16] I.1.3.2-Hydroxybenzothiazole (2-Benzothiazolinone) 2-Hydroxybenzothiazole tồn hai dạng tautomer: Momen lƣỡng cực tính đƣợc 2-Hydroxybenzothiazole 2,4D, 2benzothiazolinone 3,8D Bằng thực nghiệm nhận đƣợc 3,66D, điều Nhóm vinyl hợp chất IX nhỏ so với hợp chất có thẻ giải thích hiệu ứng orttho nhóm OCH3 Tần số dao động biến dạng liên kết =C-H nhóm vinyl hợp chất nằm khoảng 940 – 960 cm-1 , chứng tỏ hợp chất đƣợc xếp cấu hình E-(trans) mặt phẳng liên kết đơi , điều hồn tồn trùng hợp với phần tổng quan trình bày chế hóa lạp thể phản ứng Wittig Cũng giống nhƣ hợp chất I IV Các hợp chất , VI , VII , VIII , IX có khung vịng benzothiazloe giống nên tần số dao dộng đặc trƣng liên kết khung hầu nhƣ trùng vạch đƣợc biểu thị phổ IR có dạng tƣơng tự III.3 PHỔ CỘNG HƢỞNG TỪ HẠT NHÂN : Để xác định lần cấu trúc chất đầu cho q trình tổng hợp chúng tơi chụp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H 12C 2- mercapto-benzothiazole cho kết nhƣ sau : 13 C vòng thơm (110 – 140 ppm) Bảng trị số ppm (CD3OD) 45 Phổ tƣơng quan 1H- 13C: Biết đƣợc chất 13C → 1H Dung môi CD3 - OD DMSO - d6 : Đặc trƣng cho vùng cộng hƣởng nhân thơm : 4H _ Hc gần nhóm hút electron nên cộng hƣởng từ trƣờng 7,53ppm _ Hd,e,f cộng hƣởng từ 7.20-7,45ppm Đây hệ spin ghép phức tạp _ Trong dung môi DMSO -d6 , vùng 7,2 - 7,45ppm tƣơng đƣơng với 4H, điều cho thấy Hd,e,f vùng cộng hƣởng cịn có thêm li ứng với nhóm NH Phổ J-RESOLVE biểu thị mối lƣơng quan δ-J hệ Spin He,d,e,f Theo lài liệu 46 F 8,12 Jde = 7,5 Jdf = 1,5 Jef = Kết phổ thu đƣợc – mercaptobenzothiazol: Jcd = ; Jce = 1,5 ; Jde =7,5 Jdf = 1,5 Jef = Jef = 0,5 III.4 CÁC Ý KIẾN VÀ HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO Trong phần tổng quan chúnh tóm tắt hƣớng ứng dụng benzothiazole số dẫn xuất theo số hƣớng cụ thể Quá trình tổng hợp dẫn xuất 3- ( 2-R-Vinyl) - 2-benzothiazolinone xuất phát từ 2MBT kỹ thuật nguyên liệu dễ kiếm , rẻ tiền Sau tinh chế đƣợc 2-MBT tinh khiết, thực chuỗi phản ứng : oxyhoá 2-MBT , cộng với formaldehyde , nhóm hydroxyl nguyên tử chlor , phản ứng với triphenyphosphin cuối thực phản ứng Wittig với tác nhân benzaldehyde benzaidehyde Tất cá trình đƣợc tiến hành nhiều lần để tìm phƣơng pháp tốt Sản phẩm phản ứng đƣợc kiểm tra điểm nóng chảy , phân tích nguyên tố phổ hồng ngoại Kết cho thấy sản phẩm đạt độ tinh khiết cao 47 Áp dụng phản ứng Wittig cho trình tổng hợp cụ thể , chúng tơi có gắng tìm kiếm điều kiện thích hợp nhiệt độ , dung môi đặc biệt base Các q trình chuyển hóa chất phản ứng đƣợc theo dõi kiểm tra phổ hồng ngoại kết quà cho thấy : vạch đặc trƣng phổ phù hợp với chất q trình chuyển hóa Cũng từ nhấn mạnh thêm vai trò phổ IR việc ứng dụng để theo dõi trình phản ứng xác định cấu trúc chất quan trọng Rất tiếc điều kiện kinh phí chúng tơi chƣa thực đƣợc việc thử hoạt tính sinh lý chất tổng hợp để tìm ứng dụng thực tế Chung tơi hy vọng đƣợc tiếp tục tổng hợp thêm số dẫn xuất để đƣa kết luận ảnh hƣởng nhóm đến hiệu suất phản ứng Wittig Thử hoạt tính sinh lý chất tổng hợp tìm chất có ứng dụng thực tế nơng nghiệp 48 49 IV TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Walter W.Linslromberg , Organic Chemistry , D.C.Heath and company 1966 J.Halgas ,V.Sutoris ,V.Sekerká , P.Foj.timová and E.Soleaniova Chem Zvesti 37 (5), 663 - 676 1983 Holbvá F , Odlerová Z : Chem Zvesti 34 , 399 , 1980 Todesco P.EBall Sci Fac Chim Ind Bologna , 23 107 , 1965 Bartoli , Todesco P.E /tetrahedron 32 399 1976 Jansen L , Wibant J P: Ree Trav.chim 56, 699 , 1937 Bartoli G , Ciminale F ,Todesco P.E : J.chem - Soc Perkin ,1472 , 1975 Hofmann , Ber , 12 ,2359 1897 ,138 ,1223 , 1980 ; 20 , 1793 ,1887 Bogertet al , J.Am chem Soc , 46 ,1308 1924 ,_48 , 248 , 1926 ; 49 , 1315 , 1927; 54 ,3393, 1932 Zubarovskij, Zun obsc.Chim 17 , 613 , 1947 Jacohson Ber, 19 , 1067 ,1811, 1886 ; 20 1895 , 1837 , 22 , 904 , 1889 ; 26 ,2363 , 1893 Sutoris V,Foltimová P Blockinger G., Chem Zvesti , 275 698 702 , 1973 Sexton Pink : J-chem Soc 1717 1948 Lipumova G.N akol : Z org Chem 12 , 2460 , 1976 Hunter R F : chem soc 125 1930 1755 1935 Reed F , Robertson A , Syyton W A : J Chem Soc 473 , 1939 Grazan V A , Poznanskaja N A : Zur Fiz chim 45 , 197.1 Hunter R F : J chem Soc 1755 , 1935 Zinner H , Nimmich W : J parkt chem 14,139 , 1961 Sobar P , Denny G II , Babson R D J Heterocycl chem ,769 , 1968 K N Ayad , F B Mecall A.J Neale , and L M Jackman J Chem Soc , 2072 1962 P M Downey United Stater patent 513 922 , 1950 W A Sexton , J chem Soc , 470 , 1939 V F Kucherov 2h Obshch -Khim 19 , 725 , 1949 Rozkova N.K Tsutervanik I P : uzbek Khim Zb N6 , 51 1961 Weight D ; Seller D A.J,: Brit pat 873 602 , 1957 , chem Abslr 56 , 2454 , 1962 Modi J R Vijoykumar V Shah R C , Desaj G- :Jj-Text Assoc 43 46 1982 ; chem abstr 98 , 55431 , 1983 49 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 Kurono U , Shioyamal, : Jap pat 301 107 , 1969 Cossey H D , Judd J , Stephans F F : J chem Soc , 954 , 1965 Popoff I C , Buchholz B , Miller H J : USA pat 3519630, 1970 ; chem Abst 73 ,76154 , 1970 D'Amico J J USA pat 049 419 ; chem Abslr 88 , 17327 , 1978 D'Amico J J : USA pat 282 029 ; chem Abstr 95 , 203933 , 1981 D'Amico J J : Eur pat prihl 22353 , chem Abslr 95 , 7267 , 1981 D'Amico J J : USA pat 993 468 ; chem Abstr 86 , 66853 , 1977 Sumirnoto chemical co Ltd : Jap pat Vyhl Spis , 80 , 105 605 chem Abstr 93 ,216681 , 1980 D'Amico J J : USA pat 149 871 ; chem Abstr 91 , 85279 , 1979 D'Amico J J : USA pat 229 578 ; chem Abstr 94 , 84 111, 1981 D'Amico J J : Juhoafr pat 902 418 ; chem Abstr 94 , 103349 , 1980 D'Arnico J.J: USA pat 057 216 chem Abstr 88 , 190814 , 1978 D'Amico J.J: Eur pat prihl 3075 , chem Abstr 92 , 76488 , 1980 D'Amico J J : Eur pal prihl 2613 ; chem Abstr 92 ,41933 , 1980 D'Amico J J : Eur pat prihl 7772 ; chem Abstr 93 , 150241 , 1980 D'Amico J.J Eur pat prihl 24889 ; chem Abstr 95 , 115525 , 1981 D'Amico J J : USA pat 185 990 ; chem Abstr 92 , 181 168 , 1980 Sutoris V , Mikuláek S - , Sekerka V , Koneeneý V Csl PV 1727-84 Varkonda S Hýblová O ,Sutoris V , Koneeneý V , Mikulásek S : csl PV 2969 - 84 Wittig Geissier : Ann , 580 , 1953 Staudingcr , Meyer : Helv Chim Acta , , 619 , 1919 Wittig G , Haag W , Ber 88 1654 , 1955 Meiyer J , Melv Chim Acta , 40 , 1052 , 1957 Saul patai, The chemistry of the alkene 263 , 1964 John ca count : Tetrahedron , 130 , 1960 Trần Quốc Sơn , Cơ sở lý thuyết hóa hữu tập NXB Giáo Dục , 1982 Phan Tống Sơn , Lê Đăng Doanh, Thực hành Hóa Hữu Cơ Tài liệu dịch , NXB khoa học kỹ thuật Hà Nội 1976 50 ... loại hợp chất , đặc biệt mơn hóa Hữu khoa ,Tự nhiên trường Đại Học Tống hợp KOMENSKY - Tiệp Khắc Một số nhà hóa học nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất vị trí khác Benzothiazole Một số khác nghiên cứu. .. TỔNG QUÁT CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP : Để tổng hợp dẫn xuất - benzathiazolinone , xuất phát từ 2mercaptobenzothiazole dựa theo sơ đồ tổng quát sau : II.2 QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP CÁC CHẤT II.2.1 Tổng hợp. .. chưa nghiên cứu nhiều Vì chúng tơi nghiên cứu loại dẫn xuất Để tổng hợp dẫn xuất có nhóm vinyl vị trí thứ 2-Benzothiazolinone , áp dụng phản ứng Wittig điều kiện thích hợp cho q trình tổng hợp